血清學指標聯(lián)合腫瘤直徑構建列線圖預測肝細胞癌發(fā)生微血管侵犯的價值研究

【摘要】 背景 微血管侵犯（MVI）是肝細胞癌（HCC）的一種侵襲性行為，是肝切除或肝移植術后腫瘤復發(fā)的獨立預測因子，術前預測MVI有重要臨床意義。目的 使用無創(chuàng)的影像學、血清學指標構建預測MVI的列線圖，以期為臨床提供參考。方法 回顧性分析2016—2021年在昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院行HCC根治術的284例患者的相關臨床資料，按入院時間將2016—2020年收治的HCC患者歸為模型組（208例），2021年收治的HCC患者歸為驗證組（76例）。進行LASSO回歸和多因素Logistic回歸分析確定HCC發(fā)生MVI的獨立危險因素，應用R軟件建立術前預測HCC發(fā)生MVI風險的列線圖模型，用Bootstrap法進行模型的內(nèi)部驗證，用驗證組進行模型的外部驗證，用一致性指數(shù)、校準曲線和決策曲線分析（DCA）評價列線圖的區(qū)分度、校準能力和臨床應用價值。結果 多因素Logistic回歸分析結果顯示，白細胞計數(shù)（WBC）gt;7.1×10⁹/L〔OR=3.144，95%CI（1.301，7.598），P=0.011〕、腫瘤直徑gt;7.05 cm〔OR=3.836，95%CI（1.758，8.372），P=0.001〕、S-Indexgt;0.097〔OR=3.165，95%CI（1.024，9.779），P=0.040〕、AARgt;0.879〔OR=2.146，95%CI（1.062，4.337），P=0.030〕、ANRIgt;24.074〔OR=2.769，95%CI（1.175，6.526），P=0.020〕是HCC發(fā)生MVI的獨立預測因素。使用該5個變量結合甲胎蛋白（AFP）建立的列線圖模型一致性指數(shù)在模型組和驗證組分別為0.800〔95%CI（0.739，0.861）〕、0.755〔95%CI（0.641，0.868）〕，模型與校準預測曲線貼合良好，通過Youden指數(shù)計算出列線圖的最佳截斷值為174分，截斷值下的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值在模型組中分別為90%、61%、71%和85%，在驗證組中分別為78%、71%、76%和74%。結論 以AFPgt;45 ng/mL、WBCgt;7.1×10⁹/L、腫瘤直徑gt;7.05 cm、S-Indexgt;0.097、AARgt;0.879、ANRIgt;24.074構建的列線圖可較好地預測術前HCC發(fā)生MVI的風險，使用該列線圖可通過常規(guī)檢查檢驗指標方便地指導HCC患者的臨床治療。

【關鍵詞】 肝腫瘤；微血管侵犯；血清學；腫瘤直徑；危險因素；列線圖

【中圖分類號】 R 735.7 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0095

【引用本文】 唐燦，李向陽，李婧，等. 血清學指標聯(lián)合腫瘤直徑構建列線圖預測肝細胞癌發(fā)生微血管侵犯的價值研究［J］. 中國全科醫(yī)學，2023，26（36）：4514-4520. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0095. ［www.chinagp.net］

TANG C，LI X Y，LI J，et al. The value of nomogram established by serological indicators and tumor diameter to predict the risk of microvascular invasion in hepatocellular carcinoma［J］. Chinese General Practice，2023，26（36）：4514-4520.

The Value of Nomogram Established by Serological Indicators and Tumor Diameter to Predict the Risk of Microvascular Invasion in Hepatocellular Carcinoma TANG Can，LI Xiangyang，LI Jing，QIN Haoran，ZHU Hong^*

Department of Hepatobiliary Surgery，the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650000，China

