原發(fā)性肝癌伴門靜脈癌栓產(chǎn)生機制及經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合其他介入方案治療研究進展

劉賢國,徐紅玉,朱 江

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心胸部腫瘤病房,四川 成都 610044;2.三六三醫(yī)院腫瘤科,四川 成都 610041)

原發(fā)性肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是一種惡性程度極高的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,有極強的侵襲轉(zhuǎn)移能力,當(dāng)癌細胞侵犯至門靜脈后形成了門靜脈癌栓(Portal vein tumort hrombus,PVTT),其中超40%的肝癌患者在初次就診時就已發(fā)現(xiàn)存在門靜脈主干或分支癌栓,若無任何干預(yù)措施,HCC合并PVTT患者的中位生存期僅為2.7個月[1-2]。目前,經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)(Transarterial chemoembolization,TACE)聯(lián)合其他介入治療在HCC伴PVTT中應(yīng)用較多且獲得滿意的療效,是中晚期肝癌的首選治療方法之一[3]。國內(nèi)外常見TACE聯(lián)合治療手段主要包括:I25I粒子、射頻消融(Radiofrequency ablation,RFA)、三維適形放療(3-Dimensional conformal radiation therapy,3-DCRT)和強放療(Intensity modulatedradiotherapy,IMRT)、門靜脈支架、門靜脈粒子支架、免疫治療和藥物如索拉菲尼等[4-5]均可提高合并PVTT的晚期肝癌患者的生存率。本文主要對PVTT產(chǎn)生機制及TACE聯(lián)合其他介入方案的臨床進展作一系統(tǒng)綜述。

1 HCC合并PVTT的診斷和分型

PVTT是HCC發(fā)生發(fā)展過程中的一種表現(xiàn),其診斷必須與HCC診斷相結(jié)合[6]?；颊叱霈F(xiàn)以下影像學(xué)表現(xiàn)可診斷為PVTT:①B超提示門靜脈內(nèi)有實性占位性病變,低回聲較多;②CT肝動脈期局部強化灶,門靜脈期可見充盈缺損;③MRI提示門靜脈占位病變,T1WI和T2W1分別呈低、等信號及條狀高信號,增強顯示充盈缺損,門靜脈管腔增寬。實際臨床診斷中要對PVTT和門靜脈血栓予以區(qū)分,前者穿刺活檢仍是其明確診斷的金標(biāo)準(zhǔn),后者肝硬化或脾切除術(shù)是其主要誘因,經(jīng)過治療后門靜脈血栓一般會逐漸消退[7]。PVTT分型不同的肝癌患者治療方式、治療效果及預(yù)后存在一定的差異,因此正確的分型可為治療方法的選擇和預(yù)后的判斷提供重要的依據(jù)[8]。中國和日本相繼提出了PVTT的程氏分型和VP分型,前者由中國程樹群教授提出,在HCC診斷明確的前提下,以癌栓累及范圍進行分型,Ⅰ-Ⅳ型,癌栓侵犯依次為肝葉或肝段的門靜脈分支、門靜脈左支或右支、門靜脈主干及腸系膜上靜脈。后者由日本肝癌研究協(xié)會制定,根據(jù)臨床特征、影像學(xué)和病理學(xué)表現(xiàn)及手術(shù)結(jié)果將PVTT分為5個級別,VP0,未見門靜脈癌栓;VP1-VP4級,癌栓依次累及門靜脈三級分支、門靜脈二級分支、門靜脈一級分支、門靜脈主干或?qū)?cè)門靜脈?，F(xiàn)階段,程氏分型在疾病評估、治療選擇和預(yù)后判斷上較VP分型更適用于我國的PVTT患者。

