卡格列凈對2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的療效

蒿自睿 溫影珍 蔡填 李桂平

惠州市第三人民醫(yī)院 廣州醫(yī)科大學附屬惠州醫(yī)院內(nèi)分泌科，惠州 516000

我國糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）患者近十幾年來呈現(xiàn)逐漸增加的趨勢［1-3］，已成為我國重要公共衛(wèi)生問題。研究表明，70%的2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者合并非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）［4］。在DM 人群中，合并NAFLD 患者發(fā)生心肌梗死、腦卒中和心血管死亡風險明顯升高［5-6］。因此，除了積極控制血糖，如何改善DM 患者NAFLD 成為現(xiàn)階段研究熱點［7-8］。

既往研究證實，新型口服降糖藥卡格列凈能顯著減少DM 患者心血管事件發(fā)生率［9-10］。其機制除了與降糖有關外，還與改善全身炎癥反應、降低血壓、改善內(nèi)皮細胞功能和減輕體質(zhì)量等相關［11-12］。因此，我們推測卡格列凈可能具有改善DM患者NAFLD的作用。

本研究納入2021 年10 月至2022 年9 月就診于惠州市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科明確診斷T2DM 合并NAFLD 患者120 例，通過開展前瞻性干預性研究，創(chuàng)新性比較在生活方式和二甲雙胍治療的基礎上，加用卡格列凈能否改善T2DM患者NAFLD，并檢測患者血漿肝纖維化指標和肝臟脂肪含量等改變。本研究的目的是，對于T2DM合并NAFLD患者，在生活方式和二甲雙胍治療的基礎上，加用卡格列凈治療12 周，是否能夠：1）改善患者血糖和血脂代謝紊亂；2）降低患者肝臟損傷情況、肝纖維化程度、肝臟硬度和肝脂肪含量，改善NAFLD 情況；3）是否增加泌尿生殖系統(tǒng)感染發(fā)生率以及低血糖發(fā)生率。

對象與方法

1.研究對象

從參與者那里獲得已完成并明確參與研究的知情同意書。該研究獲得了惠州市第三人民醫(yī)院倫理委員會的批準。納入2021 年10 月至2022 年9 月就診于惠州市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科明確診斷T2DM合并NAFLD患者120例。

2.選擇標準

（1）納入標準：年齡＞18 歲，符合《中國2 型糖尿病防治指南》［13］及《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》［14］中的診斷標準；估測腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＞60 ml/（min·1.73 m2）；不合并心血管疾病；研究期間能夠遵醫(yī)囑監(jiān)測血糖并同意3 個月后復診。（2）排除標準：合并急慢性感染、肝硬化等肝臟疾病病史、高血糖危象等并發(fā)癥；對試驗藥物過敏；長期飲酒；正在使用糖皮質(zhì)激素治療；妊娠或哺乳期婦女；合并重要器官嚴重功能障礙；合并精神病或惡性腫瘤。

3.研究流程

采用EXCEL 生成隨機號，將納入研究的患者隨機分為兩組，對照組使用生活方式干預，包括限制飽和脂肪、淀粉和添加糖的攝入，增加有氧運動，控制體質(zhì)量（減重≥5%）以及監(jiān)測血糖等，并聯(lián)合二甲雙胍（國藥準字H20178002，廠家：廣東賽康制藥廠有限公司，規(guī)格：0.5 g）1.0 g bid治療；干預組在對照組基礎上加用卡格列凈（國藥準字H20193392，廠家：常州恒邦藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.1 g）100 mg qd 治療，兩組均治療12周。

4.觀察指標

兩組患者在治療前及治療12 周后分別測定血糖和血脂相關指標、檢測血清轉(zhuǎn)氨酶和肝纖維化指標。同時兩組患者在治療前及治療后通過肝臟瞬時彈性成像（transient elastography，TE）評估肝臟硬度；采用肝臟超聲定量檢測肝臟脂肪含量。治療結束后，比較兩組患者治療安全性，主要包括泌尿生殖系統(tǒng)感染、低血糖發(fā)生率。

TE：TE 是一種較新的無創(chuàng)性肝纖維化診斷技術，通過測定肝臟的彈性評估肝纖維化程度?；驹頌槔锰厥馓筋^震動產(chǎn)生一個瞬時低頻脈沖激勵，使肝組織產(chǎn)生瞬間位移和剪切波，跟蹤并采集剪切波可獲得組織彈性模量，通過肝臟硬度測定（liver stiffness measurement，LSM）評估肝纖維化程度。剪切波速度越大，LSM 值越高，檢測區(qū)內(nèi)肝組織越硬［15］。研究對象在檢查前至少空腹3 h，取仰臥位，右手放在頭后，右上肢充分外展，暴露肝右葉區(qū)的肋間隙。通常取劍突水平線、右腋中線及肋骨下緣所包圍的區(qū)域為檢測區(qū)域。探頭垂直緊貼于皮膚，于肋間隙選定測量位置。由有經(jīng)驗的技術人員操作瞬時彈性成像設備（FibroScan?，法國Echosens?），檢測受控衰減參數(shù)（controlled attenuation parameter，CAP）和LSM。質(zhì)量控制標準為至少10次LSM 有效測量，且四分位數(shù)與中位數(shù)的比值≤30%。