^*Corresponding author：ZHU Hong，Chief physician；E-mail：zhuhongkm@sina.com

【Abstract】 Background Microvascular invasion（MVI） is an aggressive behavior of hepatocellular carcinoma（HCC） that being an independent predictor of tumor recurrence after hepatectomy or liver transplantation. Preoperative prediction of MVI has important clinical significance. Objective To use non-invasive imaging and serological indicators to construct a nomogram for predicting MVI in order to provide a clinical reference. Methods The relevant clinical data of 284 patients who underwent radical resection of HCC in the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University from 2016 to 2021 were retrospectively analyzed，and HCC patients admitted from 2016 to 2020 were categorized as the model group（n=208） according to the admission time，and HCC patients admitted in 2021 were categorized as the validation group（n=76）. LASSO regression and multivariate Logistic regression analysis were performed to determine the independent risk factors for MVI in HCC，and R software was used to establish a nomogram model for predicting the risk of MVI in HCC before operation. The internal validation of the model was performed by Bootstrap method，external validation of the model was performed by using the validation group. The consistency index，calibration curve and decision curve analysis（DCA） were used to evaluate the discrimination，calibration ability and clinical application value of the nomogram. Results Multivariate Logistic regression analysis showed that WBCgt;7.1×10⁹/L〔OR=3.144，95%CI（1.301，7.598），P=0.011〕，tumor diametergt;7.05 cm〔OR=3.836，95%CI（1.758，8.372），P=0.001〕，S-Indexgt;0.097〔OR=3.165，95%CI（1.024，9.779），P=0.040〕，AARgt;0.879〔OR=2.146，95%CI（1.062，4.337），P=0.030〕，ANRIgt;24.074〔OR=2.769，95%CI（1.175，6.526），P=0.020〕 were independent predictors of MVI in HCC. The consistency index of the nomogram model established using the five variables combined with AFP was 0.800〔95%CI（0.739，0.861）〕 and 0.755〔95%CI（0.641，0.868）〕 in the model group and validation group，respectively. The model fitted well with the calibration prediction curve. The optimal critical value of the nomogram calculated by Youden index was 174 points. The sensitivity，specificity，positive predictive value and negative predictive value at the critical value were 90%，61%，71%，and 85% in the model group，and 78%，71%，76% and 74% in the validation set，respectively. Conclusion The nomogram constructed with AFPgt;45 ng/mL，WBCgt;7.1×10⁹/L，tumor diametergt;7.05 cm，S-Indexgt;0.097，AARgt;0.879，ANRIgt;24.074 can better predict the risk of preoperative MVI in HCC，the use of this nomogram can conveniently guide the clinical treatment of HCC patients by routine examination test indicators.

【Key words】 Liver neoplasms；Microvascular invasion；Serology；Tumor diameter；Risk factors；Nomograms

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第六大癌種、第三大癌癥致死的病因^［1］。HCC的微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）是導致肝切除或肝移植術后早期復發(fā)的重要危險因素^［2］。術前有效預測MVI，對HCC患者的臨床決策、術前新輔助治療、術后輔助治療和預后評估具有重要的臨床價值。目前MVI只能通過術后病理診斷，研究表明血清腫瘤標志物、炎癥指標、微小RNA、CT、磁共振成像（MRI）、影像組學等可術前預測MVI^［3］，但既往研究常只關注一兩個血清學指標，而受影像學變異性以及受操作者經(jīng)驗影響較大，本研究旨在通過分析HCC患者發(fā)生MVI的危險因素，并根據(jù)危險因素建立血清學指標聯(lián)合腫瘤直徑的列線圖模型預測術前HCC伴MVI，以期指導臨床實踐。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016—2021年在昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院行HCC根治術的284例患者的相關臨床資料，其中男241例（84.8%），女43例（15.2%）。按入院時間將2016—2020年收治的208例HCC患者歸為模型組，2021年收治的76例HCC患者歸為驗證組。納入標準：（1）行肝切除手術且術后病理診斷為HCC；（2）術前未行肝癌相關治療如：肝臟手術、介入治療、放射治療、化學治療、靶向治療等；（3）術前Child-Pugh分級為A級或B級；（4）臨床病理資料完整。排除標準：（1）合并其他非HCC惡性腫瘤；（2）復發(fā)性HCC或轉移性肝癌；（3）有明顯出血史；（4）術前1周內(nèi)有創(chuàng)傷、發(fā)熱或急性感染及有血液系統(tǒng)疾病。

