原發(fā)胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的特點(diǎn)與預(yù)后研究

王世雄，呂 垚，王健紅，段曉暉，吳振天，王冰璇，劉 靜，賈衛(wèi)靜，馮 娟，唐海龍，張 濤，高廣勛，王 哲，張 娜，梁 蓉

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院：1血液科，2病理科，陜西 西安 710032)

淋巴結(jié)以外的淋巴瘤在胃腸道最為好發(fā)[1]，原發(fā)性胃淋巴瘤(primary gastric lymphoma，PGL)占結(jié)外非霍奇金淋巴瘤的5%～8%[2]，其中原發(fā)胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(primary gastric diffuse large B-cell lymphoma，PG-DLBCL)占所有PGL的40%～70%[3]，其患者臨床表現(xiàn)較為多變，既可以出現(xiàn)胃部疾病常見的表現(xiàn)如腹部疼痛、腹脹、黑便、上消化道出血和胃穿孔等，也可以出現(xiàn)淋巴瘤中典型的B組癥狀，即不明原因的體溫升高、短時(shí)間之內(nèi)的體質(zhì)量下降以及盜汗，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，因此PG-DLBCL早期不易診斷，易造成誤診、漏診[4]。PG-DLBCL的臨床及病理特征符合1961年DAWSON等[5]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前的分期包含了修改過(guò)適用于胃腸淋巴瘤的Ann Arbor分期、Musshoff分期、Lugano分期等[6]，然而這些分期難以滿足臨床治療的需求且仍有爭(zhēng)議[3，7-9]，為了指導(dǎo)治療，優(yōu)化預(yù)后分層系統(tǒng)非常重要。

近年來(lái)研究表明，宿主免疫和全身炎癥反應(yīng)與結(jié)直腸癌、肺癌、宮頸癌、肝癌和食管癌等癌癥的發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)，例如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)之間的比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)、血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)之間的比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)、預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index，PNI)和營(yíng)養(yǎng)控制狀態(tài)(controlling nutritional status，CONUT)評(píng)分等一系列炎癥及營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)在預(yù)測(cè)癌癥預(yù)后方面表現(xiàn)出了重要價(jià)值[10-14]。然而，目前尚缺乏綜合的炎癥及營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)在PG-DLBCL預(yù)后價(jià)值的相關(guān)研究報(bào)道，且其對(duì)臨床的指導(dǎo)意義有待探討。本研究搜集并分析了84例PG-DLBCL患者的臨床及病理特征、治療及預(yù)后情況，對(duì)比了不同分期、治療方式及炎癥營(yíng)養(yǎng)指數(shù)對(duì)于預(yù)后判斷的價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

將空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院2010年1月至2021年1月確診為PG-DLBCL的患者84例作為研究對(duì)象，中位發(fā)病年齡為57(23～85)歲。納入研究的患者均通過(guò)手術(shù)、內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查來(lái)確定發(fā)病部位，病理確診并符合DAWSON等[5]提出的PGL標(biāo)準(zhǔn)，在西京醫(yī)院治療不少于一個(gè)療程并且能收集到較完整的臨床資料。本研究經(jīng)過(guò)空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(許可證號(hào)：KY-20222321-C-1)。

1.2 方法

1.2.1 臨床特征 收集符合條件患者的性別、年齡、原發(fā)部位、大體類型、病變深度、病理分型、起病時(shí)主要的胃腸道癥狀、B癥狀(不明原因發(fā)熱>38 ℃、盜汗或半年內(nèi)體質(zhì)量下降10%以上)、體力活動(dòng)狀態(tài)(performance status，PS)評(píng)分、淋巴瘤的國(guó)際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index，IPI)評(píng)分及外周血檢查如血常規(guī)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、鐵蛋白、白蛋白及血紅蛋白。按照改良Ann Arbor分期、Lugano分期、Musshoff分期三種方法進(jìn)行分期。

1.2.2 炎癥及營(yíng)養(yǎng)指標(biāo) 炎癥指標(biāo)：①NLR；②衍生中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(derived neutrophil-to-lymphocyte ratio，dNLR)=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/(白細(xì)胞計(jì)數(shù)-中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù))；③PLR；④淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR)；⑤全身系統(tǒng)炎癥反應(yīng)指數(shù)(systemic inflammatory response index，SIRI)=單核細(xì)胞計(jì)數(shù)×(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù))；⑥全身系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index，SII)=血小板計(jì)數(shù)×(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù))；⑦β2微球蛋白/淋巴細(xì)胞比值(β2-microglobin-to-lymphocyte ratio，βLR)；⑧乳酸脫氫酶/淋巴細(xì)胞比值(lactate dehydrogenase-to-lymphocyte ratio，LLR)；營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)：①PNI=血清白蛋白+ 5 × 淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)；②血清白蛋白/堿性磷酸酶比值(albumin-to-alkaline phosphatase ratio，AAPR)；③CONUT評(píng)分[15]。NLR、dNLR、PLR、LMR、SIRI、SII、PNI、βLR、LLR、AAPR的預(yù)后截?cái)嘀稻蒟-tile軟件計(jì)算得出。

