仿生礦化透明質(zhì)酸鈉復(fù)合材料的制備及其性能分析

摘 要： 為了提升透明質(zhì)酸鈉（Sodium hyaluronate， SH）的力學(xué)性能，采用仿生礦化方法，將磷酸鈣寡聚體（Calcium phosphate oligomers， CPO）與SH復(fù)合形成透明質(zhì)酸鈉復(fù)合材料（SH-CPO），對SH-CPO的形貌、結(jié)構(gòu)、流變學(xué)特性及壓縮性能進(jìn)行了測試與表征。結(jié)果表明：SH不僅與CPO具有良好的相互作用，反應(yīng)后能形成內(nèi)部結(jié)構(gòu)連續(xù)的復(fù)合材料，還能誘導(dǎo)CPO發(fā)生從無定形到結(jié)晶相的轉(zhuǎn)變；在SH與CPO的質(zhì)量比為1∶1～1∶10范圍內(nèi)，隨著CPO投料比例的增加，制備的SH-CPO復(fù)合材料的黏度得到提升，壓縮強(qiáng)度可達(dá)到53.5 MPa。該研究制備的SH-CPO復(fù)合材料具有良好的力學(xué)性能，在生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域中具有良好的應(yīng)用潛力。

關(guān)鍵詞： 仿生礦化；透明質(zhì)酸鈉；磷酸鈣寡聚體；復(fù)合材料；力學(xué)性能

中圖分類號： TB33

文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A

文章編號： 1673-3851 （2024） 05-0292-08

引文格式：陳思穎，謝番，趙瑞波，等. 仿生礦化透明質(zhì)酸鈉復(fù)合材料的制備及其性能分析［J］. 浙江理工大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)），2024，51（3）：292-299.

Reference Format： CHEN Siying， XIE Fan， ZHAO Ruibo， et al. Preparation of biomimetic mineralized sodium hyaluronate composites and the analysis of their properties［J］. Journal of Zhejiang Sci-Tech University，2024，51（3）：292-299.

Preparation of biomimetic mineralized sodium hyaluronate composites and the analysis of their properties

CHEN Siying， XIE Fan， ZHAO Ruibo， KONG Xiangdong

（School of Materials Science amp; Engineering， Zhejiang Sci-Tech University， Hangzhou 310018， China）

Abstract：" To improve the mechanical properties of sodium hyaluronate （SH）， calcium phosphate oligomers （CPO） were combined with SH to form sodium hyaluronate composites （SH-CPO） by biomimetic mineralization method. The morphology， structure， rheological and compressive properties of the composites were characterized and tested. The results showed that SH interacted well with CPO and could form composites with continuous internal structure， inducing the transformation of CPO from amorphous to crystalline phase. In the 1∶1～1∶10 mass ratio range of SH to CPO， with the increase of CPO content， not only the viscosity of the prepared SH-CPO composites was improved， but also the compressive resistance could reach 53.5 MPa. The SH-CPO composites prepared in this study have good mechanical properties and application potential in biomedical materials.

Key words： biomimetic mineralization; sodium hyaluronate; calcium phosphate oligomers; composite materials; mechanical property

