血清ALB 水平與老年社區(qū)獲得性肺炎β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的相關(guān)性、預(yù)測閾值及其效能

鄧紫薇，舒遠(yuǎn)路，史志華，王晉，鄧曄，仇成鳳，，王宏強(qiáng)，段振興，嚴(yán)妍

1 湖南醫(yī)藥學(xué)院總醫(yī)院臨床藥學(xué)研究室，湖南 懷化 418000；2 懷化市循證醫(yī)學(xué)與臨床研究中心；3 湖南醫(yī)藥學(xué)院總醫(yī)院感染科；4 湖南醫(yī)藥學(xué)院總醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室；5 湖南醫(yī)藥學(xué)院公共衛(wèi)生與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)院

社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是老年患者常見的一種嚴(yán)重感染性疾病，病死率較高［1-2］，臨床經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療對CAP 患者至關(guān)重要［3］。β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物是CAP 患者主要的抗菌治療藥物，通過抑制細(xì)菌肽聚糖交聯(lián)的轉(zhuǎn)肽酶，誘導(dǎo)細(xì)菌裂解。CAP 主要包括青霉素類、頭孢菌素類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類和碳青霉烯類及其衍生物，但其臨床療效受多種因素影響，如配伍方案［4］、依從性和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。白蛋白（albumin，ALB）作為主要的轉(zhuǎn)運(yùn)載體［5］，參與藥物的藥代動力學(xué)［6］，并影響臨床療效［7-8］。文獻(xiàn)［9-10］報道，伴有低白蛋白血癥的CAP 患者進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房治療的風(fēng)險更高，并可迅速發(fā)展為菌血癥，其原因之一為低白蛋白血癥患者的抗菌藥物（如替考拉寧、氨曲南、夫西地酸、達(dá)托霉素）的表觀分布容積和清除率增加［6］。然而，在老年CAP 患者中，血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物療效間的關(guān)系尚未明確。因此，我們分析了患者入院時血清ALB 水平與老年CAP β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的相關(guān)性，觀察其預(yù)測閾值、預(yù)測效能，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年5—9月湖南醫(yī)藥學(xué)院總醫(yī)院收治的老年CAP 患者86 例，男64 例、女22例，年齡60～100（71.3± 8.6）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次診斷為CAP，CAP 診斷符合《2019年成人社區(qū)獲得性肺炎診療指南》［11］；②年齡≥60 歲，性別不限；③給予親水性β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療，包括青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯類等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①拒絕簽署知情同意書；②人類免疫缺陷病毒感染/艾滋病患者（HIV/AIDS）或長期使用免疫抑制劑者；③長期住在養(yǎng)老院的患者。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審查委員會批準(zhǔn)（KY-202001301）。

1.2 血清ALB 檢測及分組 采集患者入院當(dāng)天的血清，采用全自動生化儀（貝克曼庫爾特AU5832）測定血清ALB 水平，并依據(jù)文獻(xiàn)［12-13］進(jìn)行四分位數(shù)分組，分別為Q1組、Q2組、Q3組和Q4組。

1.3 各組患者療效評價 臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)［14］分為顯效和無效，計算治療顯效率。其中顯效定義為臨床治愈（即患者的感染跡象消失）和/或病原微生物根除（即未再培養(yǎng)出病原體），無效定義為除顯效以外的其他臨床結(jié)局。治療顯效率=顯效患者數(shù)/總體患者數(shù)×100%。

1.4 各組患者一般資料收集 收集各組CAP 患者的人口學(xué)信息，包括年齡、性別、合并癥［糖尿病、冠心病、慢性腎病、腦血管疾病、腫瘤和慢性阻塞性肺疾 ?。–hronic obstructive pulmonary disease，COPD）］、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)［入院當(dāng)天檢測的白細(xì)胞計數(shù)（White blood cell count，WBC）、中性粒細(xì)胞計數(shù)（Neutrophil Count，NC）、降鈣素原（Procalcitonin，PCT）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、肌酐（Creatinine，Cre）和肌酐清除率（Creatinine clearance，CrCl）］、臨床病情嚴(yán)重程度指標(biāo)（CURB-65評分）。

1.5 老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的相關(guān)性分析 根據(jù)之前的隨機(jī)對照研究［15］結(jié)果，血清ALB 水平≤25 g/L 與療效獨(dú)立相關(guān)，因此以Q1 組作為參考組，采用單因素logistic回歸模型分析老年CAP患者血清ALB水平（分類變量）與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的相關(guān)性。以單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計學(xué)差異的變量并加入年齡、性別作為混雜因素，調(diào)整混雜因素后，采用多變量logistic 回歸模型分析老年CAP 患者血清ALB 水平（分類變量）與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的相關(guān)性。

