胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑治療代謝相關(guān)脂肪性肝病作用機(jī)制研究進(jìn)展

李秀，李興茂，王婷，李森

1 濰坊醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東聊城252000；2 聊城市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科3 聊城市人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合兒科重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）是代謝性疾病的一種［1-3］，已成為全球慢性肝病的主要原因。MAFLD是肥胖、高血糖、高脂血癥及高血壓等癥候群的肝臟表現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制最經(jīng)典的學(xué)說為“二次打擊”學(xué)說，即首次打擊是胰島素抵抗導(dǎo)致脂肪在肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的過度聚集，二次打擊是脂肪過度沉積導(dǎo)致活性氧誘導(dǎo)肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)。MAFLD與2型糖尿?。═2DM）、心血管疾病、慢性腎臟疾病和某些類型肝外惡性腫瘤的發(fā)病密切相關(guān)［4］。目前MAFLD的基礎(chǔ)治療以減重、改善生活方式為主，尚無確切、高效的治療藥物阻遏其發(fā)展或促進(jìn)恢復(fù)。胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是一種腸促胰島素分泌分子，因具有控制胰島素分泌、調(diào)節(jié)胃排空和腸道蠕動(dòng)、減重等作用，被用于T2DM的治療。GLP-1受體（GLP-1R）廣泛分布于除胰腺外的其他組織，如心、肺、腎、血管和周圍神經(jīng)系統(tǒng)等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，GLP-1R激動(dòng)劑（GLP-RAs）有助于減輕肝臟炎癥、脂肪變性和纖維化，目前被證實(shí)有效的代表性藥物有利拉魯肽、司美格魯肽、艾塞那肽等。GLP-1RAs可用于T2DM的治療，同時(shí)多項(xiàng)研究表明其有助于治療MAFLD并延緩病情進(jìn)展。現(xiàn)就GLP-1RAs治療MAFLD的機(jī)制相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 減重

減重是治療MAFLD的有效方式［5］，但良好的運(yùn)動(dòng)和飲食控制很難長期維持。GLP-1RAs可通過減少食欲或?qū)κ澄锏目是蟆⒃鰪?qiáng)飽腹感、延緩胃排空、增加棕色脂肪組織產(chǎn)熱及通過調(diào)節(jié)腸—腦交流等機(jī)制減輕體質(zhì)量［6］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，血清素是食欲調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因素。而GLP-1通過刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的受體，下調(diào)下丘腦中5-羥色胺2A受體表達(dá)，導(dǎo)致食欲下降［7］，這一作用獨(dú)立于血清素分泌，且不影響血清素的分泌［8］。弓狀核是下丘腦感受能量信號的重要核團(tuán)，弓狀核中影響能量平衡的兩類神經(jīng)元包括促食欲神經(jīng)元神經(jīng)肽Y（NPY）/刺鼠關(guān)聯(lián)肽（AgRP）和抑食欲神經(jīng)元阿片黑素細(xì)胞皮質(zhì)激素（POMC）/可卡因—苯丙胺轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)肽（CART）。相關(guān)小鼠模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，GLP-1RAs可以抑制NPY/AgRP神經(jīng)元的活性，促進(jìn)POMC/CART神經(jīng)元的激活，從而降低進(jìn)食欲望，阻止進(jìn)食開始；此外，表達(dá)GLP-1受體的POMC/CART神經(jīng)元激活外側(cè)臂旁核神經(jīng)元，并直接或間接抑制NPY/AgRP神經(jīng)元，促使進(jìn)食結(jié)束［9］。利拉魯肽和司美格魯肽作為目前研究較多的GLP-1RAs，通過不同的神經(jīng)途徑發(fā)揮減重作用，除了共同擁有的影響攝食相關(guān)的神經(jīng)通路外，司美格魯肽還被證實(shí)可直接或間接影響與獎(jiǎng)勵(lì)和能量消耗有關(guān)的神經(jīng)通路［10］。食欲的降低也有外周機(jī)制發(fā)揮作用。GLP-1RAs能夠延遲胃排空、減緩胃腸道運(yùn)動(dòng)，從而在中樞水平上增強(qiáng)早期飽腹感［11］。然而，隨著時(shí)間推移，GLP-1對受體長期刺激降低了對胃排空的影響［10］。通過被動(dòng)方式幫助肥胖患者減重效率更高且易被接受。近期隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，GLP-1RAs藥物治療68周后，司美格魯肽組體質(zhì)量減輕15.8%，利拉魯肽組體質(zhì)量減輕6.4%［12］。有70.9%應(yīng)用司美格魯肽治療的患者和25.6%應(yīng)用利拉魯肽治療的患者體質(zhì)量減輕超過10%（達(dá)到MAFLD的治療目標(biāo)），胃腸道不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［12］。除T2DM外，利拉魯肽和司美格魯肽也被批準(zhǔn)用于治療糖尿病和非糖尿病合并肥胖癥的患者［13-14］。其中利拉魯肽治療肥胖癥的最大批準(zhǔn)劑量為3 mg/d、治療T2DM的最大劑量為1.8 mg/d；司美格魯肽治療肥胖癥的最大劑量為0.4 mg/d、治療T2DM的最大劑量為0.14 mg/d。目前，利拉魯肽和司美格魯肽的減重效果已經(jīng)在臨床實(shí)踐得到證實(shí)，而其他GLP-1RAs能否達(dá)到類似效果還缺乏足夠的臨床證據(jù)。