0 引 言

透明質(zhì)酸（Hyaluronic Acid， HA）是一種線性陰離子多糖，具有良好的生物相容性，廣泛應(yīng)用于眼科疾病治療［1-2］、術(shù)后組織黏連預(yù)防［3-4］、傷口組織修復(fù)［5-6］等醫(yī)用領(lǐng)域。然而，透明質(zhì)酸較差的機(jī)械強(qiáng)度限制了其在臨床上的應(yīng)用。為解決這一難題，研究人員采用化學(xué)交聯(lián)方法對透明質(zhì)酸分子鏈中的活性基團(tuán)（如羧基、羥基等）進(jìn)行化學(xué)修飾來提升透明質(zhì)酸材料的力學(xué)性能［7-8］。其中，戊二醛交聯(lián)劑作為一種常用的化學(xué)交聯(lián)劑［9］，可與透明質(zhì)酸交聯(lián)形成具有良好穩(wěn)定性的水凝膠；丁二醇二縮水甘油醚（BDDE）交聯(lián)劑能在堿性環(huán)境下開環(huán)，與透明質(zhì)酸中的羧基結(jié)合形成醚鍵，可提升透明質(zhì)酸水凝膠的機(jī)械性能［10］。通過添加交聯(lián)劑的方式對透明質(zhì)酸進(jìn)行化學(xué)改性，可以提升其力學(xué)性能，但存在制備過程復(fù)雜，可能引發(fā)潛在的安全隱患等問題。無機(jī)材料摻雜到透明質(zhì)酸中也是一種提高透明質(zhì)酸力學(xué)性能的方式。Valls-Lluch等［11］將納米磷酸鈣摻雜到透明質(zhì)酸中，可顯著提升復(fù)合材料的力學(xué)性能，在組織工程中展現(xiàn)出較好的應(yīng)用潛力，但摻雜的無機(jī)材料在復(fù)合材料中結(jié)構(gòu)連續(xù)性低且分布不均，限制了透明質(zhì)酸材料力學(xué)性能的進(jìn)一步提升［12］。因此，尋找一種能安全快速提高透明質(zhì)酸力學(xué)性能的方法，對拓展透明質(zhì)酸材料在生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域中的應(yīng)用具有重要意義。

生物礦化是生命體利用有機(jī)分子調(diào)控?zé)o機(jī)礦物形成硬組織材料（如牙齒、骨等）的主要過程［13］。仿生礦化方法在制備具有高韌性、高力學(xué)強(qiáng)度材料領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用潛力［14］。Liu等［15］成功制備了多種含氧酸鹽寡聚體材料（如磷酸鈣寡聚體、碳酸鈣寡聚體等），并將磷酸鈣寡聚體（Calcium phosphate oligomers， CPO）與聚乙烯醇、海藻酸鈉復(fù)合形成具有連續(xù)結(jié)構(gòu)和高力學(xué)性能有機(jī)無機(jī)雜化材料［16］。由于寡聚體尺寸?。s1 nm）、比表面積高，可增加無機(jī)單元與有機(jī)基質(zhì)之間的接觸面積，從而減少有機(jī)-無機(jī)復(fù)合界面的缺陷，并增強(qiáng)復(fù)合材料內(nèi)部的相互作用［17］。因此，將CPO與透明質(zhì)酸鈉（Sodium Hyaluronate， SH）復(fù)合有望提高材料的力學(xué)性能。

本文以CPO與SH為原料，通過SH的羧基、羥基分別與CPO中的Ca2+、PO43-的相互作用，誘導(dǎo)CPO與SH礦化復(fù)合，制備透明質(zhì)酸鈉復(fù)合材料（SH-CPO）。通過TEM、XRD、FT-IR和SEM表征復(fù)合材料的形貌和結(jié)構(gòu)，通過流變學(xué)特性測試、力學(xué)性能測試分析復(fù)合材料的黏性、彈性和壓縮強(qiáng)度變化，以探索加入不同質(zhì)量的CPO對復(fù)合材料流變學(xué)特性及力學(xué)性能的影響。本文提出的復(fù)合材料制備方法簡單，為SH在生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域中的拓展提供新思路。

1 實驗部分

1.1 實驗材料

無水氯化鈣、三乙胺和正磷酸（上海泰坦化學(xué)有限公司）；無水乙醇（杭州米克化工有限公司）和透明質(zhì)酸鈉（100～150 kDa，上海葉源生物科技有限公司）。所有試劑均為分析純。

1.2 實驗方法

1.2.1 CPO的制備

CPO制備方法參考文獻(xiàn)［15］，具體方法如下：將8.88 g的無水氯化鈣溶解于1.60 L無水乙醇中，攪拌2 h后形成透明溶液，將221.79 mL三乙胺（TEA）加入到無水氯化鈣溶液中，磁力攪拌30 min，制得溶液A。將4.18 mL正磷酸加入到80 mL無水乙醇中，混合均勻制得溶液B，將溶液B緩慢滴加到保持?jǐn)嚢璧娜芤篈中，混合完成后以600 r/min的轉(zhuǎn)速攪拌，12 h后停止反應(yīng)。以6000 r/min的轉(zhuǎn)速離心溶液5 min，棄上清后得到膠狀CPO。上述反應(yīng)均在常溫下進(jìn)行。

