負(fù)性情緒對多囊卵巢綜合征不孕癥的影響

寇麗輝，宋殿榮，郭潔

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育齡期女性常見的生殖內(nèi)分泌及代謝紊亂性疾病，約占無排卵性不孕的75%。負(fù)性情緒是指在生活中遇到的矛盾和挫折等生活問題造成人們心理上的不良狀態(tài)。月經(jīng)不調(diào)、肥胖、多毛、痤瘡、不孕等癥狀及疾病嚴(yán)重影響了PCOS 患者的生活質(zhì)量和心理健康，使患者出現(xiàn)焦慮、抑郁、自卑、沮喪等負(fù)性情緒。負(fù)性情緒加重了PCOS 患者的內(nèi)分泌和代謝紊亂，造成不孕和遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率增加。負(fù)性情緒與疾病互為因果，互相影響，最終形成惡性循環(huán)。不良的情緒在PCOS 的發(fā)生發(fā)展中都起到了重要作用，也會對生育功能和結(jié)局產(chǎn)生明顯的影響。本文綜述了負(fù)性情緒對PCOS 不孕癥的影響，以期為PCOS不孕癥患者的臨床治療提供新思路。

1 PCOS 不孕癥負(fù)性情緒的特點(diǎn)

生殖是一個正常的生理功能，當(dāng)生殖過程發(fā)生障礙后，個體會承受巨大的心理壓力，從而產(chǎn)生各種負(fù)性情緒。Lin 等[1]的回顧性分析顯示，PCOS 患者焦慮、抑郁的發(fā)生率分別為26.1%和52.0%，而其中PCOS 不孕女性焦慮、抑郁的發(fā)生率分別為18.42%和70.19%。2019 年Basirat 等[2]比較了120 例PCOS不孕女性和122 例非PCOS 不孕女性的壓力、抑郁、性功能和述情障礙情況，結(jié)果顯示PCOS 不孕癥患者的壓力評分和述情障礙評分明顯高于非PCOS 不孕患者，同時(shí)PCOS 不孕女性還會并發(fā)乏力、失眠、心悸、氣促、出汗、顫抖和惡心等自主神經(jīng)功能紊亂和軀體癥狀。2020 年Basirat 等[3]又比較了135 例PCOS 不孕女性和122 例非PCOS 不孕女性在焦慮水平、壓力應(yīng)對方式、個性特征和社會適應(yīng)方面的差異，結(jié)果顯示PCOS 不孕癥患者的焦慮評分明顯高于非PCOS 患者。在長期負(fù)性情緒的影響下，患者會出現(xiàn)否認(rèn)、憂慮、沮喪、強(qiáng)迫、恐懼、偏執(zhí)和疑病癥等人格特征，以及自尊、性滿足和性沖動的喪失，對生活中其他活動缺乏興趣，社交活動發(fā)生障礙，人際關(guān)系緊張或淡漠，自尊心下降，挫折感、孤獨(dú)感、自卑感、負(fù)罪感增加，嚴(yán)重者會產(chǎn)生自殺意念。2020 年伊朗的一項(xiàng)對400 例不孕癥女性的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 不孕女性表現(xiàn)出更明顯的敏感、抑郁、焦慮、強(qiáng)迫、偏執(zhí)和躁狂等負(fù)性情緒[4]。2021 年Naumova 等[5]的研究結(jié)果顯示，PCOS 不孕癥患者的抑郁、焦慮評分明顯高于輸卵管性不孕和男方因素不孕的患者，且存在性高潮和性滿足等性功能減退的表現(xiàn)。由此可見，PCOS 不孕癥患者存在心理調(diào)節(jié)功能受損，表現(xiàn)出更明顯的抑郁、焦慮、緊張等負(fù)性情緒特征。

2 PCOS 不孕癥負(fù)性情緒的相關(guān)危險(xiǎn)因素

首先受PCOS 疾病的影響，PCOS 不孕癥患者承受了PCOS 和不孕癥的雙重壓力，肥胖、多毛、痤瘡和黑棘皮等外在體征的表現(xiàn)影響其對自身形象的接受程度，其次PCOS 易發(fā)生代謝綜合征、2 型糖尿病、子宮內(nèi)膜癌和心血管疾病等遠(yuǎn)期并發(fā)癥，即使妊娠，其發(fā)生流產(chǎn)、妊娠期糖尿病、胎兒早產(chǎn)等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于普通女性，這些都使PCOS 女性遭受更多的精神損害，自卑、焦慮、抑郁和不安等負(fù)性情緒表現(xiàn)更多。