2 HCC合并PVTT形成機制

2.1 基因表達 PVTT產(chǎn)生的機制尚不十分明確,多種因素均參與其中,包括:腫瘤細胞微環(huán)境、細胞外基質(zhì)降解、細胞黏附等,而某些基因的表達改變同樣會對腫瘤細胞生物學(xué)行為造成影響,例如:極光激酶B(Aurora-B)、蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(PRMT)、唾液酸酶1(NEU1)等,這些基因可能有助于HCC侵襲。在HCC合并PVTT肝癌標(biāo)本中Aurora-B基因表達升高,其過表達會引起腫瘤抑制基因p53的突變或缺失,并通過激活轉(zhuǎn)錄信號傳導(dǎo)子與激活子3(STAT3)促進肝癌生長和轉(zhuǎn)移[9]。蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1可直接參與STAT3磷酸化,實現(xiàn)STAT3過度激活,靶基因C-myc的表達增加,并誘導(dǎo)肝癌細胞惡性增殖并分化,與PVTT發(fā)展過程有關(guān)[10]。神經(jīng)氨酸酶-1基因在HCC中高表達,對剪接體功能產(chǎn)生干擾,致使HCC細胞異常增殖和遷移[11]。

2.2 表觀遺傳學(xué) 表觀遺傳學(xué)是指在基因的DNA序列未發(fā)生變化時,其基因表達或細胞表型出現(xiàn)的改變,其中DNA甲基化修飾在PVTT的形成起到重要作用[12]。樊瀟霄[13]研究發(fā)現(xiàn),在HCC中檢測到DNAH17基因的低甲基化,該基因區(qū)間是經(jīng)常被擴增的染色體片段,而DNA甲基化和拷貝變異數(shù)受基因表達調(diào)控,DNAH17拷貝數(shù)增加患者DNA甲基化水平明顯更低,提示肝細胞癌患者總體生存預(yù)后較差,通過術(shù)前穿刺確定樣本內(nèi)DNAH17甲基化水平,有利于明確是否存在門靜脈癌栓。而從癌旁到門靜脈癌栓梯度上升基因中,PAK1、NDRG2基因甲基化改變和mRNA表達的變化,在腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮著重要作用。伍柳玉等[14]在肝癌Hep3B、MHCC97H、SMMC7721等細胞株,檢測到ACACB mRNA 低表達,并發(fā)現(xiàn)ACACB基因 cg06131338 位點甲基化率增加,通過抑制cg06131338 位點的甲基化,使ACACB過表達肝癌細胞的增殖、侵襲和遷移能力均可降低。

2.3 細胞黏附分子 細胞間黏附分子-1是黏附分子免疫球蛋白超家族中的之一,在HCC伴PVTT組織中呈現(xiàn)過表達,并使腫瘤細胞和血管內(nèi)皮細胞之間的黏附力增強,促使腫瘤細胞向周圍生長[15]。上皮鈣粘蛋白是一種跨膜蛋白位于上皮樣表型細胞膜表面,依賴于Ca2+存在,在肝癌組織中低表達并介導(dǎo)細胞的上皮-間葉樣表型轉(zhuǎn)化過程,使腫瘤細胞擴散轉(zhuǎn)移風(fēng)險提升[16]。RPB5調(diào)節(jié)蛋白是RNA聚合酶Ⅱ第五亞基的調(diào)節(jié)蛋白,能調(diào)節(jié)白介素-6(IL-6)基因轉(zhuǎn)錄,對腫瘤起始細胞的自我更新能力和存活有促進作用,誘導(dǎo)EMT形成,使癌細胞脫離原發(fā)腫瘤并擴散、轉(zhuǎn)移,形成PVTT[17]。

2.4 腫瘤微環(huán)境 趨化因子、血管內(nèi)皮生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等參與調(diào)節(jié)HCC腫瘤微環(huán)境并為PVTT的形成提供不可缺少的條件[18]。其中趨化因子受體4(Chemokine receptor4,CXCR4)是趨化因子CXCL12的受體,主要在細胞膜和細胞質(zhì)中表達,CXCR4與HCC病理分級和門靜脈癌栓及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有明顯正相關(guān)?；|(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPs)的表達和活化是腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移重要環(huán)節(jié),細胞外基質(zhì)(ECM)是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的重要組織學(xué)屏障,而ECM中的多種蛋白質(zhì)底物能被MMPs降解,并破壞該組織學(xué)屏障[19]。血管內(nèi)皮生長因子是一種促血管內(nèi)皮細胞生長因子,其誘導(dǎo)腫瘤血管形成能力優(yōu)異,能通過與其受體結(jié)合促內(nèi)皮細胞有絲分裂活動,刺激內(nèi)皮細胞增值,增強血管通透性并促進腫瘤轉(zhuǎn)移,使PVTT形成概率升高。