1.2.2 SH-CPO及SH-磷酸鈣顆粒復(fù)合材料的制備

SH-CPO復(fù)合材料具體合成方案如下：將2.00 g SH（100～150 kDa）溶解于200 mL去離子水中，常溫下以800 r/min的速率攪拌12 h形成透明凝膠溶液，各取40 mL SH加入100 mL燒杯中。將制備好的CPO用乙醇離心重懸洗滌兩次，去除上清，將SH和CPO按照質(zhì)量比1∶1、1∶5、1∶10和1∶20加入到燒杯中混合，在1200 r/min的攪拌速率下常溫攪拌48 h得到均勻的SH-CPO復(fù)合材料。在保持制備條件不變的情況下，將4.00 g磷酸鈣顆粒（CaP）加入到裝有40 mL的SH溶液的燒杯中，得到SH-CaP復(fù)合材料。SH-CPO復(fù)合材料的合成路線示意圖見圖1，不同原料質(zhì)量比制備的復(fù)合材料樣品名稱見表1。

1.3 測試與表征

1.3.1 透射電子顯微鏡表征

采用透射電子顯微鏡（TEM， JEM-2100， 日本）觀察磷酸鈣寡聚體、經(jīng)過磷鎢酸負(fù)染方式處理后的SH和經(jīng)過超純水稀釋后的SH-CPO復(fù)合材料的微觀形貌和衍射花樣。

1.3.2 X射線粉末衍射測試

采用X射線粉末衍射儀（XRD， A8 Advance， 美國）對自然干燥后的SH-CPO復(fù)合材料進(jìn)行晶體結(jié)構(gòu)分析。衍射角2θ范圍為3°～80°，掃描速度0.2步/s。

1.3.3 傅里葉紅外光譜測試

采用傅里葉紅外光譜儀（FT-IR， Nicolte 5700， 美國）對自然干燥后的SH-CPO復(fù)合材料進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析，波長范圍設(shè)置為4000～500 cm-1，每次測試前均進(jìn)行背景采集及基線校正。

1.3.4 場發(fā)射掃描電子顯微鏡表征

采用場發(fā)射掃描電子顯微鏡（SEM， GeminiSEM 500， 德國）觀察SH、SH-CaP和SH-CPO-10復(fù)合材料的微觀形貌。

1.3.5 流變學(xué)特性測試

使用旋轉(zhuǎn)流變儀（RH. MCR52， 澳大利亞）對SH和SH-CPO復(fù)合材料的流變學(xué)特性進(jìn)行測試，剪切速率設(shè)置為0.1～100 s-1，頻率范圍設(shè)置為0.1～10 Hz。

1.3.6 力學(xué)性能測試

采用萬能試驗機(jī)（UTM， 5943， 美國）對常溫干燥后的SH-CPO復(fù)合材料的力學(xué)性能進(jìn)行測試，壓縮速率設(shè)置為10 mm/min，壓縮應(yīng)變?yōu)?0%時停止檢測。

1.3.7 體視顯微鏡表征

采用體視鏡（NSZ-608T， 中國）觀察SH-CPO復(fù)合材料在壓縮前后的外觀變化。

2 結(jié)果與討論

2.1 CPO結(jié)構(gòu)分析

圖2為CPO的TEM圖和XRD譜圖。從圖2（a）可知，CPO的內(nèi)部結(jié)構(gòu)為單分散的納米顆粒，尺寸大約為1～2 nm。從圖2（b）可知，CPO是一種非晶態(tài)材料，該結(jié)果與前人報道的結(jié)果相一致［15］。