1.6 老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的閾值效應(yīng)分析 采用限制性立方樣條（Restricted cubic spline，RCS）模型分析老年CAP 患者血清ALB 水平（連續(xù)變量）與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險之間的關(guān)系，評估β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的閾值。以閾值為劃分依據(jù)，采用分層多因素logistic 回歸分析法，分析老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的閾值效應(yīng)，觀察老年CAP患者血清ALB水平每變化1倍標(biāo)準(zhǔn)差（Per-SD）時，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效的風(fēng)險變化情況。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用R3.4.1統(tǒng)計軟件。計量資料呈正態(tài)分布時以±s表示，比較用t檢驗(yàn)或單因素方差分析；計量資料呈非正態(tài)分布時以中位數(shù)［M（P25，P75）］表示，兩兩比較用Kruskal-Wallis 秩和檢驗(yàn)；計數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

86 例CAP 患者的血清ALB 水平為（29.0±5.1）g/L，其中Q1組23例患者血清ALB水平≤25.0 g/L、Q2 組21 例患者血清ALB 水平為25.1～28.9 g/L、Q3 組21 例患者血清ALB 水平為29.0～32.3 g/L、Q4組21例患者血清ALB水平≥32.4 g/L。

2.1 各組患者治療顯效率比較 86 例CAP 患者接受β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療后，59 例（68.60%）治療顯效，27 例（31.40%）治療無效，其中Q1 組、Q2組、Q3 組、Q4 組治療顯效率分別為39.13%、76.19%、71.43%、91.48%。

2.2 各組患者一般資料比較 Q1 組23 例患者中，男性17 例、女性6 例，年齡（70.5± 9.7）歲，有糖尿病史5例、冠心病史6例、慢性腎病史2例、腦血管疾病史3 例、腫瘤史4 例和COPD 史4 例，WBC 為8.9（6.5，13.3）×109/L，NC 為88.2（83.7，91.3）×109/L，PCT 為0.3（0.1，3.9）μg/L，CRP 為74.4（34.9，123.6）mg/L，Cre 為66.0（57.0，111.5）μmol/L，CrCI為68.0（57.2，110.9）mL/（min·1.73 m2），CURB-65評分為2（1，3）分；Q2 組21 例患者中，男性16 例、女性5 例，年齡（73.4± 10.4）歲，有糖尿病史3 例、冠心病史6例、慢性腎病史1例、腦血管疾病史1例、腫瘤史0 例和COPD 史5 例，WBC 為8.0（6.4，12.9）×109/L，NC 為83.3（81.2，86.2）×109/L，PCT 為0.3（0.1，1.1）μg/L，CRP 為77.0（22.5，111.4）mg/L，Cre 為79.0（60.0，109.0）μmol/L，CrCI 為61.2（51.1，83.1）mL/（min·1.73 m2），CURB-65 評分為2（2，2）分；Q3 組21 例患者中，男性15 例、女性6 例，年齡（169.1± 8.5）歲，有糖尿病史1 例、冠心病史8例、慢性腎病史0例、腦血管疾病史2例、腫瘤史1例和COPD史12例，WBC為8.9（5.3，11.5）×109/L，NC為83.4（77.4，87.2）×109/L，PCT 為0.1（0.1，1.0）μg/L，CRP 為75.3（34.1，142.9）mg/L，Cre 為68.0（58.0，87.0）μmol/L，CrCI 為51.4（43.3，80.7）mL/（min·1.73 m2），CURB-65 評分為2（1，2）分；Q4 組21 例患者中，男性16 例、女性5 例，年齡（69.4± 8.2）歲，有糖尿病史2 例、冠心病史8 例、慢性腎病史2 例、腦血管疾病史0 例、腫瘤史2 例和COPD 史11 例，WBC 為7.1（5.8，8.5）×109/L，NC 為76.1（74.1，86.4）×109/L，PCT 為 0.1（0.1，0.4）μg/L，CRP 為16.7（9.5，74.3）mg/L，Cre 為65.0（59.0，81.0）μmol/L，CrCI 為61.8（45.8，85.0）mL/（min·1.73 m2），CURB-65 評分為1（1，2）分；其中Q1 組患者有COPD 病史者比例低于其他各組（P＜0.05），Q4 組患者NC 和CRP 水平低于其他各組（P均＜0.05）。

2.3 老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的相關(guān)性 單因素logistic 回歸分析結(jié)果顯示，老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險負(fù)相關(guān)［Q2 組OR（95%CI）為0.20（0.05～0.74），Q3 組OR（95%CI）為0.26（0.07～0.91），Q4 組OR（95%CI）為0.07（0.01～0.36），Pfor trend=0.006］。調(diào)整混雜因素后，多變量logistic 回歸分析結(jié)果顯示，老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險仍呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)［Q2 組OR（95%CI）為0.18（0.04～0.78），Q3 組OR（95%CI）為0.19（0.04～0.93），Q4 組OR（95%CI）為0.07（0.01～0.46），Pfor trend=0.019］。以上結(jié)果均提示，隨著老年CAP 患者血清ALB 水平增高，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效的風(fēng)險降低（Pfor trend均＜0.05）。