1.2.3 治療方式、預(yù)后評(píng)價(jià)與隨訪 按照患者接受的治療形式分為單純化療、單純手術(shù)、手術(shù)聯(lián)合化療。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival，PFS)指患者從接受治療并誘導(dǎo)緩解至終點(diǎn)事件(第一次進(jìn)展或者復(fù)發(fā))或最后一次隨訪之間的時(shí)間長(zhǎng)度?？偵鏁r(shí)間(overall survival，OS)指從診斷至終點(diǎn)事件(死亡)或最后一次隨訪之間的時(shí)間長(zhǎng)度。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析組間比較，Kaplan-Meier生存曲線法和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型法分別被用來(lái)進(jìn)行單因素生存分析和多因素生存分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床情況

本中心于2010年1月至2021年1月共診斷淋巴瘤4 129例，其中胃淋巴瘤60例，約占1.45%。所有在空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院治療且能獲得較完整資料的PGL患者共121例，其中PG-DLBCL患者84例，男性和女性患者之間的比例為1.33∶1，中位發(fā)病年齡為57(23～85)歲。病理分型中GCB亞型占41.7%，而nGCB亞型占58.3%；ki-67≥70%的占80.9%。首次出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀最多的為腹痛占51.2%，其次為腹脹或腹部不適占40.5%，存在B癥狀的占41.7%，伴有低白蛋白血癥的占38.1%，伴有貧血的占39.3%，伴有β2-MG升高的占71.4%，多為單發(fā)(88.1%)，PS評(píng)分多數(shù)較低(82.1%)，分期多為Ⅰ～Ⅱ期(80%～90%)，IPI評(píng)分大多是中低危(92.9%，表1)。84例PG-DLBCL患者中經(jīng)胃鏡檢查取活檢確診的占67.9%，多為普通胃鏡，經(jīng)手術(shù)取活檢的占32.1%(表1)。發(fā)病部位多位于胃體，有37例(44.0%)，其次為多部位及幽門，均有17例(20.2%)，其余情況有13例(15.5%)。肉眼大體表現(xiàn)為潰瘍及凹陷有53例(63.1%)，其次為隆起型24例(28.6%)，其余情況如淺表彌漫型及混合型及未知等共7例(8.3%)。

表1 PG-DLBCL患者的臨床資料

2.2 治療情況

單純手術(shù)治療的有12例(14.3%)，單純接受內(nèi)科化療及其他藥物治療的有45例(53.6%)，接受手術(shù)聯(lián)合內(nèi)科化療及藥物治療的有27例(32.1%)。單因素生存分析的結(jié)果顯示出對(duì)于PFS和OS，三種治療方式之間無(wú)差異(P>0.05，表2)。多因素Cox生存分析的結(jié)果顯示治療方式并不是影響患者PFS及OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

表2 PG-DLBCL患者PFS和OS的單因素生存分析

表3 PG-DLBCL患者PFS和OS的Cox多因素回歸分析

2.3 預(yù)后因素

2.3.1 分期 按照改良Ann Arbor分期，ⅠE、ⅡE、Ⅳ期分別有36、46、2例；按照Musshoff分期，Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ期分別有34、40、10例；按照Lugano分期，Ⅰ、Ⅱ、ⅡE、Ⅳ期分別有35、36、11、2例。單因素生存分析顯示，Lugano、Ann Arbor分期為PFS和OS的預(yù)后影響因素(表2)。兩兩比較時(shí)，在Ann Arbor分期中，ⅠE、ⅡE期分別與Ⅳ期比較時(shí)PFS和OS之間存在顯著性差異(均P<0.05)，而ⅠE期與ⅡE期的PFS和OS之間無(wú)顯著差異(均P>0.05)；在Lugano分期PFS的分析中，Ⅰ、Ⅱ、ⅡE期與Ⅳ期之間存在顯著性差異(均P<0.05)，而Ⅰ、Ⅱ期和ⅡE期之間互相比較均無(wú)顯著性差異(均P>0.05)，在OS的分析中，Ⅰ期與ⅡE期、ⅡE期與Ⅳ期之間存在顯著性差異(均P<0.05)，但Ⅰ期與Ⅱ期及Ⅱ期與ⅡE期之間無(wú)顯著性差異(均P>0.05)。可見，Ann Arbor分期只能將最危重患者的PFS與OS加以區(qū)分，而Lugano分期可對(duì)整體的OS進(jìn)行較好的區(qū)分。在多因素Cox生存分析結(jié)果中，只有Lugano分期是PFS[HR(95%CI)=2.840(1.220～6.608)，P=0.015]和OS[HR(95%CI)=2.869(1.432～5.746)，P=0.003]的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。說(shuō)明Lugano分期較之其他兩個(gè)分期方式具有更大的預(yù)后價(jià)值。