2 減輕肝臟和脂肪組織胰島素抵抗

GLP-1RAs可作用于胰腺β細(xì)胞，提高β細(xì)胞敏感性，促進(jìn)胰島素合成；也可作用于α細(xì)胞，抑制胰高血糖素分泌從而降低血糖。胰島素對脂肪細(xì)胞的作用主要包括促進(jìn)脂肪酸的酯化、促進(jìn)酯化脂肪酸（包括甘油三酯）在脂滴中的儲(chǔ)存及通過激素敏感性脂肪酶失活從而抑制脂肪分解。一項(xiàng)關(guān)于GLP-1RAs治療MAFLD胰島素抵抗的系統(tǒng)評價(jià)和網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，GLP-1RAs可有效減輕MAFLD患者胰島素抵抗［15］。最新研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可通過調(diào)節(jié)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)來降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來糾正胰島素抵抗，減少脂質(zhì)沉積，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4表達(dá)［16］。由此考慮，GLP-1RAs長期治療后胰島素敏感性提高的主要原因可能是體質(zhì)量減輕。這種影響可能獨(dú)立于內(nèi)臟脂肪積累的變化，因?yàn)橄惹把芯勘砻?，在?yīng)用天然GLP-1和GLP-1RAs艾塞那肽后，健康人肝臟葡萄糖生成減少［17］。由于人體肝臟中GLP-1R的表達(dá)尚未得到證實(shí)，故難以確定上述作用是否通過肝臟GLP-1R信號進(jìn)行介導(dǎo)［18］。

3 糾正脂肪變性

多項(xiàng)細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，GLP-1RAs減輕肝臟脂肪毒性，而相關(guān)臨床研究證據(jù)相對較少［19］。肝臟脂肪變性情況下，胰島素信號通路受抑制，特別是AKT（胰島素信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵效應(yīng)物）磷酸化顯著降低，阻礙胰島素受體底物2（IRS-2）下游受體后信號級聯(lián)［20］。GLP-1配體能夠促進(jìn)IRS-2下游AKT及其他關(guān)鍵分子的磷酸化。GLP-1和GLP-1RAs誘導(dǎo)的受體后信號級聯(lián)激活及隨后的胰島素信號通路調(diào)節(jié)有助于減少肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯存量，從而糾正肝臟脂肪變性［21］。脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白，是一種胰島素增敏激素，能糾正小鼠胰島素抵抗。臨床研究表明，脂聯(lián)素具有抗糖尿病、抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗炎作用。脂聯(lián)素可以通過調(diào)節(jié)肝臟脂肪酸氧化及參與脂肪酸合成的乙酰輔酶A羧化酶、脂肪酸合成酶的活性，從而干預(yù)MAFLD相關(guān)的肝臟功能異常［22］。MAFLD患者經(jīng)GLP-1RAs治療后血清總脂聯(lián)素水平增加，可能與脂肪組織內(nèi)分泌功能恢復(fù)相一致［23］。瘦素也是一種由脂肪組織分泌的激素，瘦素血清水平與脂肪組織體積呈正相關(guān)，發(fā)揮減少食物攝入、增加能量消耗的作用，通過負(fù)反饋機(jī)制調(diào)控能量平衡及體質(zhì)量。然而，瘦素水平過高可能導(dǎo)致肝臟炎癥和纖維化［24］。研究者發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可降低受試者空腹血清瘦素，使瘦素/脂聯(lián)素顯著降低［25］。最近研究表明，γ-利拉魯肽可通過緩解非酒精性脂肪變性和藥物性脂肪變性從而發(fā)揮保護(hù)作用［26］。此外，多數(shù)研究認(rèn)為，GLP-1RAs可降低MAFLD和T2DM患者的肝臟脂肪含量［27-28］。上述研究為GLP-1RAs糾正脂肪變性提供了有力證據(jù)。

4 抑制肝臟炎癥并延緩肝臟疾病進(jìn)展

MAFLD患者若不施加干預(yù)，可能逐步進(jìn)展為肝炎、肝硬化甚至肝癌，然而只有少數(shù)藥物有助于減輕纖維化、促進(jìn)非酒精性脂肪肝炎（NASH）消退及糾正脂肪變性。過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）激動(dòng)劑具有抗炎作用。吡格列酮是一種PPAR-γ激動(dòng)劑，美國肝病研究協(xié)會(huì)和歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)指南推薦吡格列酮用于NASH的患者。然而，PPAR表現(xiàn)出許多不良反應(yīng)，如體質(zhì)量增加、液體潴留和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。研究結(jié)果顯示，維生素E（800 mg/d）有助于減輕無糖尿病成年NASH患者的肝組織病變。但考慮到維生素E效果有限及其不良反應(yīng)，目前指南建議，維生素E只適用于活檢證實(shí)的非糖尿病NASH患者［29］。

