同步放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌序貫使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效觀察

【摘要】目的 探討免疫檢查點(diǎn)抑制劑在同步放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的療效，為臨床提供參考。方法 按隨機(jī)數(shù)字表法將2021年1月至2022年10月?lián)P州洪泉醫(yī)院收治的106例局部晚期NSCLC患者分為研究組和對(duì)照組，各53例。兩組患者均給予同步放化療，研究組患者在此基礎(chǔ)上序貫使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。比較兩組患者炎癥指標(biāo)、免疫指標(biāo)、臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況及預(yù)后生存情況。結(jié)果 治療后，兩組患者中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）水平較治療前降低，且研究組低于對(duì)照組（Plt;0.05）。治療后，兩組患者CD3⁺、CD4⁺T淋巴細(xì)胞百分比及CD4⁺/CD8⁺比值高于治療前，CD8⁺T淋巴細(xì)胞百分比低于治療前，研究組上述免疫指標(biāo)改善情況優(yōu)于對(duì)照組（Plt;0.05）。研究組患者總有效率為79.25%，高于對(duì)照組的49.06%（Plt;0.05）。研究組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為33.96%，對(duì)照組為28.30%，組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。治療后，兩組患者卡諾夫斯基健康狀況評(píng)分量表（KPS）評(píng)分較治療前升高，且研究組升高幅度大于對(duì)照組（Plt;0.05）。結(jié)論 在局部晚期NSCLC患者進(jìn)行同步放化療的基礎(chǔ)上序貫使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，有助于改善臨床療效及預(yù)后，值得臨床應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌；同步放化療；免疫檢查點(diǎn)抑制劑

【中圖分類號(hào)】R734.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2023.15.0067.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.15.022

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見的肺癌類型，約占全部肺癌的80%，由于早期癥狀隱匿，大部分患者確診時(shí)已處于中晚期，5年生存率較低，預(yù)后較差[1]。局部晚期NSCLC患者缺乏手術(shù)指征，因此多選用放化療、靶向藥物治療等方案，其中同步放化療是指同時(shí)進(jìn)行放療和化療，是局部晚期NSCLC患者的重要治療途徑之一，能夠顯著提高腫瘤細(xì)胞的殺傷效果。近年相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，免疫狀態(tài)與腫瘤的發(fā)展存在一定的聯(lián)系，因此免疫療法逐漸應(yīng)用于臨床[2]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑是一種免疫治療新途徑，能夠通過改善腫瘤周圍免疫微環(huán)境，激活機(jī)體免疫水平，從而提高臨床療效[3-4]。本研究探討在NSCLC治療中采用同步放化療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑序貫的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按隨機(jī)數(shù)字表法將2021年1月至2022年10月?lián)P州洪泉醫(yī)院收治的106例局部晚期NSCLC患者分為研究組和對(duì)照組，各53例。研究組中男性患者38例，女性患者15例；年齡40～62歲，平均年齡（52.25±5.16）歲；有吸煙史35例；病理類型：鱗癌26例，非鱗癌27例。對(duì)照組中男性患者40例，女性患者13例；年齡42～63歲，平均年齡（52.35±5.29）歲；有吸煙史38例；病理類型：鱗癌24例，非鱗癌29例。兩組患者一般資料（性別、年齡及病理類型）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），有可比性。本研究經(jīng)揚(yáng)州洪泉醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)確診；②肺癌TNM分期[6]為Ⅲb～Ⅳ期；③符合放化療、免疫治療的臨床指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并自身免疫系統(tǒng)疾病者；②合并腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；③有免疫抑制劑治療史者。