肝臟超聲：檢查者囑受檢人員檢查前需空腹8 h，采用彩色超聲診斷系統(tǒng)（ACUSON Antares，德國Siemens），探頭頻率為3.5 MHz，保持檢查參數(shù)相一致。囑受檢人員取仰臥位，將探頭置于劍突下，以肝左葉的縱切面作為標準面；囑受檢人員取左側(cè)臥位，將探頭置于右側(cè)第7、8 肋骨之間，以肝膽切面作為標準面；囑受檢人員取右側(cè)臥位，將探頭置于左側(cè)肋骨，以脾臟切面作為標準面，保存不同體位的動態(tài)圖像［16］。

5.樣本量

樣本量大小的計算依據(jù)Open source Epi Info Software（v3.1，美國疾控中心），使用Fleiss 法經(jīng)連續(xù)校正95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）和80%的把握度，設置合適的對照及干預組結局差異值。結合觀察指標、組間差異比較大小、分組情況、Ⅰ類誤差發(fā)生率、Ⅱ類誤差發(fā)生率及把握度、檢驗要求和預期失訪率，最終總樣本量120 例，分配比例為1∶1，即每組60例患者。

6.統(tǒng)計學方法

采用社會科學統(tǒng)計軟件包SPSS 25.0（美國IBM）軟件進行數(shù)據(jù)處理和分析。計量資料符合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標準差表示，治療前后兩組間比較使用studentt檢驗。計量資料不符合正態(tài)分布，采用M（P25，P75）表示，組間比較使用秩和檢驗。計數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結果

1.基線資料

兩組患者基線資料比較見表1。兩組間年齡、體質(zhì)量指數(shù)、基線血壓和腎小球濾過率差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。兩組男性患者、吸煙、肥胖以及合并高血壓、高脂血癥患者比例差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）?；€時，兩組患者服用藥物情況相似。

表1 兩組2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的基線資料比較

2.治療前后兩組患者血糖、血脂和轉(zhuǎn)氨酶指標

如表2 所示，兩組患者基線時血糖、血脂和轉(zhuǎn)氨酶指標差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。治療12 周后，與對照組相比，干預組患者空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）和糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，GHBA1c）水平較低，三酰甘油（triglyceride，TG）水平較低而高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平較高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。干預組患者血漿轉(zhuǎn)氨酶水平較對照組明顯降低，組間差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

表2 兩組2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者基線和隨訪結束時的血糖、血脂和轉(zhuǎn)氨酶比較

3.肝纖維化指標、肝臟硬度和肝脂肪含量

如表3 所示，兩組患者在基線時肝纖維化指標、肝臟硬度和肝脂肪含量差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。治療12 周后，與對照組相比，干預組患者肝臟纖維化指標、肝臟硬度和肝脂肪含量明顯降低，組間差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

表3 兩組2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者基線和隨訪結束時的肝纖維化指標、肝臟硬度和LFC比較（± s）

表3 兩組2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者基線和隨訪結束時的肝纖維化指標、肝臟硬度和LFC比較（± s）

注：對照組使用生活方式干預聯(lián)合二甲雙胍1.0 g bid治療，干預組在對照組基礎上加用卡格列凈100 mg qd治療，兩組均治療12周；LN 為層粘連蛋白，PC-Ⅲ為Ⅲ型前膠原，C-Ⅳ為Ⅳ型膠原，HA為透明質(zhì)酸，LSM為肝臟硬度測定，LFC為肝臟脂肪含量

指標LN（mg/L）PC-Ⅲ（μg/L）C-Ⅳ（μg/L）HA（mg/L）LSM（kPa）LFC（%）基線隨訪結束時P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 0.006 0.002干預組（60例）147.8±22.3 136.5±19.4 88.4±13.7 117.4±19.3 10.8±3.9 14.5±6.1對照組（60例）147.2±20.9 137.4±20.5 87.2±14.1 116.5±20.1 10.6±3.6 14.2±6.0 t值0.626 0.413 0.584 0.462 0.233 0.987 P值0.422 0.286 0.836 0.174 0.904 0.658干預組（60例）126.5±20.4 117.3±16.4 73.5±12.0 100.4±18.9 7.1±3.0 10.8±5.6對照組（60例）145.8±17.2 133.6±15.2 84.2±11.8 114.8±17.5 9.5±3.3 13.7±5.2 t值32.543 41.252 29.363 31.252 20.112 19.545