GLP-1有助于減少NASH患者脂肪生成，降低脂肪分解誘導(dǎo)的脂肪酸、甘油三酯的毒性代謝物水平。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽能降低NASH發(fā)病機(jī)制中關(guān)鍵代謝器官的代謝功能障礙，減輕胰島素抵抗和脂毒性［25］。此外，YAN等［30］通過MRI檢查發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽治療的患者肝臟和皮下脂肪顯著減少。鑒于此，有學(xué)者通過一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)觀察了利拉魯肽對NASH患者肝臟組織學(xué)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，利拉魯肽（1.8 mg/d）治療可糾正肝臟脂肪變性和肝細(xì)胞腫脹；無論是否存在T2DM，利拉魯肽治療都更有助于實(shí)現(xiàn)NASH緩解［31］。還有研究顯示，59%的接受司美格魯肽治療患者NASH組織學(xué)改變消失，無纖維化進(jìn)展；接受0.1、0.2、0.4 mg/d司美格魯肽治療者分別有71%、80%、83%得到改善，而安慰劑組僅為44%［32］。諸多證據(jù)表明，GLP-1RAs對于減輕NASH癥狀及延緩疾病進(jìn)展有積極作用［33］，然而具體療效因人而異，最低起效劑量還需要更多臨床試驗(yàn)來探索。

5 增強(qiáng)肝細(xì)胞自噬

肝細(xì)胞脂肪積累能夠誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡和肝損傷進(jìn)展。GLP-1RAs可通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)、誘導(dǎo)自噬、減少脂肪酸積累，從而提高肝細(xì)胞存活率，減輕肝脂肪變性［34］，可能有助于抑制MAFLD肝臟損傷進(jìn)展。轉(zhuǎn)錄因子EB是溶酶體功能和自噬的主要調(diào)節(jié)因子［35］。FANG等［36］研究表明，肝臟中GLP-1R刺激可激活自噬，促進(jìn)自噬依賴性脂質(zhì)降解并改善溶酶體功能，從而減少脂肪酸堆積，達(dá)到延緩MAFLD進(jìn)展的目的。以上研究為GLP-1RAs治療MAFLD提供了依據(jù)。

6 其他機(jī)制

有研究表明，GLP-1RAs可顯著減少肝細(xì)胞壞死和凋亡，減少內(nèi)臟脂肪堆積，降低肝臟脂肪含量，從而緩解MAFLD［37］。此外，胰島素抵抗患者血清炎癥標(biāo)志物如C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素（IL）-6和腫瘤壞死因子（TNF）-α水平顯著升高，導(dǎo)致T2DM和心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加［38］，hs-CRP還被證實(shí)與肝損傷有關(guān)，并且有助于預(yù)測肥胖患者發(fā)生肝脂肪變性和肝纖維化［39］。GLP-1RAs已被證實(shí)能夠顯著降低血清CRP、IL-6、TNF-α水平［5］。減輕全身炎癥狀態(tài)可能是GLP-1RAs延緩MAFLD進(jìn)展的重要因素，也是GLP-1RAs發(fā)揮心血管保護(hù)作用的關(guān)鍵因素［40］。

多項(xiàng)研究表明，GLP-1RAs具有高效減重、糾正脂肪變性和胰島素抵抗等作用，能夠抑制NASH患者肝脂肪變性，誘導(dǎo)脂肪性肝炎消退，延緩肝纖維化進(jìn)展。然而，GLP-1RAs在NASH及肝纖維化治療中的潛力尚未被充分發(fā)掘［5］。鑒于MAFLD病理生理學(xué)特點(diǎn)復(fù)雜，多藥聯(lián)用治療方案仍在研發(fā)中，如雙受體激動(dòng)劑方案［GLP-1與葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP）聯(lián)用或GLP-1與胰高血糖素聯(lián)用］。GIP通過促進(jìn)脂肪組織分泌胰島素、促進(jìn)肝臟葡萄糖和TG的攝取，從而減少糖異生和胰高血糖素分泌［3］。然而雙受體激動(dòng)劑方案的確切療效及多藥聯(lián)用的劑量和比例還需動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。目前尚有許多MAFLD患者未得到診斷，亦缺乏高度敏感和方便的檢測手段來識(shí)別MAFLD患者，因此需要臨床醫(yī)師在診療過程中提高關(guān)注度。現(xiàn)有的GLP-1 RAs治療MAFLD相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)成果不具有完全代表性，仍需要臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。