2.4 老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的閾值效應(yīng)分析結(jié)果 老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的RCS 模型見圖1。由圖1 可知，老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險間呈現(xiàn)明顯的L 形非線性關(guān)系，老年CAP 患者血清ALB 水平≤30 g/L 時OR 值下降趨勢明顯，而在老年CAP 患者血清ALB 水平＞30 g/L 時OR 值則趨于平穩(wěn)，因此老年CAP 患者接受β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的血清ALB 水平閾值為30 g/L。

圖1 老年CAP患者血清ALB水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的RCS模型

老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的閾值效應(yīng)分層多因素logistic回歸分析結(jié)果見表1。由表1可知，老年CAP患者血清ALB 水平≤30 g/L時，血清ALB 水平每增高1倍標(biāo)準(zhǔn)差（Per-SD），β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效的風(fēng)險降低82%［OR（95%CI）為0.18（0.04～0.58），P＜0.05］；老年CAP 患者血清ALB 水平＞30 g/L，血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險間無顯著關(guān)聯(lián)（P＞0.05）。

表1 老年CAP患者血清ALB水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的閾值效應(yīng)分層多因素logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

ALB 是肝臟合成的最豐富的蛋白之一，通常用于評估營養(yǎng)不良以及監(jiān)測機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài)［16］。最近一些研究［17-18］開始關(guān)注ALB 在CAP 患者疾病進(jìn)展和預(yù)后中的作用，但有關(guān)CAP 患者ALB 水平與抗菌藥物療效之間的關(guān)系仍不清楚。本研究首次探討了老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物療效間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清ALB 水平與治療無效風(fēng)險呈現(xiàn)L 型非線性關(guān)系，閾值為30 g/L，且隨著血清ALB 水平增高，治療無效風(fēng)險逐漸降低，并在超過30 g/L 后β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物療效無顯著性變化。

文獻(xiàn)［19-20］報道，血清ALB 水平與疾病抗感染效果有關(guān)，但尚未有研究評估其與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物療效的關(guān)系。與親脂性抗菌藥物（大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素）相比，親水性抗菌藥物（β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、糖肽類）在血液中的波動更大。因此，評估親水性抗菌藥物的影響因素具有重要意義。ALB 結(jié)合率決定了β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的游離部分，而游離部分可通過生物膜擴(kuò)散到組織發(fā)揮生物活性作用，產(chǎn)生藥物作用。本研究為β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的治療機(jī)制提供了一些有益的線索。多因素logistic 回歸分析顯示，入院時血清ALB水平與老年CAP 患者β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物療效有顯著相關(guān)性。與低四分位數(shù)組相比，高四分位數(shù)組患者β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險逐漸降低。調(diào)整混雜因素后，結(jié)果一致，表明二者間的關(guān)系是穩(wěn)健的。推測可能的原因與以下兩個方面有關(guān)：一是血清ALB 水平與毛細(xì)血管滲漏有關(guān)。ALB 是血漿中最主要的蛋白質(zhì)之一，具有調(diào)節(jié)血漿滲透壓以及維持血管壁完整性的功能。當(dāng)ALB 水平下降時，血管壁的滲透性增加，發(fā)生毛細(xì)血管滲漏，促進(jìn)親水性β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物從血管內(nèi)進(jìn)入外周組織。綜上，低ALB 水平可影響藥物在機(jī)體內(nèi)的分布、代謝和排泄，從而降低感染部位的藥物濃度，導(dǎo)致抗菌治療失敗。在替考拉寧和頭孢曲松的研究中已經(jīng)得到了證實(shí)。

文獻(xiàn)［17-18］報道，入院ALB 水平低于30 g/L 的CAP患者不良預(yù)后結(jié)局的風(fēng)險顯著增加。本研究進(jìn)一步使用了限制性立方樣條模型分析顯示，血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險之間存在非線性的劑量-反應(yīng)關(guān)系。隨著血清ALB 水平升高，無效風(fēng)險逐漸下降，當(dāng)上升至約30 g/L 后，無效風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這可能解釋了不良預(yù)后的原因。因此，對于接受β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療的老年CAP 患者，血清ALB 水平超過30 g/L 可能被認(rèn)為是安全的。

綜上所述，老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。老年CAP患者接受β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的血清ALB 水平閾值為30 g/L，當(dāng)老年CAP 患者血清ALB 水平≤30 g/L時，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效的風(fēng)險較高。具體而言，老年CAP 患者的ALB 水平低于30 g/L 時，抗菌效果不佳；而ALB 水平高于30 g/L時，不影響抗菌效果。建議臨床醫(yī)師應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注血清ALB 水平低于30 g/L 的老年CAP 患者，及時采取干預(yù)措施，制定出最適合患者的個性化治療方案。