一種新型的KRAS 解決策略或有望克服“不可藥用”的障礙

據(jù)Schulze CJ 2023 年8 月18 日[Science，2023，381（6659）：794-799.]報道，紐約紀念斯隆凱特琳癌癥研究中心等機構(gòu)的研究人員通過研究開發(fā)了一種能繞過一種常見的致癌突變不可藥用特質(zhì)的新方法，從而就有望解決“不可藥用”的限制。 不可藥用的致癌突變會驅(qū)動癌癥發(fā)生及對當前療法的耐受性。

小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)需要在蛋白質(zhì)表面有合適的結(jié)合袋，缺乏這一特征的蛋白質(zhì)被認為是不可藥用的，這就需要創(chuàng)新性的治療策略；KRAS是癌癥中最為頻繁的被激活的癌基因，而KRAS突變體的激活狀態(tài)則是一個令人難以捉摸的靶標。

研究人員引入一種能靶向作用活性突變KRAS的新方法，從而有望解決“不可藥用”的挑戰(zhàn)；KRAS是一種臭名昭著的經(jīng)常與多種癌癥發(fā)生相關(guān)的細胞信號基因，其在驅(qū)動失控的細胞生長和增殖方面扮演著重要角色，KRAS突變存在于大約25%腫瘤中，且是32%肺癌、40%結(jié)直腸癌和85%胰腺癌病例背后的驅(qū)動突變，KRAS突變是人類機體中最常發(fā)生的致癌突變。

由于KRAS在多種人類癌癥中扮演著重要角色， 因此其也成為了治療干預的主要目標，KRAS 蛋白上缺乏合適的藥物結(jié)合位點會成為開發(fā)有效藥物療法的重大障礙，從而就導致其被貼上了“不可藥用”的標簽，在現(xiàn)代科學中，諸如“不可藥用”、“無法治療”和“原因不明”等標簽的保質(zhì)期越來越短。

在這項研究中，研究人員制造出了一種名為RMC-6291 的小分子，其具有精確靶向的新形態(tài)結(jié)合界面，研究人員戰(zhàn)略性地改造了RMC-6291 分子，使其能與天然細胞伴侶CYPA 和KRAS 蛋白上的點突變形成三重復合體，當RMC-6291 處于交叉位置時，這種相互作用就會被干擾，從而關(guān)閉由KRAS所驅(qū)動的信號通路。除了適用于KRAS的單點突變外，該研究還強調(diào)了這種方法策略必須擴展到其他具有挑戰(zhàn)性的目標的潛力，這或許就為解決此前被認為超出藥物開發(fā)范圍的更廣泛的致癌基因提供了一定的可能性。