2.2 SH-CPO復(fù)合材料形貌及結(jié)構(gòu)分析

圖3（a）為SH的TEM圖SH呈隨機(jī)線圈狀，與文獻(xiàn)報道結(jié)果相一致［18］；圖3（b）—（e）為SH-CPO復(fù)合材料的TEM圖，SH能與CPO發(fā)生礦化形成纖維狀復(fù)合材料。圖3（b）—（e）內(nèi)插圖為纖維狀復(fù)合物區(qū)域的選區(qū)電子衍射結(jié)果，SH-CPO中均出現(xiàn)羥基磷灰石（HAP）（211）晶面，SH-CPO-5和SH-CPO-10結(jié)果中出現(xiàn)羥基磷灰石（002）晶面，證明SH具有誘導(dǎo)CPO礦化并向羥基磷灰石晶體轉(zhuǎn)變的作用效果。

圖4為SH-CPO復(fù)合材料的XRD譜圖。由圖4可知：SH沒有明顯結(jié)晶峰，SH-CPO復(fù)合材料中均出現(xiàn)（002）和（211）晶面的衍射特征峰；除此之外，SH-CPO-5在2θ=47°處出現(xiàn)（222）晶面的衍射特征峰，SH-CPO-10在2θ=47°和2θ=49°處出現(xiàn)（222）和（213）晶面的衍射特征峰。通過與羥基磷灰石晶體PDF卡比對，XRD結(jié)果顯示復(fù)合材料中出現(xiàn)的衍射峰為羥基磷灰石的（002）、（211）、（222）和（213）晶面的特征衍射峰［19］，表明SH在與CPO反應(yīng)過程中，CPO發(fā)生了從無定形相到結(jié)晶相的轉(zhuǎn)變，與圖3中選區(qū)電子衍射結(jié)果一致；但當(dāng)SH和CPO投料比為1∶20時，高濃度CPO發(fā)生團(tuán)聚，在與SH復(fù)合時影響有機(jī)/無機(jī)界面的微觀復(fù)合，影響復(fù)合材料中CPO的結(jié)晶過程，導(dǎo)致在該投料比下復(fù)合材料的XRD譜圖中僅出現(xiàn)（002）和（211）晶面的衍射特征峰，且特征峰的強(qiáng)度降低。

圖5為SH-CPO-10、SH和CPO的紅外光譜圖。由圖5可知：SH在1666 cm-1和1047 cm-1處出現(xiàn)吸收峰，分別歸因于為透明質(zhì)酸鈉分子鏈中CO伸縮振動和C—O—C伸縮振動［20-21］；CPO在587 cm-1處出現(xiàn)吸收峰，歸因于PO43-中P—O伸縮振動［21］。對比SH和CPO紅外光譜曲線可發(fā)現(xiàn)，復(fù)合材料中上述3個特征峰均出現(xiàn)紅移現(xiàn)象，這是由于PO43-和—OH之間形成的氫鍵作用以及Ca2+和—COOH之間的相互作用［22-24］，表明成功合成了SH-CPO復(fù)合材料。

圖6為SH、SH-CPO-10和SH-CaP的SEM圖。由圖6可知：SH的內(nèi)部結(jié)構(gòu)平整，在加入CPO后復(fù)合材料表面呈現(xiàn)出均勻且連續(xù)的結(jié)構(gòu)特征并無明顯缺陷，而SH-CaP表面粗糙且排列無序，表明將CPO添加到有機(jī)網(wǎng)絡(luò)中可以獲得內(nèi)部結(jié)構(gòu)均勻且連續(xù)的復(fù)合材料。