1.2 觀察指標 （1）一般資料：性別、年齡、肝硬化、乙肝病史等。（2）術前檢驗：甲胎蛋白（AFP）、總膽紅素（TB）、白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、谷氨酰轉移酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、國際標準化比值（INR）、凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原（FIB）、白細胞計數(shù)（WBC）、中性粒細胞計數(shù)（NE）、淋巴細胞計數(shù)（LY）、單核細胞計數(shù)（MO）、血小板計數(shù)（PLT）。（3）炎癥比值指標：AST/PLT（APRI）、FIB/ALB（FAR）、NE/LY（NLR）、PLT/LY（PLR）、全身炎癥反應指數(shù)（SIRI）、全身免疫炎癥指數(shù)（SII）、預后營養(yǎng)指數(shù)（PNI）等15個炎癥比值指標，詳見表1。（4）術前影像學檢查：腫瘤數(shù)目；腫瘤大小取CT或MRI腫瘤最大直徑。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0和R 4.1.3軟件處理，計數(shù)資料的比較采用χ²檢驗。利用受試者工作特征（ROC）曲線，通過計算Youden指數(shù)的最大值確定各指標對MVI預測的最佳截斷值，并轉換為二分類變量，本研究納入了36個變量，由于血清學及其衍生指標間存在共線性，故使用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸替代單因素分析，用LASSO回歸和十折交叉驗證對所有變量進行篩選，從而避免多重共線性和過擬合的問題，剩余變量用于多因素Logistic回歸分析，采用多因素Logistic回歸分析確定MVI的獨立預測因素，基于獨立預測因素建立術前預測MVI的列線圖。用Hosmer-Lemeshow檢驗判斷列線圖的擬合程度，用一致性指數(shù)（C-index）衡量列線圖的區(qū)分度（區(qū)分有MVI和無MVI患者的能力），并使用帶有1 000個自舉樣品的校準曲線和外部驗證來測量列線圖的準確性，使用決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評價列線圖在不同閾值概率下的臨床應用凈效益。通過Youden指數(shù)確定模型預測MVI的最佳截斷值及其對應的靈敏度、特異度。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 模型組患者各項指標的最佳截斷值 根據(jù)ROC曲線分析，AFP、INR、FIB、WBC、NEU、LYM、MO、PLT、APRI、FIB-4、GPR、S-Index、NLR、PLR、FAR、腫瘤直徑、LMR、NrLR、SIRI、SII、PNI、ALRI、AAR、ANRI的截斷值依次為45 ng/mL、1.185、3.03 g/L、7.1×10⁹/L、4.735×10⁹/L、1.132×10⁹/L、0.545×10⁹/L、155.5×10⁹/L、1.555、4.851、0.410、0.097、1.858、152.215、0.078、7.05 cm、0.680、256.734、0.962、358.363、42.025、38.247、0.879、24.074，本研究中TB、ALB、ALT、AST、ALP、GGT指標截斷值采用本研究中心實驗室檢查正常值的上限，將上述指標轉換為二分類變量進行LASSO和多因素Logistic回歸分析。

2.2 患者基線特征 本研究共納入284例患者，模型組納入208例HCC患者，其中男175例、女33例，年齡31～75歲，術后病理學診斷MVI陽性108例（51.9%）、MVI陰性100例（48.1%）。驗證組共納入76例患者，MVI陽性41例（53.9%），MVI陰性35例（46.1%）。模型組患者MVI陽性和MVI陰性性別、年齡≥60歲、乙肝病史、肝硬化、TBgt;20.5 μmol/L、ALBlt;35 g/L、ALTgt;40 U/L、GGTgt;50 U/L、INRgt;1.185、PT延長、FIBgt;3.03 g/L、MOgt;0.545×10⁹/L比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；MVI陽性和MVI陰性AFPgt;45 ng/mL、ALPgt;125 U/L、WBCgt;7.1×10⁹/L、NEgt;4.735×10⁹/L、PLTgt;155.5×10⁹/L、腫瘤直徑gt;7.05 cm、腫瘤數(shù)目gt;1個比較，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表2。