1.2 治療方法 兩組患者均給予同步放化療治療方案。兩組患者均同步接受調(diào)強(qiáng)放療（IMRT），IMRT劑量為60～66Gy/30～33f?；熤委煼桨妇唧w為：第1天給予順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021358，規(guī)格：10 mg/支）50 mg/m² +氯化鈉100～200 mL行靜脈滴注，2 h滴完，1次/d。第1～3天給予依托泊苷注射液（昆藥集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H53021752，規(guī)格：2 mL∶40 mg）50 mg/m²+氯化鈉100～200 mL行靜脈滴注，滴注時(shí)間2 h，1次/d。研究組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，給予度伐利尤單抗（AstraZeneca UK Limited，注冊(cè)證號(hào)S20190038，規(guī)格：500 mg/10 mL）10 mg/kg+氯化鈉100～200 mL行靜脈滴注，2 h滴完，1次/d，每兩周給藥1次。21 d為1個(gè)化療周期，每個(gè)化療周期結(jié)束后間隔1周再進(jìn)行下一周期，患者均進(jìn)行3個(gè)化療周期。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者炎癥指標(biāo)。分別于治療前1天及治療后2周采集兩組患者空腹肘靜脈血10 mL，采用離心機(jī)（山東博科科學(xué)儀器有限公司，型號(hào)：TGL-16M）以3 000 r/min進(jìn)行10 min離心，取血清。采用流式細(xì)胞儀（中生北控公司，型號(hào)：ZS-AE7S）檢測中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞水平，并計(jì)算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）。②比較兩組患者免疫指標(biāo)。采血、血樣處理同①，采用流式細(xì)胞儀檢測CD3⁺、CD4⁺及CD8⁺T淋巴細(xì)胞百分比，計(jì)算CD4⁺/CD8⁺比值。③比較兩組患者臨床療效。參考《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2018版）》[7]評(píng)價(jià)臨床療效。完全緩解（CR）：腫瘤病灶完全消失，無動(dòng)脈期增強(qiáng)；部分緩解（PR）：腫瘤最大直徑減小≥30%，且至少維持4周；穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大直徑減小lt;30%或腫瘤最大直徑增加lt;20%；進(jìn)展（PD）：腫瘤最大直徑增加≥20%。總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。④比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察患者心肌損害、皮疹、惡心及嘔吐的發(fā)生情況。不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。⑤比較兩組患者預(yù)后生存情況。采用卡諾夫斯基健康狀況評(píng)分量表（KPS）評(píng)分評(píng)價(jià)預(yù)后生存情況，總分100分，得分越高代表預(yù)后越好[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)的分析處理采用SPSS 22.0軟件。以[例（%）]表示計(jì)數(shù)資料，組間比較采用χ²檢驗(yàn)；以（x）表示計(jì)量資料，兩組間及同組內(nèi)比較分別采用獨(dú)立樣本和配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清炎癥指標(biāo)水平比較 治療前，兩組患者中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及NLR水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組患者上述炎癥指標(biāo)水平較治療前降低，且研究組降低幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者免疫指標(biāo)水平比較 治療前，兩組患者CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺T淋巴細(xì)胞百分比及CD4⁺/CD8⁺比值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組患者CD3⁺、CD4⁺T淋巴細(xì)胞百分比、CD4⁺/CD8⁺比值高于治療前，CD8⁺T淋巴細(xì)胞百分比低于治療前，研究組上述免疫指標(biāo)改善情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者臨床療效比較 研究組患者總有效率為79.25%，高于對(duì)照組的49.06%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為33.96%，對(duì)照組為28.30%，組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表4。

2.5 兩組患者KPS評(píng)分比較 治療前，兩組患者KPS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組患者KPS評(píng)分較治療前升高，且研究組升高幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表5。

3 討論

NSCLC包括鱗癌、腺癌等亞型，臨床對(duì)該病的早期診斷率較低，大部分患者確診時(shí)已經(jīng)屬于病理晚期，因此治療方案多選擇放化療、免疫靶向治療等。放化療是NSCLC新輔助治療的主要治療方案，在現(xiàn)有研究中，對(duì)免疫聯(lián)合化療、靶向治療的探索已經(jīng)初步取得成果[9]。同步放化療在局部晚期無法手術(shù)的NSCLC患者中應(yīng)用較多，能夠顯著提高治療敏感性，增強(qiáng)腫瘤殺傷效果。免疫療法在腫瘤相關(guān)疾病中屬于一種新型治療思路，本研究所采用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑屬于主動(dòng)免疫治療方案之一。

本研究顯示，治療后兩組患者CD3⁺、CD4⁺T淋巴細(xì)胞百分比及CD4⁺/CD8⁺比值高于治療前，CD8⁺T淋巴細(xì)胞百分比低于治療前，研究組上述免疫指標(biāo)改善情況優(yōu)于對(duì)照組。這提示聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑能夠改善免疫水平。免疫檢查點(diǎn)是指能夠抑制自身免疫作用的一系列分子，能夠在免疫細(xì)胞上表達(dá)并且具有調(diào)節(jié)免疫激活效果。NSCLC的發(fā)生與上述免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)和功能異常有關(guān)，其過度表達(dá)或功能過強(qiáng)就會(huì)抑制免疫水平，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫防御能力下降。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞中的一些分子也會(huì)與免疫檢查點(diǎn)相互作用，增強(qiáng)其表達(dá)水平以降低機(jī)體免疫防御能力，導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)展[10]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑則是通過抑制免疫檢查點(diǎn)，提高機(jī)體免疫水平，增強(qiáng)同步放化療的效果。本研究兩組患者治療后中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及NLR水平低于治療前，且研究組低于對(duì)照組，提示研究組患者機(jī)體腫瘤炎癥反應(yīng)水平較低。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可有效解除免疫抑制效應(yīng)，重新激活免疫細(xì)胞，增強(qiáng)腫瘤殺傷程度，降低相關(guān)炎癥反應(yīng)水平，從而減少正常組織細(xì)胞的損傷。本研究顯示，研究組患者治療后總有效率、KPS評(píng)分較高，這提示聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效及預(yù)后均有所改善。目前臨床主要的免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要有細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）抑制劑、程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制劑兩種，能夠以不同的作用途徑激活T細(xì)胞，上調(diào)免疫應(yīng)答，從而誘導(dǎo)機(jī)體恢復(fù)抗腫瘤反應(yīng)[11]。本研究顯示，研究組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為33.96%，對(duì)照組為28.30%，組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，具備良好的安全性。

綜上所述，在局部晚期NSCLC患者的同步放化療治療中聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑能夠提高臨床療效與免疫功能，安全性良好，且可改善預(yù)后。

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