良好的人際關(guān)系及社會支持，尤其是來自家庭或配偶的支持，能緩解精神壓力，促進(jìn)身心健康。社會支持好者，在社會上得到人們的尊重和認(rèn)同，自我感覺良好，而社會支持差者往往因不孕更易受到他人的歧視和負(fù)性評價(jià)，心理壓力增加，情緒低下。同時(shí)個體的性格特點(diǎn)也決定了面對壓力的應(yīng)對方式，從而影響情緒的反應(yīng)。偏執(zhí)、敏感的患者面對不孕問題采取逃避、屈服及聽天由命等應(yīng)對方式，更易產(chǎn)生焦慮、抑郁等負(fù)性情緒；而樂觀、自信、愛好廣泛的女性能夠以更多方式排解負(fù)性情緒，保持良好心態(tài)。年齡與女性的生育能力密切相關(guān)，因此年齡越大的女性面臨的心理壓力也越大，也更容易產(chǎn)生焦慮等負(fù)性情緒。PCOS 不孕女性通常治療過程復(fù)雜，治療周期較長，而長期的治療費(fèi)用必將給經(jīng)濟(jì)狀況差的患者帶來一定的心理壓力。同時(shí)受教育程度、居住地等也影響了PCOS 患者獲取疾病相關(guān)知識和治療方法的能力和機(jī)會，也在一定程度上造成了負(fù)性情緒的產(chǎn)生。此外，睡眠與健康密切相關(guān)，睡眠障礙可能會影響個體情緒調(diào)節(jié)能力，對情緒產(chǎn)生負(fù)面影響，成為抑郁、焦慮的潛在危險(xiǎn)因素。總之，中國傳統(tǒng)文化、生育觀念、社會、經(jīng)濟(jì)、家庭及疾病本身等因素都對PCOS不孕女性負(fù)性情緒的產(chǎn)生造成一定程度的影響。

3 負(fù)性情緒對PCOS 不孕癥的影響

焦慮、抑郁是負(fù)性情緒的常見表現(xiàn)形式，焦慮包括焦慮情緒、焦慮狀態(tài)與焦慮癥，抑郁包括抑郁情緒、抑郁狀態(tài)與抑郁癥。其中情緒具有時(shí)限性，可持續(xù)存在一段時(shí)間，亦可自行緩解，如果負(fù)性情緒持續(xù)時(shí)間過長或者超過人體承受能力時(shí)，就會對其他疾病的發(fā)生和發(fā)展產(chǎn)生影響。而生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)與應(yīng)激反應(yīng)具有重要的關(guān)聯(lián)，更容易受到情緒反應(yīng)的影響。下丘腦是情緒反應(yīng)的主要中樞，負(fù)性情緒作為心理應(yīng)激源作用于下丘腦-垂體，導(dǎo)致垂體內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，從而引發(fā)PCOS 和卵巢早衰等疾病。PCOS 作為一種高度異質(zhì)性綜合征，其臨床癥狀、病理生理與情緒反應(yīng)存在極大相關(guān)性。負(fù)性情緒與疾病互為因果，互相影響，通過下丘腦-垂體-卵巢軸（hypothalamicpituitary-ovarian axis，HPO 軸）和下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA 軸）以及多種神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽類影響或加重PCOS 患者的臨床特征、性激素水平及代謝紊亂情況，進(jìn)而導(dǎo)致不孕癥的發(fā)生。