3 TACE聯(lián)合其他介入治療現(xiàn)狀

3.1 TACE聯(lián)合放療 放射治療是肝癌非手術(shù)治療的一種重要方法,臨床常見包括:三維適形放療(3-DCRT)、調(diào)強放療(IMRT)。3-DCRT是一種能夠使高劑量區(qū)分布在三維方向上,并和腫瘤靶區(qū)的實際形狀相一致的照射技術(shù),通過共面和非共面的多弧照射精確有效的控制病灶。IMRT由3-DCRT發(fā)展而來,能對腫瘤內(nèi)的特定區(qū)域發(fā)射精確的輻射劑量,大限度的減小周圍正常組織劑量,比普通三維適形放療療效更好。郭萍等[20]報道,TACE聯(lián)合3-DCRT治療中晚期肝癌患者早期治療有效率73.21%,單純TACE組為52.94%。聯(lián)合組中完全緩解患者均為Ⅱ期,部分緩解患者中Ⅲ期17例65.38%、Ⅱ期9例42.86%、Ⅳ期4例44.44%。王亞運等[21]報道了3-DCRT聯(lián)合TACE治療 HCC合并PVTT患者療效和安全性的Meta分析,結(jié)果顯示,3-DCRT聯(lián)合TACE治療組和單獨TACE治療組的1、2年累計生存率比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。安全性上部分患者有胃腸道反應(yīng)、肝功能不全、發(fā)熱、白細胞減少等情況比較無統(tǒng)計學(xué)差異,單獨TACE治療組消化道出血、放射性肝炎不良反應(yīng)發(fā)生率較高。姚紅軍等[22]研究發(fā)現(xiàn),TACE聯(lián)合IMRT組患者治療后總有效率、1年及3年生存率依次為86.05%、79.07%、41.86%顯著高于TACE單獨治療,TACE聯(lián)合IMRT治療能明顯提高患者近期療效、遠期生存率。

3.2 TACE聯(lián)合內(nèi)放射治療 內(nèi)放射治療可直接作用于門靜脈分支癌栓,阻斷部分癌栓血供,殺死殘存癌細胞,利用介入手段或在微創(chuàng)術(shù)中將放射性核素注入瘤體中,放射性核素包括:125I、133I、32P、90Y等?，F(xiàn)階段,125I粒子臨床應(yīng)用最多,125I粒子輻射距離僅1.7 cm,半衰期較長,能在保護正常組織的同時最大限度殺傷腫瘤,使腫瘤失去繁殖能力,治療效果較為理想。田永巍等[23]報道了46例肝癌合并門靜脈癌栓患者行TACE聯(lián)合125I粒子植入術(shù),結(jié)果顯示聯(lián)合組總有效率為85.37%(35/41),顯著高于單純TACE組的60.00%(24/40)。陳健等[24]研究發(fā)現(xiàn),TACE聯(lián)合125I放射性粒子植入治療30例HCC合并PVTT患者,總有效率為83.33%。歐盛秋等[25]研究顯示,TACE聯(lián)合125I放射性粒子植入2個月后,治療組明顯優(yōu)于對照組,125I放射性粒子聯(lián)合TACE治療可使HCC患者mTTP顯著延長,RR及DCR提高,安全性較好,值得在臨床進一步應(yīng)用實踐。

3.3 TACE聯(lián)合射頻、微波消融 RFA通過CT、超聲引導(dǎo)下將射頻消融針插入腫瘤核心部位,利用電極針產(chǎn)生的射頻電流在病變組織中高速離子震蕩和摩擦,使局部溫度迅速升至80～100 ℃,從而導(dǎo)致腫瘤細胞凝固壞死,發(fā)揮治療效用。伍路等[26]對42例HCC伴PVTT患者行TACE +RFA治療,隨訪3個月后發(fā)現(xiàn),87%的PVTT保持穩(wěn)定并縮小。蔣雪超等[27]采用TACE聯(lián)合RFA治療無法手術(shù)的HCC,結(jié)果顯示聯(lián)合組 1 年生存率為 73.3%(22/30),2 年生存率為 20.0%(6/30),而 TACE 組分別為56.7%(17/30)和 6.7%(2/30),可見RFA與TACE聯(lián)合應(yīng)用安全有效,能控制PVTT的進展。

