從腸道微生態(tài)失調(diào)探討“內(nèi)熱”之邪對糖尿病腎臟病發(fā)病機制的影響

魏蜀吳,孫衛(wèi)衛(wèi),姜偉民,張佳樂,王文娜,劉化平

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 100029;2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院,北京 100700)

糖尿病腎臟病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一,是慢性腎臟疾病患者進入終末期腎臟替代治療的主要原因,影響約40%的糖尿病患者[1-2]。DKD的發(fā)病機制十分復(fù)雜,腸道微生態(tài)失調(diào)是近年來醫(yī)家研究的難點與熱點機制之一[3]。筆者發(fā)現(xiàn),腸道菌群紊亂引起的腎臟病理改變與DKD“內(nèi)熱”邪氣損傷腎臟,進而導(dǎo)致癥瘕形成的基本病機具有相似之處。目前西醫(yī)尚無針對DKD治療的特效藥,而中醫(yī)藥在延緩DKD進展方面具有多靶點、多途徑、多層次的顯著優(yōu)勢,近年來的研究已證明清熱類中藥具有調(diào)節(jié)腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),進而改善腎臟炎癥狀態(tài)、減輕腎臟損害的作用,符合DKD的發(fā)病機制[4],從而豐富了DKD的臨床治療思路。筆者從腸道微生態(tài)失調(diào)角度探討了“內(nèi)熱”之邪對糖尿病腎臟病發(fā)病機制的影響。

1 DKD“內(nèi)熱”邪氣的中醫(yī)內(nèi)涵

王耀獻教授基于現(xiàn)代糖尿病及其并發(fā)癥的產(chǎn)生特點,在繼承國醫(yī)大師呂仁和“腎絡(luò)微型癥瘕”學(xué)說[5]基礎(chǔ)上,結(jié)合《內(nèi)經(jīng)》“伏熱”理論,提出“伏熱致癥”理論[6],認(rèn)為“內(nèi)熱”是DKD的始動因素并貫穿疾病全程。

1.1DKD“內(nèi)熱”邪氣來源

1.1.1胎稟攜熱 胎之先天腎精受之父母,由于父母過食肥甘、勞頓無度,或孕期多補多食等,體內(nèi)積聚過剩熱量,使胎稟攜之,蘊熱于內(nèi),蟄伏于腎,損耗五臟,在后天六淫、飲食、情志等誘因下,伏藏之熱顯現(xiàn),成為腎體受損的內(nèi)在病因。

1.1.2六淫化熱 《靈樞·五變》云:“余聞百疾之始起也,必生于風(fēng)雨寒暑……或為消癉?！笔⑿耙u表,閉塞腠理,怫郁陽氣,宣散不得,若機體抗邪無力,可直中入里,使表里皆熱,耗津傷液,先發(fā)消渴,再損腎體。

1.1.3飲食積熱 《濟眾》云“三消渴者,皆由久嗜咸物,恣食炙,飲酒過度”。過食肥甘,喜食厚膩,飲酒過度等,均易傷脾損胃,使運化失職,津行不暢,聚而成痰濕,郁而化內(nèi)熱,久成消渴,而生變證。

1.1.4情志郁熱 《癥因脈治·三消總論》曰:“或悲哀傷肺,煎熬真陰,或思慮傷脾,脾陰傷損……此精虛三消之因也?！贝笈?、思慮過度、長期悲憂等情志不遂,使氣行郁滯,化火生熱,消爍津液,暗耗陰血,消渴以發(fā),變證由生。

1.2DKD“內(nèi)熱”邪氣傳變致癥

1.2.1DKD早期 此期對應(yīng)微量白蛋白尿期,已有臨床研究證實“內(nèi)熱”廣泛存在于DKD早期[6]。“內(nèi)熱”為陽邪,初起無形,郁閉腎絡(luò),迫血速行,使腎氣從陽,關(guān)門大開,精微不固,蛋白流失,與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)DKD早期腎小球高灌注、高濾過狀態(tài)基本一致,且研究亦發(fā)現(xiàn)DKD早期內(nèi)熱證患者的腎小球濾過率顯著增加,且呈正相關(guān)[6]。

1.2.2DKD中期 此期對應(yīng)臨床蛋白尿期,“內(nèi)熱”邪氣在DKD中期的重要地位也已被證實[6]。內(nèi)熱深入,耗氣傷陰,氣虛失運,血脈虛澀,有形之瘀血、痰濕逐漸聚集而成形,與無形之內(nèi)熱搏結(jié),膠著于腎體,下擾腎關(guān),使大量蛋白丟失。此期聚散消長最為激烈,平衡易破,疾病可頃間向惡。研究表明,DKD中期內(nèi)熱證組患者的24 h尿蛋白定量顯著高于非內(nèi)熱證患者[6]。