3.1 負(fù)性情緒與臨床特征

3.1.1 肥胖 肥胖是PCOS 患者的主要臨床表現(xiàn)，尤其是腹型肥胖。臨床上常用體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）評估肥胖，而腰圍、臀圍、腰臀比是反映腹型肥胖常用的指標(biāo)。負(fù)性情緒可潛在性地增加人體對食物的攝入，從而發(fā)展或加重肥胖。Aguiar-Bloemer 等[6]發(fā)現(xiàn)在負(fù)性情緒狀態(tài)下，正常體質(zhì)量和超重女性的飲食攝入均有增加，且超重女性的能量攝入高于正常體質(zhì)量女性。Mannan 等[7]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，患有抑郁的青少年發(fā)生肥胖的風(fēng)險(xiǎn)增加了70%。2021 年一項(xiàng)包含828 例PCOS 患者的回顧性分析結(jié)果顯示，與不合并焦慮、抑郁的PCOS 患者相比，合并焦慮的PCOS 患者的BMI、腰圍、腰臀比明顯升高，合并抑郁的PCOS 患者的BMI、腰臀比明顯升高[1]。肥胖可通過多種途徑引起胰島素抵抗（insulin resistance，IR）及高雄激素血癥，加重PCOS患者的生殖功能和代謝功能異常。2020 年Wen 等[8]的動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過飲食誘導(dǎo)的肥胖雌性小鼠卵母細(xì)胞凋亡增加、紡錘體增加、卵丘細(xì)胞線粒體功能異常，閉鎖卵泡數(shù)量和活性氧增加。2022 年Liu 等[9]的回顧性病例對照研究發(fā)現(xiàn)，與體質(zhì)量正常的對照組相比，超重/肥胖的PCOS 患者子宮內(nèi)膜中白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、IL-2R、IL-6、IL-6R 和IL-15 表達(dá)上調(diào)，集落刺激因子-1、白血病抑制因子、黏蛋白-1 和叉頭框蛋白O3 等子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)基因以及血管內(nèi)皮生長因子和血管生成素等血管生成基因的表達(dá)下調(diào)，提示肥胖也影響了PCOS患者子宮內(nèi)膜功能，進(jìn)而導(dǎo)致不孕癥。

3.1.2 多毛、痤瘡 多毛、痤瘡是PCOS 常見的外在體征表現(xiàn)。2017 年一項(xiàng)Meta 分析顯示，合并抑郁、焦慮的PCOS 女性多毛評分明顯增高[10]。2020 年Mehrabadi 等[11]的研究表明PCOS 患者的抑郁、焦慮水平與多毛、痤瘡顯著相關(guān)。多毛、痤瘡也是高雄激素血癥的主要臨床表現(xiàn)。高雄激素可通過反饋?zhàn)饔茫种坡雅荽碳に兀╢ollicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）的分泌，干擾黃體生成素（luteinizing hormone，LH）的正常周期性變化，影響卵泡的正常發(fā)育，導(dǎo)致卵泡發(fā)育停滯及卵泡閉鎖，不能形成優(yōu)勢卵泡，從而造成排卵異常，導(dǎo)致不孕癥的發(fā)生。

3.2 負(fù)性情緒與性激素

3.2.1 雄激素 高雄激素血癥是PCOS 的基本內(nèi)分泌特征，在PCOS 患者中其發(fā)生率達(dá)50%～70%。睪酮、雄烯二酮常作為卵巢來源雄激素的指標(biāo)，硫酸脫氫表雄酮一般作為腎上腺雄激素來源的指標(biāo)。Klimczak 等[12]的研究顯示，合并抑郁的PCOS 患者體內(nèi)的雄激素明顯高于不合并抑郁的PCOS 患者，且抑郁評分與血清睪酮、游離雄激素指數(shù)（free androgen index，F(xiàn)AI）呈正相關(guān)。?zdil Demiryürek 等[13]采用巴拉特沖動量表（Barratt Impulsiveness Scale）和狀態(tài)特質(zhì)憤怒表達(dá)量表（State Trait Anger Expression Inventory）評估沖動、憤怒對PCOS 患者生化指標(biāo)的影響，結(jié)果顯示伴有沖動的PCOS 患者睪酮、FAI 明顯升高，伴有憤怒的PCOS 患者睪酮水平明顯升高。Annagür 等[14]的研究也顯示，合并抑郁、焦慮的PCOS患者FAI、硫酸脫氫表雄酮、17-羥孕酮水平明顯高于無抑郁、焦慮的PCOS 患者。而一定水平的雄激素能夠促進(jìn)卵巢內(nèi)卵泡的募集，但PCOS 患者過高的雄激素會使卵巢內(nèi)卵泡募集亢進(jìn)，導(dǎo)致卵泡成熟障礙，影響優(yōu)勢卵泡的生長發(fā)育，使卵泡閉鎖，從而造成排卵異常。高雄激素還可以影響子宮內(nèi)膜血管的新生及修復(fù)，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜功血不足，通過干擾γ 干擾素、腫瘤壞死因子-α、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10 等細(xì)胞因子水平以及雄激素、雌激素、孕激素受體的表達(dá)，促使子宮內(nèi)膜分泌、異常增生和蛻膜樣變，降低子宮內(nèi)膜容受性，從而影響胚胎著床而發(fā)生不孕[15-16]。