4.不良反應發(fā)生率

如表4所示，治療12周期間，兩組不良反應發(fā)生率組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

表4 兩組2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者藥物相關不良反應比較[例（%）]

討論

DM 現(xiàn)已成為全世界范圍內(nèi)最重要的公共衛(wèi)生問題。DM 除了增加心腦血管事件發(fā)生率，還增加NAFLD 發(fā)生率。NAFLD 患者發(fā)生肝硬化和肝衰竭等風險明顯升高［17］。與此同時，NAFLD 患者常合并各種代謝異常，容易發(fā)生心肌梗死和心力衰竭等嚴重心血管事件。對于DM 合并NAFLD，既往降糖藥物均未能證實具有改善NAFLD 的作用?？ǜ窳袃魹槠咸烟?鈉離子共同轉(zhuǎn)運體抑制劑，能夠促進腎臟排泄葡萄糖和鈉離子。既往研究還提示，卡格列凈具有減低體質(zhì)量、改善炎癥反應和內(nèi)皮細胞功能、降低血壓等多效性。因此，我們推測卡格列凈可能具有改善DM患者NAFLD的作用。

NAFLD 被認為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，NAFLD 不但與胰島素抵抗、中心性肥胖、葡萄糖耐受性降低、動脈高血壓及TG 增高相關，而且與T2DM 相關。目前，對NAFLD 的治療主要通過生活方式的干預、藥物（維生素E、胰島素增敏劑如吡格列酮、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑如替米沙坦、胰高血糖素樣多肽類-1 受體激動劑和二肽基肽酶-4 抑制劑如利拉魯肽）等，以及腸道益生菌、維生素D 和其他治療［18］。T2DM 患者一旦合并NAFLD，將面臨額外藥物治療的經(jīng)濟負擔及發(fā)展為其他伴隨疾病的風險。因此，研究如何降低NAFLD 的發(fā)生風險及改善NAFLD 具有重要的患者獲益和臨床意義。

我們研究結果證實，經(jīng)過12 周卡格列凈治療，這些患者不但血糖指標明顯改善，血脂指標如TG 和HDL-C 也明顯改善，提示卡格列凈具有改善代謝綜合征的作用［19-20］。NAFLD 患者常合并肝功能損傷，主要表現(xiàn)為血漿轉(zhuǎn)氨酶水平升高［21］。我們研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過卡格列凈治療，患者轉(zhuǎn)氨酶水平較基線時明顯降低，提示患者肝功能得到改善，間接證明卡格列凈具有改善NAFLD 的作用。肝纖維化指標、肝臟硬度和肝臟脂肪含量的降低也進一步提供直接證據(jù)支持卡格列凈能夠改善DM 患者NAFLD。我們推測，卡格列凈可能通過改善血糖、血脂及其他代謝異常，從而達到改善NAFLD 的作用。與既往研究一致［22-23］，我們研究結果也提示，卡格列凈組患者泌尿生殖系統(tǒng)感染發(fā)生率較高，但低血糖發(fā)生率組間無顯著差異。我們認為，雖然卡格列凈增加了泌尿生殖系統(tǒng)感染的發(fā)生率，但是與卡格列凈的臨床獲益相比，卡格列凈作為DM 合并NAFLD 的首選治療藥物具有很好的療效-風險比。

二甲雙胍由于其降糖效果好、無肝腎毒性、心血管保護作用等優(yōu)點，已成為公認的臨床一線降糖藥。近期的一項基礎研究表明［18］，二甲雙胍具有可以減緩T2DM 小鼠NAFLD 發(fā)生的作用。因此，在我們當前研究中，對照組和干預組的治療中二甲雙胍均作為基礎治療。而生活方式干預作為T2DM 和NAFLD 最重要的非藥物治療手段，在兩個疾病的最新診治指南中均具有舉足輕重的地位。

綜上所述，對于T2DM合并NAFLD患者，在生活方式干預和二甲雙胍治療基礎上，加用卡格列凈治療12 周能夠明顯改善患者血糖和血脂代謝紊亂，同時還能夠改善NAFLD。

志謝 非常感謝所有參與本研究的患者以及其家屬對本研究的支持

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明 蒿自睿負責科研設計、數(shù)據(jù)分析整理以及文章撰寫、修改；溫影珍和李桂平負責試驗指導及文章審閱；蔡填負責試驗實施、數(shù)據(jù)收集及協(xié)助文章審閱