2.3 建立列線圖模型 使用LASSO回歸和十折交叉驗證從36個變量中篩選出9個變量（圖1），分別為AFP、WBC、腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目、S-Index、NLR、SII、AAR、ANRI。以是否發(fā)生MVI為因變量（賦值：是=1，否=0），以AFP（gt;45 ng/mL=1，≤45 ng/mL=0）、WBC（gt;7.1×10⁹/L=1，≤7.1×10⁹/L=0）、腫瘤直徑（gt;7.05 cm=1，≤7.05 cm=0）、腫瘤數(shù)目（gt;1個=1，≤1個=0）、S-Index（gt;0.097=1，≤0.097=0）、NLR（gt;1.858=1，≤1.858=0）、SII（gt;358.363=1，≤358.363=0）、AAR（gt;0.879=1，≤0.879=0）、ANRI（gt;24.074=1，≤24.074=0）為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示：WBCgt;7.1×10⁹/L、腫瘤直徑gt;7.05 cm、S-Indexgt;0.097、AARgt;0.879、ANRIgt;24.074是HCC患者發(fā)生MVI的獨立預測因素（Plt;0.05），見表3。

使用AFP、WBC、腫瘤直徑、S-Index、AAR、ANRI這6個變量構建術前預測HCC患者發(fā)生MVI的列線圖（圖2），將每個變量對應的分數(shù)相加，得到的總分對應列線圖上MVI發(fā)生的概率。

2.4 模型組與驗證組的校準曲線 Hosmer-Lemeshow檢驗χ²=7.944（P=0.439），表明模型擬合良好。用Bootstrap重采樣法隨機抽樣1 000次進行內(nèi)部驗證，利用驗證組數(shù)據(jù)進行外部驗證，模型組與驗證組校準曲線中標準曲線與校準預測曲線基本貼近（圖3），表明列線圖預測的MVI與實際的MVI之間有很好的一致性。

2.5 臨床決策曲線 基于凈效益和閾值概率的DCA顯示，列線圖在較大的閾值概率范圍（0～0.6）可以獲得凈獲益（圖4）。

2.6 ROC曲線分析列線圖的預測價值 模型組的C-index為0.800〔95%CI（0.739，0.861）〕（圖5），驗證組的C-index為0.755〔95%CI（0.641，0.868）〕。通過Youden指數(shù)計算出列線圖最佳的總分截斷值174分，≥174分劃分為MVI高風險人群，lt;174分為MVI低風險人群。截斷值下的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值在模型組分別為90%、61%、71%和85%，在驗證組中分別為78%、71%、76%和74%（表4）。

3 討論

MVI在指導是否擴大手術切緣、肝移植，術前新輔助治療方面有重要的臨床意義^［4-6］，是術后復發(fā)、總生存期的獨立影響因素，故術前判斷HCC患者是否合并MVI有助于臨床醫(yī)生對術后復發(fā)高危人群進行分層，改善臨床治療決策，進而預防復發(fā)，延長患者生存時間。本研究通過腫瘤直徑大小結合5種血清學指標建立列線圖來預測MVI。

AFP與HCC的發(fā)生和進展有關，其通過上調(diào)轉移相關蛋白的表達促進HCC的侵襲和遠處轉移^［7］，已有很多研究指出AFP水平是MVI的預測指標^{［6，8-9］}，可用于構建預測模型，故本研究中雖多因素分析顯示AFPgt;45 ng/mL〔OR=1.957，95%CI（0.987，3.879），P=0.054〕，也將其作為本預測模型中的1個指標，不同的研究AFP的截斷值不一致，因此需要更大樣本量的研究確定合適的閾值用于MVI的預測。

已有許多研究證明炎癥有助于癌癥的發(fā)病和進展，炎癥刺激會削弱機體的免疫應答能力、損傷炎癥細胞識別“非我”的能力，促進腫瘤進展和免疫逃逸，白細胞釋放細胞因子、趨化因子和酶，降解細胞外基質，促進腫瘤細胞與內(nèi)皮細胞的黏附，為腫瘤細胞侵襲和遷移創(chuàng)造有利條件^［10］，有學者發(fā)現(xiàn)白細胞能以細胞簇的形式與循環(huán)腫瘤細胞形成復合體，復合體可以保護腫瘤細胞，分泌白介素（IL）-1和IL-6等細胞因子影響腫瘤細胞基因表達譜，使得腫瘤細胞表現(xiàn)出更高的增殖特性，加速腫瘤轉移并縮短宿主生存期^［11］，本研究中WBCgt;7.1×10⁹/L〔OR=3.144，95%CI（1.301，7.598），P=0.011〕與MVI密切相關，WBC越高，MVI風險越高。