3.2.2 促性腺激素 LH 升高以及LH/FSH 異常也是PCOS 的重要內(nèi)分泌特征。不良的情緒會刺激機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致兒茶酚胺的分泌增多，引起交感神經(jīng)張力改變，使起源于下丘腦室旁核的交感神經(jīng)放電，激活HPA 軸，通過下丘腦和垂體的作用影響多種激素的分泌，還可以改變血清中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量，影響促性腺激素釋放激素的分泌，進(jìn)而影響FSH、LH 水平。Schliep 等[17]發(fā)現(xiàn)壓力等負(fù)性情緒可以影響女性LH、FSH 的分泌，使FSH、LH/FSH水平升高，無排卵周期增加。Zhang 等[18]采用焦慮自評量表（Self-Rating Anxiety Scale，SAS）、抑郁自評量表（Self-Rating Depression Scale，SDS）評估焦慮、抑郁對PCOS 患者內(nèi)分泌水平的影響，結(jié)果顯示SAS、SDS 評分與LH、LH/FSH 水平呈顯著正相關(guān)。LH、FSH、LH/FSH 對卵泡的正常發(fā)育和選擇、卵母細(xì)胞質(zhì)量、排卵和（或）超促排卵有重要作用。

3.2.3 雌激素、孕激素 正常女性雌激素來自卵巢，并呈周期性改變，能夠協(xié)同F(xiàn)SH 促進(jìn)卵泡的生長分化，抑制早期竇狀卵泡和竇前卵泡顆粒細(xì)胞凋亡。PCOS 患者雌激素水平呈持續(xù)性且無周期性分泌，無高峰形成，因無排卵，故無孕激素分泌。Tian 等[19]的動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抑郁模型大鼠血清中雌二醇水平明顯下降。Schliep 等[20]的研究也顯示，高度壓力下女性尿液中雌激素和孕激素的代謝物雌激素-1-葡萄糖醛酸內(nèi)酯（estrone-1-glucuronide）和孕二醇-3-葡萄糖醛酸（pregnanediol-3-glucuronide）濃度降低。雌、孕激素較低，子宮內(nèi)膜發(fā)育時(shí)限與卵泡發(fā)育不協(xié)調(diào)，子宮內(nèi)膜無周期性變化，降低了子宮內(nèi)膜的容受性，從而影響胚胎的正常植入和維持，影響生育。

3.3 負(fù)性情緒與代謝

3.3.1 糖代謝 IR 是PCOS 的重要病理機(jī)制之一，約50%～70%的PCOS 患者存在一定程度的IR。負(fù)性情緒可通過激活HPA 軸使皮質(zhì)醇分泌增加，胰島素敏感性降低，同時(shí)還可以通過5-羥色胺上調(diào)表皮生長因子受體的活性，激活胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase1/2，ERK1/2）-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路，導(dǎo)致胰島素受體底物-1 絲氨酸磷酸化后活性降低，進(jìn)而阻礙胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，加劇IR，并進(jìn)一步加劇糖脂代謝異常，影響患者情緒，糖脂代謝異常與負(fù)性情緒相互影響，形成惡性循環(huán)。韓國一項(xiàng)大樣本的流行病學(xué)研究采用流行病學(xué)研究中心抑郁量表（Center for Epidemiologic Studies Depression Scales，CES-D）評估抑郁與IR 的關(guān)系，結(jié)果顯示抑郁與胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）具有顯著相關(guān)性[21]。Greenwood 等[22]的單因素Logistic 回歸分析表明，PCOS 患者HOMA-IR 升高與抑郁密切相關(guān)，且在控制體質(zhì)量與年齡后，這種關(guān)聯(lián)仍然存在。一項(xiàng)包含85 例PCOS 患者的研究也發(fā)現(xiàn)，伴有沖動和憤怒的PCOS 患者胰島素水平和HOMA-IR明顯升高[13]。過高的胰島素對卵巢源性和腎上腺源性的雄激素分泌均有促進(jìn)作用，可以抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白，使游離雄激素水平增加，影響卵泡的發(fā)育和排卵。還可以抑制子宮內(nèi)膜蛻膜化，阻礙子宮內(nèi)膜發(fā)育，降低子宮內(nèi)膜容受性，干擾胚胎著床，從而造成不孕[23]。

3.3.2 脂代謝 PCOS 常合并脂代謝異常，表現(xiàn)為總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇的升高，高密度脂蛋白膽固醇的降低。負(fù)性情緒使HPA 軸功能亢進(jìn)和交感神經(jīng)系統(tǒng)活動增強(qiáng)，使腎上腺活動和脂蛋白酶活性增強(qiáng)，導(dǎo)致血脂紊亂。Zhang 等[24]采用隨機(jī)效應(yīng)逆方差加權(quán)法評估抑郁與代謝綜合征及其成分之間的關(guān)系，結(jié)果顯示抑郁與三酰甘油水平呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇水平呈負(fù)相關(guān)。2022年韓國一項(xiàng)包含494 例的橫向研究結(jié)果顯示，抑郁患者的三酰甘油水平明顯高于非抑郁者[25]。脂代謝異常與肥胖、高雄激素血癥、IR 密切相關(guān)，互相促進(jìn)，互為因果，通過影響PCOS 患者卵泡的發(fā)育、子宮內(nèi)膜容受性等導(dǎo)致不孕癥的發(fā)生。