3.4 TACE聯(lián)合索拉非尼 索拉非尼是目前公認的可延長晚期肝癌患者生存時間的分子靶向藥物[28]。劉昊元等[29]研究中選取HCC合并HVTT患者共81例,TACE聯(lián)合索拉非尼治療組39例和單純TACE治療組42例,結(jié)果發(fā)現(xiàn),聯(lián)合組中位生存時間為 30.1個月(95%CI:26.35～34.26),TACE組為18.6個月(95%CI:13.93～23.37)。以上研究結(jié)果提示,對HCC合并PVTT患者應(yīng)用索拉非尼聯(lián)合TACE 治療有一定的療效,部分患者可從中獲益。

3.5 TACE聯(lián)合免疫治療 HCC作為炎癥相關(guān)腫瘤,因其獨特的免疫微環(huán)境會產(chǎn)生多種免疫抑制分子包括:程序性死亡受體1/配體1(Programmed death receptor 1 orligand 1,PD-1/PD-L1)和細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4協(xié)助腫瘤逃避免疫反應(yīng),因此,腫瘤微環(huán)境的免疫原性為HCC的免疫治療提供了理論依據(jù)。此外,TACE治療也會使患者免疫功能受損,使得肝癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移可能性增加。一項非隨機、多中心、非盲法的Ⅱ期臨床試驗(Keynote-224)中共納入104例疾病進展或索拉非尼不耐受停用HCC患者,均接受靜脈注射帕博利珠單抗治療,持續(xù)約2年,結(jié)果顯示,客觀緩解率為17%(18/108),中位無進展生存期為4.9個月(95%CI:3.4～7.2),中位總生存期為12.9個月(95%CI:9.7～15.5),1年總生存率為54%(95%CI:44%～63%)。以上結(jié)果表明,對既往索拉非尼治療后的晚期肝癌患者帕博利珠單抗注射有效且可耐受。基于此項臨床試驗研究結(jié)果,FDA批準(zhǔn)了帕博利珠單抗作為二線HCC治療藥。尹燦等[30]回顧性分析TACE聯(lián)合PD-1抑制劑治療中晚期肝細胞癌(HCC)患者臨床療效,兩組間總緩解率(ORR)及疾病控制率(DCR)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。但TACE組與TACE+PD-1組的中位OS分別為8.3個月(95%CI:2.6～14.0)和18.6個月(95%CI:11.6～25.6),比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.01)。由此看出,與TACE治療相比,TACE聯(lián)合PD-1抑制劑治療可顯著延長中晚期HCC患者的OS,且可以用于停用索拉非尼的晚期肝癌患者治療中,部分患者可從該聯(lián)合治療當(dāng)中獲益,但仍需進行多中心、大樣本隨機對照試驗進一步驗證其有效性,并探討可能的多學(xué)科聯(lián)合免疫治療方案。

4 總結(jié)與展望

HCC合并PVTT患者預(yù)后較差,TACE是現(xiàn)階段最常用的治療手段,聯(lián)合其他介入方案療效更佳,當(dāng)然在實際臨床診治過程中,需權(quán)衡治療的益處和毒性,依據(jù)HCC的具體情況、PVTT的具體分型等因素綜合考慮。對于疾病進展或不耐受而停用索拉非尼的晚期肝癌患者,可采用TACE聯(lián)合免疫治療。若進行TACE聯(lián)合頻消融治療時應(yīng)更為謹慎,避免破壞門靜脈壁和膽管。當(dāng)患者有體積較大的瘤體及癌栓時,受125I粒子輻射半徑及半衰期所限,不適宜選擇該方法。綜上所述,HCC合并PVTT治療應(yīng)根據(jù)個體的病情制定個性化方案,充分發(fā)揮不同治療方案優(yōu)勢,為今后更有效的治療奠定基礎(chǔ)。