2.3.2 炎癥及營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)與預(yù)后 單因素生存分析顯示SIRI、PNI、βLR、LLR為PFS及OS共同的預(yù)后影響因素(均P<0.05)，而dNLR僅為PFS的預(yù)后影響因素(P<0.05)，LMR、CONUT評(píng)分僅為OS的預(yù)后影響因素(均P<0.05，表2)。多因素Cox生存分析顯示僅SIRI為PG-DLBCL的PFS及OS獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.01，表3)。SIRI>2.52的患者PFS和OS較短(圖1)。

PG-DLBCL：原發(fā)胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；PFS：無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間；OS：總生存時(shí)間；SIRI：系統(tǒng)炎癥反應(yīng)指數(shù)。圖1 PG-DLBCL患者SIRI與PFS、OS的關(guān)系

2.3.3 總預(yù)后情況分析 在本項(xiàng)研究中，中位PFS為39.5個(gè)月(0～146個(gè)月)，1、3、5年的PFS率分別是74.4%、70.63%、59.6%；中位OS為48個(gè)月(1～147個(gè)月)，1、3、5、10年的OS率分別為85.1%、77.2%、73.2%、70.1%。

單因素生存分析顯示PG-DLBCL患者的PFS預(yù)后影響因素包括病理分型，大體類型，淋巴結(jié)外病灶數(shù)目，Lugano、Ann Arbor分期，β2-MG，LDH，dNLR，SIRI，βLR，LLR，PNI，PS、IPI評(píng)分；OS的預(yù)后因素包括大體類型，淋巴結(jié)外病灶數(shù)目，Lugano、Ann Arbor分期，LDH，LMR，SIRI，βLR，LLR，PNI，PS、IPI、CONUT評(píng)分(表2)。多因素生存分析提示患者PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括Lugano分期，β2-MG，SIRI，PS、IPI評(píng)分，OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括Lugano分期，SIRI，PS、IPI評(píng)分(表3)。

3 討論

PGL是最為多見的淋巴瘤，最常見的病理類型是PG-DLBCL[3]。在生存情況方面，中位PFS有39.5個(gè)月，1、3、5年的PFS率分別是74.4%、70.63%、59.6%；中位OS有48個(gè)月，1、3、5、10年的OS率分別是85.1%、77.2%、73.2%、70.1%，這與其他中心的結(jié)果類似[8，16-18]。

近年來(lái)的研究表明手術(shù)不會(huì)使PG-DLBCL患者的OS率降低，手術(shù)聯(lián)合化療(包含靶向免疫治療)的治療方式比起單純手術(shù)或單純化療(包含靶向及免疫治療)更能使患者的生存獲益[16，19]，然而也有研究提示手術(shù)并不能改善患者的預(yù)后，且手術(shù)完成之后可能會(huì)出現(xiàn)的一些并發(fā)癥會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生或多或少的影響[17]。本研究的生存分析結(jié)果提示單純化療及藥物治療、單純手術(shù)治療、化療及藥物加手術(shù)治療對(duì)于患者PFS及OS的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，即是否手術(shù)對(duì)于患者的預(yù)后沒有影響，同時(shí)手術(shù)過(guò)后可能產(chǎn)生的并發(fā)癥會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生直接或間接的影響，故而在治療方面應(yīng)該以化療(也包括靶向藥及免疫治療等)為主，手術(shù)應(yīng)作為一種處理緊急情況如胃穿孔及部分活檢標(biāo)本的獲取方式加以輔助。