4 負(fù)性情緒對PCOS 不孕癥妊娠結(jié)局的影響

對于PCOS 不孕癥的治療，常采用促排卵、輔助生殖技術(shù)等提高排卵率和妊娠率。PCOS 不孕癥患者在促排卵治療時(shí)常存在高排卵低妊娠現(xiàn)象，較多研究發(fā)現(xiàn)負(fù)性情緒，特別是焦慮、抑郁情緒，還可以影響卵巢對促排卵藥物的反應(yīng)性，進(jìn)而影響獲得的胚胎數(shù)量及質(zhì)量，對妊娠結(jié)局有負(fù)面影響。2018 年P(guān)urewal 等[26]的Meta 分析結(jié)果顯示，壓力、痛苦等負(fù)性情緒與妊娠率降低顯著相關(guān)。2020 年一項(xiàng)多中心前瞻性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，焦慮、抑郁評分越高，體外受精成功率、臨床妊娠率越低[27]。2020 年一項(xiàng)包含21家分中心1 000 例PCOS 不孕癥患者的研究顯示，情緒得分低的患者排卵率、妊娠率、活產(chǎn)率均較低，提示了負(fù)性情緒對妊娠結(jié)局有影響[18]。

2018 版國際循證指南建議對所有PCOS 患者進(jìn)行抑郁和焦慮的篩查，并推薦包括飲食、運(yùn)動、行為干預(yù)的生活方式干預(yù)作為PCOS 患者的一線治療方法[28]。2018 年《多囊卵巢綜合征中國診療指南》也指出應(yīng)評估PCOS 患者心理狀態(tài)并積極引導(dǎo)，調(diào)整、消除患者的心理障礙，必要時(shí)通過咨詢指導(dǎo)或互助小組等形式給予患者合理的心理支持及干預(yù)。2020 年Gaitzsch 等[29]的系統(tǒng)綜述顯示，正念減壓療法等心理干預(yù)可以有效地緩解PCOS 不孕女性抑郁、焦慮等負(fù)性情緒，提高生活質(zhì)量和妊娠率。2022 年Tang等[30]的Meta 分析結(jié)果也表明，采用認(rèn)知行為療法改善PCOS 不孕癥患者的焦慮、抑郁情緒有助于提高其臨床妊娠率和依存性。因此，應(yīng)關(guān)注PCOS 不孕癥患者抑郁、焦慮等不良情緒，注重多角度、多層面的支持及人文關(guān)懷，積極的心理干預(yù)及治療可改善患者的心理狀態(tài)，消除或緩解焦慮等負(fù)性情緒，更加主動地配合治療，從而改善PCOS 不孕癥的治療結(jié)局。

5 結(jié)語

隨著醫(yī)學(xué)模式由生物醫(yī)學(xué)模式向生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式逐漸轉(zhuǎn)化，心理因素、負(fù)性情緒致病受到越來越多的關(guān)注。PCOS 患者大多處于青春期和育齡期，特別是不孕癥女性面對疾病、工作、家庭等各方面的壓力，會表現(xiàn)出焦慮、抑郁、多疑、緊張等負(fù)性情緒特征，造成生理和心理的雙重負(fù)擔(dān)，反過來又影響疾病的發(fā)生發(fā)展，影響治療效果和預(yù)后。但目前對負(fù)性情緒嚴(yán)重程度與PCOS 病程和病情關(guān)系的相關(guān)研究較少，因此在臨床診療過程中，除了調(diào)整月經(jīng)周期、促排卵、降低雄激素、改善IR、改善子宮內(nèi)膜容受性等治療外，還應(yīng)根據(jù)PCOS 不孕癥患者負(fù)性情緒的特點(diǎn)，重視對負(fù)性情緒的篩查和調(diào)治，必要時(shí)采用心理測評量表測評，及時(shí)掌握患者的情緒變化，加強(qiáng)防范，積極干預(yù)，幫助PCOS 不孕癥患者緩解消極情緒，改善妊娠結(jié)局，提高生活質(zhì)量和治療效果。