腫瘤最大直徑一定程度上反映了腫瘤的惡性程度及侵襲能力，腫瘤直徑越大，血液供應就越豐富，MVI發(fā)生的可能性就越高，多個研究證實腫瘤直徑和MVI密切相關^［12-13］，本研究中當腫瘤直徑gt;7.05 cm時是MVI的獨立危險因素，發(fā)生MVI的風險將增加。但每個研究中腫瘤直徑的截斷值不盡相同，需要大樣本、多中心的研究確定最佳的截斷值以建立更好的預測模型。

S-Index由我國學者ZHOU等^［14］提出，由GGT、PLT和ALB 3種血清學標志物組成，該指數(shù)能較好預測肝纖維化和肝硬化，預測肝纖維化和肝硬化的ROC曲線下面積分別為0.812、0.890，腫瘤的侵襲性可導致肝臟持續(xù)發(fā)生氧化應激反應，肝臟反復持續(xù)受損時，刺激活性氧產(chǎn)生、肝星狀細胞激活，肝星狀細胞是肝纖維化發(fā)展的關鍵，活化的肝星狀細胞可與免疫細胞相互作用，抑制T淋巴細胞的增殖，促進肝癌發(fā)展及肝癌切除術后早期復發(fā)^［15］；肝纖維化、肝硬化會改變肝臟血流、影響肝細胞氧供，在肝實質的缺氧區(qū)域血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達增多^［16］，VEGF有助于血管生成和腫瘤生長；IL-6在晚期肝硬化中顯著增加^［17］，IL-6可激活細胞分裂增殖所需的轉錄因子，提高癌細胞的抗凋亡和血管生成能力，故肝臟纖維化、硬化的微環(huán)境可能與MVI有關，本研究中發(fā)現(xiàn)當S-Indexgt;0.097是HCC患者發(fā)生MVI的一個獨立危險因素。

ALT和AST是敏感的肝細胞損傷指標，ALT主要存在于肝細胞胞漿中，AST主要存在于肝細胞線粒體中，AST水平上升常反映更加嚴重的肝臟損傷，隨著患者肝功能降低，AST的清除率也降低，使血清AST水平明顯高于ALT水平，AST/ALT水平與肝細胞壞死的嚴重程度呈正相關^［18］，HCC患者由于癌細胞的侵襲，正常的肝細胞受到損害，ALT和AST水平升高，有研究發(fā)現(xiàn)高水平AST/ALT與原發(fā)性肝癌患者的不良預后相關^［19］，本研究發(fā)現(xiàn)AARgt;0.879是HCC患者發(fā)生MVI的一個獨立危險因素，但AST/ALT水平是否與MVI發(fā)生有關尚需更多研究驗證。

ANRI是AST與NE的比值，腫瘤的侵襲性導致機體持續(xù)發(fā)生氧化應激反應，促進肝細胞凋亡或崩解，細胞內(nèi)AST釋放到血液中，導致血清AST水平升高，研究顯示免疫炎癥與HCC血管侵犯和術后復發(fā)密切相關^［20］，中性粒細胞反映了機體的炎性狀態(tài)并能抑制宿主細胞對腫瘤細胞的免疫反應，從而影響預后。鄒偉婕等^［21］研究發(fā)現(xiàn)高水平ANRI與肝癌更短的無疾病生存期（DFS）、總生存期（OS）有關，本研究探討ANRI與HCC發(fā)生MVI的關系，發(fā)現(xiàn)ANRIgt;24.074是HCC患者發(fā)生MVI的獨立危險因素。

綜上所述，單個指標預測MVI常存在靈敏度和特異度相對較低的問題，本研究使用易獲得的血液生化指標和影像學指標，基于AFP、WBC、腫瘤直徑、S-Index、AAR、ANRI構建列線圖預測MVI，但本研究樣本例數(shù)偏少，且為單中心研究，可能導致統(tǒng)計學偏倚，存在一定的局限性，仍需進一步研究證實。

作者貢獻：唐燦負責論文設計、資料收集和論文撰寫；李向陽、李婧、秦浩然負責病例資料收集整理；朱紅參與論文設計、修改及審改定稿。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-01-15；修回日期：2023-06-20）

（本文編輯：賈萌萌）

*通信作者：朱紅，主任醫(yī)師；E-mail：zhuhongkm@sina.com

本文數(shù)字出版日期：2023-07-19