1.2.3DKD晚期 內(nèi)熱是DKD晚期惡化的主要加重因素。機體正氣在經(jīng)過前期、中期與邪氣搏斗之后已經(jīng)虧虛,而此期的內(nèi)熱之邪繼續(xù)耗損正氣,使正氣近乎衰敗,病理產(chǎn)物積聚愈發(fā)嚴(yán)重,最終癥瘕形成,在腎體不斷擴大,而迅速進展至腎元衰敗狀態(tài),使腎關(guān)不固,濁毒彌漫,三焦壅塞,五臟六腑皆受損。已有研究證實,隨DKD晚期患者內(nèi)熱加重,估算的腎小球濾過率(eGFR)下降越明顯[6]。

2 腸道微生態(tài)失調(diào)與“內(nèi)熱”邪氣

腸道微生物與人類機體共同進化,被認(rèn)為是代謝活躍的內(nèi)源性“器官”,在其定性與定量維持穩(wěn)定時,能夠促進宿主營養(yǎng)、免疫等功能的正常發(fā)揮[7]。已有研究表明,腸道微生態(tài)失調(diào)通過介導(dǎo)機體炎癥狀態(tài)參與腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展[8-9]。

2.1腸道微生態(tài)失調(diào)促“內(nèi)熱”生炎癥 《重訂廣溫?zé)嵴摗吩啤爸嗅t(yī)所謂伏火癥,即西醫(yī)所謂內(nèi)炎癥也”,DKD的內(nèi)熱伏火之證與腸道微生態(tài)失調(diào)所引起的腎臟局部微炎癥狀態(tài)不謀而合。紊亂腸道菌群的蛋白質(zhì)發(fā)酵會產(chǎn)生脂多糖內(nèi)毒素(lipopolysaccharide,LPS)(內(nèi)熱之邪),LPS是革蘭陰性菌表面脂多糖的疏水錨,通過與髓系分化抗原 CD14 結(jié)合引起一系列宿主反應(yīng)(內(nèi)熱之邪耗氣傷陰,使氣虛失運、血脈虛澀,病理產(chǎn)物逐漸生成)[10]。LPS與CD14結(jié)合所形成的復(fù)合物能夠激活免疫系統(tǒng)細(xì)胞、腎臟固有細(xì)胞,尤其是巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞,使其合成并分泌各種炎癥因子,例如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-8及白細(xì)胞介素-12等,并通過 MyD88、非 MyD88、PI3K/Akt三條主要途徑參與炎癥反應(yīng),誘導(dǎo)高糖刺激下腎臟的局部炎癥反應(yīng)加重(內(nèi)熱之邪耗損正氣,使機體處于微炎癥狀態(tài)),而已有研究表明,內(nèi)毒素血癥是腎臟局部炎癥產(chǎn)生的潛在病因之一(內(nèi)熱邪氣入絡(luò)傷腎)[11-13]。同時,腸道菌群與腸黏膜共同構(gòu)成腸道屏障中的微生物屏障,在菌群結(jié)構(gòu)或分布出現(xiàn)異常時,腸道屏障功能隨之受損(機體正氣進一步虧虛),通透性增強(正氣抗邪無力),不僅使腸源性LPS(內(nèi)熱邪氣)更易進入循環(huán)與相應(yīng)受體結(jié)合而引起機體炎癥反應(yīng),且被證明能加重胰島素抵抗,進一步惡化DKD。以上由腸道微生態(tài)失調(diào)產(chǎn)生LPS(內(nèi)熱邪氣)并引發(fā)腎臟炎癥反應(yīng)(正氣抗邪無力,病理產(chǎn)物逐漸生成)的過程,即是腸道微生態(tài)失調(diào)介導(dǎo)DKD生熱促炎的關(guān)鍵機制。

2.2腸道微生態(tài)失調(diào)傳“內(nèi)熱”損腎臟 內(nèi)熱早期本無形,其所引起的腎臟炎癥反應(yīng)尚可逆,日久灼津煉液,阻澀血行,凝痰瘀血形成并與內(nèi)熱膠結(jié)糾纏,伏于腎絡(luò),形成有形難化之毒癥,在腎臟病理上相當(dāng)于K-W結(jié)節(jié)、腎纖維化產(chǎn)生。同時內(nèi)熱久居,其勢愈盛,盤踞于腎,損傷腎體,“壯火食氣”,腎氣漸虧,抗邪愈發(fā)無力,終致腎元虧虛,衰敗無歸。部分腸道菌群失調(diào)后(內(nèi)熱邪氣)可以產(chǎn)生尿毒癥毒素(痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物積聚),主要包括酚類和吲哚類,其中對甲酚能抑制內(nèi)皮黏附分子的表達[14]、誘導(dǎo)內(nèi)皮通透性增加(損耗正氣)[15],而吲哚硫酸鹽能在內(nèi)皮細(xì)胞中誘導(dǎo)氧化應(yīng)激(抗邪無力)[16],損害內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)機制(平衡易破,疾病向惡)[17]。已有證據(jù)表明,血清中對甲酚硫酸鹽和硫酸吲哚啉的濃度與腎功能水平呈負(fù)相關(guān)[18],其基線水平是腎臟疾病進展的預(yù)測因子[19],與腎小球硬化關(guān)系密切[20]。短鏈脂肪酸(SCFAs)是腸道菌群的“有益”代謝產(chǎn)物(正氣),通過結(jié)合腸道GPR41/43受體激活腸道L細(xì)胞胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)[21]、降低腫瘤壞死因子(TNF-α)和單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)炎癥因子的表達[22],進而減輕腎小管的重吸收壓力、腎小球的濾過壓力[23],并抑制腎臟的炎癥進展,延緩腎臟硬化、纖維化。當(dāng)菌群嚴(yán)重失調(diào)(內(nèi)熱邪氣愈盛),尿毒癥毒素產(chǎn)生增多(痰濕、瘀血不斷膠結(jié)),而SCFAs產(chǎn)生減少(腎氣虛損,抗邪無力),使系膜細(xì)胞增生、系膜基質(zhì)增厚(癥瘕形成),進一步誘導(dǎo)結(jié)節(jié)性腎小球硬化及腎臟纖維化的發(fā)生(腎元衰敗)[24]。故腸道微生態(tài)失調(diào)所引起的內(nèi)熱邪氣致癥損腎過程即是腎臟硬化、纖維化的惡化過程。