目前PG-DLBCL常用分期主要包括Lugano、Musshoff、Ann Arbor、TNM分期[6]，有研究認(rèn)為TNM分期系統(tǒng)預(yù)后價(jià)值更大[7]，但本研究顯示PG-DLBCL患者多未采用超聲胃鏡檢查，較難獲得浸潤(rùn)深度情況；也有研究認(rèn)為L(zhǎng)ugano分期對(duì)于判斷各期患者的生存預(yù)后效果更為優(yōu)異[3，8]。在本研究中，單因素生存分析提示Lugano、Ann Arbor分期均有一定的預(yù)后判斷價(jià)值，但各分期兩兩對(duì)比時(shí)Lugano分期能更好地區(qū)分各期的預(yù)后差異，多因素Cox生存分析的結(jié)果顯示出Lugano分期是PFS及OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示Lugano分期可能更加適合于PG-DLBCL患者的預(yù)后判斷。

近年來(lái)的研究顯示全身炎癥反應(yīng)與各種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，越來(lái)越多的證據(jù)表明相關(guān)指標(biāo)可用于預(yù)測(cè)癌癥的預(yù)后，其中NLR、PLR、LMR、SII、SIRI等變量被報(bào)道在結(jié)直腸癌、肺癌、宮頸癌、肝癌等癌癥中是有用的預(yù)后指標(biāo)[10-14]。有研究顯示LMR、PLR是影響PG-DLBCL患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]，另一項(xiàng)研究提示高NLR及PLR與PGL患者較差的預(yù)后相關(guān)[20]，尚不明確炎癥指標(biāo)dNLR、SII、βLR、LLR在PG-DLBCL中的預(yù)后意義。另外，PNI、CONUT評(píng)分等營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)在食管癌、結(jié)直腸癌、膽管癌等癌癥中是有價(jià)值的預(yù)后判斷指標(biāo)[14-15，21]，然而在PG-DLBCL中尚無(wú)相關(guān)研究。本研究首次將炎癥指標(biāo)NLR、dNLR、PLR、LMR、SIRI、SII、βLR、LLR和營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)PNI、AAPR、CONUT評(píng)分共同在PGL患者中進(jìn)行預(yù)后分析，單因素生存分析顯示dNLR、SIRI、PNI、βLR、LLR為PFS重要的預(yù)后影響因素，LMR、SIRI、PNI、βLR、LLR、CONUT評(píng)分為OS重要的預(yù)后影響因素；多因素生存分析可以顯示僅SIRI為PFS[HR(95%CI)=5.444(1.646～18.005)，P=0.005]及OS[HR(95%CI)=1.185(1.052～1.334)，P=0.005]的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高SIRI的患者的PFS和OS更短，提示SIRI較之其他炎癥及營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)更具有預(yù)測(cè)患者預(yù)后的價(jià)值。有研究[22]顯示，SIRI是原發(fā)胃腸道彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(primary gastrointestinal diffuse large B-cell lymphoma，PGI-DLBCL)患者PFS和OS的獨(dú)立預(yù)后因素，SIRI較高的患者預(yù)后較差，與本研究結(jié)果一致，其還將SIRI與NCCN-IPI評(píng)分相結(jié)合構(gòu)建了綜合的評(píng)分模型，新模型的預(yù)測(cè)價(jià)值高于NCCN-IPI評(píng)分，提示SIRI能夠提升NCCN-IPI評(píng)分的預(yù)后價(jià)值，但這項(xiàng)研究中SIRI的截?cái)嘀禐?.34，與本研究的截?cái)嘀?.52相差較大，可能是因?yàn)榧{入排除標(biāo)準(zhǔn)等不同導(dǎo)致兩中心的樣本代表群體有差異，如該研究納入的患者為PGI-DLBCL患者，男女比例為1.68∶1，多數(shù)患者(72.5%)為Ⅲ/Ⅳ期，而本研究納入的患者為PG-DLBCL患者，男女比例為1.33∶1，多數(shù)患者(84.5%)為Ⅰ/Ⅱ期，因此尚需要進(jìn)行多中心前瞻性的研究。綜上所述，炎癥及營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)dNLR、LMR、SIRI、PNI、βLR、LLR及CONUT評(píng)分臨床應(yīng)用可行性強(qiáng)，對(duì)預(yù)后的判斷有重要的臨床意義，其中SIRI能夠綜合反映患者的炎癥狀態(tài)，為一種對(duì)PG-DLBCL有價(jià)值的預(yù)后指標(biāo)，為今后的深入研究如構(gòu)建預(yù)測(cè)模型以及協(xié)助基于分子水平診療疾病等打下基礎(chǔ)。