2.3 SH-CPO復(fù)合材料流變學(xué)特性分析

圖7（a）為SH和SH-CPO復(fù)合材料的黏度與剪切速率曲線。由圖7（a）可知：SH和SH-CPO復(fù)合材料的黏度均隨著剪切速率的增加而下降，表現(xiàn)出剪切稀化行為；SH-CPO-10的剪切黏度最高，表明CPO與SH之間存在相互作用，增加CPO的投料比例會使得復(fù)合材料內(nèi)部分子間的相互作用力增強(qiáng)，從而提高復(fù)合材料的剪切黏度；此外，在SH和CPO質(zhì)量比為1∶20時，SH-CPO-20的剪切黏度并沒有得到進(jìn)一步提升，表明過量的CPO會發(fā)生團(tuán)聚，在聚合物基體中無法均勻分散，導(dǎo)致SH-CPO復(fù)合材料內(nèi)摩擦力減小，黏度降低。圖7（b）為SH和SH-CPO復(fù)合材料的模量-頻率曲線。由圖7（b）可知：隨著頻率的增加，SH和SH-CPO復(fù)合材料的儲能模量（G′）始終大于損耗模量（G″），表明隨著頻率的增加，SH和SH-CPO復(fù)合材料的彈性行為始終大于黏性行為。在SH和CPO質(zhì)量比為1∶1～1∶10范圍內(nèi)，SH-CPO復(fù)合材料的G′隨著CPO投料比例的增加明顯增加，進(jìn)一步表明SH-CPO復(fù)合材料的彈性隨著CPO投料比例的增加得到提高；SH-CPO-20的G′低于SH-CPO-10的G′，進(jìn)一步表明過量的CPO會減弱其與SH反應(yīng)過程中有機(jī)組分和無機(jī)組分的分子間吸引力，抑制SH-CPO復(fù)合材料的剪切黏度和彈性的提升。

2.4 SH-CPO復(fù)合材料力學(xué)性能分析

圖8為SH-CPO復(fù)合材料壓縮前后對比圖。由圖8可知：SH-CPO-1和SH-CPO-5由于受到外部力量擠壓，在撤去壓縮應(yīng)力后出現(xiàn)起皺和斷裂現(xiàn)象，而在SH和CPO質(zhì)量比為1∶10和1∶20時，SH-CPO復(fù)合材料均發(fā)生橫向變形，表明隨著CPO投料比例的增加，SH-CPO復(fù)合材料內(nèi)分子間作用力得到提升。

圖9為SH-CPO復(fù)合材料的壓縮應(yīng)力-應(yīng)變曲線。由圖9可知：SH-CPO復(fù)合材料的壓縮強(qiáng)度隨CPO投料比例的增加呈增強(qiáng)趨勢，SH-CPO-1的壓縮強(qiáng)度為1.2 MPa，隨著CPO投料比例的增加，SH-CPO-10的壓縮強(qiáng)度增加至53.5 MPa；由于復(fù)合材料的力學(xué)性能與材料內(nèi)部結(jié)構(gòu)密切相關(guān)［25］，在SH和CPO投料比為1∶1～1∶10范圍內(nèi)，隨著CPO投料比例的增加，與SH發(fā)生反應(yīng)的無機(jī)組分增加，從而提高了SH-CPO復(fù)合材料的壓縮強(qiáng)度。SH-CPO-20的壓縮強(qiáng)度并沒有因為加入更多的CPO而得到顯著提升，表明在CPO投料比例過多的情況下分散性較差，與聚合物之間的界面作用受到影響［26］，表明CPO過量會影響SH-CPO復(fù)合材料的壓縮強(qiáng)度進(jìn)一步提升。

3 結(jié) 論

本文以CPO與SH為原料，通過改變CPO的投料比例，采用仿生礦化方法制備了不同CPO質(zhì)量比的SH-CPO復(fù)合材料，并分析復(fù)合材料的形貌結(jié)構(gòu)、流變學(xué)特性和力學(xué)性能，主要結(jié)論如下：

a）CPO與SH具有良好的分子間相互作用，SH不僅能與CPO反應(yīng)后形成纖維狀復(fù)合材料，還能誘導(dǎo)CPO向羥基磷灰石晶體轉(zhuǎn)變。

b）與SH-CaP復(fù)合材料相比，通過仿生礦化方式制備的SH-CPO復(fù)合材料內(nèi)部結(jié)構(gòu)連續(xù)且更加均勻。

c）CPO投料比例的增加能夠顯著增強(qiáng)SH-CPO復(fù)合材料的剪切黏度、彈性，壓縮強(qiáng)度得到提升，其中SH-CPO-10的黏彈性得到顯著提升，壓縮應(yīng)力提高到53.5 MPa。

本文制備的SH-CPO復(fù)合材料內(nèi)部結(jié)構(gòu)連續(xù)，且具有良好的力學(xué)性能，為將來拓展SH復(fù)合材料在生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域中的應(yīng)用提供了新思路。

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（責(zé)任編輯：張會?。?/p>