3 清熱法干預(yù)腸道菌群治療DKD

已有較多臨床研究、動物試驗證明,清熱類中藥在延緩DKD發(fā)生發(fā)展方面確有療效,進一步研究顯示,清熱類中藥可以通過改善腸道微生態(tài),減輕腎臟炎癥反應(yīng)來發(fā)揮DKD的治療作用。

3.1中藥單體及其提取物 紫草酸是中藥丹參的水溶性提取物,其對紊亂的腸道微生物的調(diào)節(jié)作用,及對膽汁酸代謝的局部干預(yù)作用可能是其保護腎功能機制的重要組成部分[25]。柴胡的有效成分通過改善DKD小鼠的菌群多樣性、提高有益菌群豐富度,減少腸源性內(nèi)毒素的產(chǎn)生,抑制炎癥通路的激活等發(fā)揮腎臟保護作用[26]。桑葉代茶飲具有調(diào)節(jié)微生物群豐度,改善胰島素抵抗、調(diào)控炎癥狀態(tài),從而延緩DKD小鼠疾病進展的作用[27]。黃連可以通過降低腸道通透性,并雙向調(diào)節(jié)益生菌與有害菌,進而減輕機體炎癥反應(yīng),延緩DKD疾病進展[28]。

3.2中藥復(fù)方 由于DKD發(fā)病機制復(fù)雜,累及多靶點、多通路,因此在實際臨床應(yīng)用中若僅用單藥則難達澄源固本之功,因此合理使用中藥復(fù)方能充分發(fā)揮各個中藥單體的優(yōu)勢作用,實現(xiàn)多靶點、多途徑、多層次的治療優(yōu)勢。姚宇劍等[29]通過研究DKD大鼠模型發(fā)現(xiàn),縮泉益腎方(益智仁、烏藥、茯苓、蒼術(shù)、赤芍、天花粉、丹參)能夠改變腸道菌群的豐度與結(jié)構(gòu),例如提高藍(lán)藻菌門與疣微菌門的相對豐度,降低軟壁菌門與放線菌門的相對豐度,減少厚壁菌門與擬桿菌門的比值,從而控制DKD大鼠血糖水平、降低尿蛋白定量、改善腎臟病理狀態(tài),達到延緩腎功能損害的目的。趙婷婷等[30]研究證明,糖腎方(包括黃芪根、地榆根等7種草本植物的提取物)能重建腸道生態(tài)失調(diào),降低硫酸吲哚啉和LPS水平,并進一步降低血清和腎臟中MCP-1、TNF-α等炎癥因子水平,從而延緩腎臟疾病進展。杜小梅等[31]通過一項臨床隨機對照試驗發(fā)現(xiàn),參芪地黃湯(生黃芪、黨參、太子參、地黃、山茱萸、山藥、丹皮、澤瀉、茯苓、炒白術(shù)、金櫻子、芡實)通過恢復(fù)腸道菌群的平衡狀態(tài),進一步調(diào)節(jié)腎臟微炎癥、減輕腎臟病理損傷,達到減少尿蛋白、保護腎臟的作用。

4 小 結(jié)

綜上所述,腸道微生態(tài)失調(diào)所引起的腎臟炎癥狀態(tài)、結(jié)節(jié)性腎小球硬化、腎臟纖維化是DKD發(fā)生發(fā)展的重要機制之一?！皟?nèi)熱”邪氣是DKD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病理因素,“內(nèi)熱致癥”是DKD的核心病機。腸源性腎損傷與“內(nèi)熱”邪氣損傷腎臟,進而導(dǎo)致癥瘕形成的基本病機具有相通之處。腸道微生態(tài)失調(diào)既是DKD生熱促炎的重要因素,又是DKD內(nèi)熱致癥損腎的關(guān)鍵節(jié)點。清熱類中藥在改善腸道菌群紊亂、抑制腎臟炎癥反應(yīng)、延緩糖尿病腎臟病進展方面具有顯著優(yōu)勢,故采取有針對性的中醫(yī)藥干預(yù)措施以重建腸道微生態(tài)共生關(guān)系是下一步臨床治療的重點。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。