基于肝為先天理論探討右歸丸在女性衰老中的應(yīng)用

張文嬌 紀(jì)春春 黃思琴 楊海燕 王 萍

（江西中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，江西 南昌， 330004）

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于衰老的發(fā)生機(jī)制有多種不同的認(rèn)識(shí)，其中自由基學(xué)說、線粒體DNA 損傷學(xué)說、遺傳程序?qū)W說和端粒學(xué)說得到較多學(xué)者的認(rèn)同，在現(xiàn)代衰老學(xué)說中最具有代表性[1]。中醫(yī)認(rèn)為，衰老的主要病機(jī)是由于臟腑虛衰、陰陽失衡。女性在生理變化中的特殊性，決定了其衰老過程中必然會(huì)與男性衰老呈現(xiàn)出不同的變化，不可理所當(dāng)然地以腎虛立論而施以補(bǔ)腎法。筆者通過閱讀文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，右歸丸在女性衰老相關(guān)疾病中運(yùn)用廣泛，且療效顯著。右歸丸雖是以補(bǔ)腎陽為主，但卻兼顧陰陽，肝脾腎同補(bǔ)。本文將梳理右歸丸在女性預(yù)防衰老過程中的應(yīng)用，為后續(xù)右歸丸在女性預(yù)防衰老的適用性提供參考。

1 歷代各醫(yī)家對(duì)女性衰老的認(rèn)識(shí)

衰老是一個(gè)漫長(zhǎng)的動(dòng)態(tài)過程，各個(gè)臟器衰老的起始時(shí)間各有不同，早在《內(nèi)經(jīng)》時(shí)期就已經(jīng)開始指出了衰老的年齡?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》曰：“年四十，而陰氣自半也，起居衰矣。”《靈樞·衛(wèi)氣失?！分^：“人年五十已上為老。”《黃帝內(nèi)經(jīng)·天年》中記載：“人生十歲，五臟始定，血?dú)庖淹?，其氣在下，故好走……五十歲，肝氣始衰……九十歲，腎氣焦，四臟經(jīng)脈空虛。百歲，五臟皆虛，神氣皆去，形骸獨(dú)居而終矣。”原文論述了人體從四十歲開始出現(xiàn)衰老表征，從五十歲開始首先表現(xiàn)為肝衰，繼而心、脾、肺、腎，依次以五行相生的次序出現(xiàn)衰老表現(xiàn)，也指出肝衰在衰老過程中的啟動(dòng)作用。這說明人體衰老是一個(gè)循序漸進(jìn)的過程，衰老并不是到了老年才開始，而是開始于老年來到之前。由此可見，中年是人走向衰老的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，因此中年也是延緩衰老的重要階段[2]?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩唬骸芭悠邭q，腎氣甚，齒更發(fā)長(zhǎng)；二七天癸至，任脈通，太沖脈甚，月事以時(shí)下……七七，天癸竭，地道不通，形壞而無子?！闭f明腎氣全盛，則血海足，沖任二脈流通，故月事以時(shí)下?！鹅`樞·五音五味》曰：“婦女之生，有余于氣，不足于血，以其數(shù)脫于血也?！崩顣r(shí)珍也指出：“女子，陰類也，以血為主?！迸咏?jīng)、孕、產(chǎn)、乳等均耗傷于血，故極易出現(xiàn)肝血虧虛的表現(xiàn)。

古籍中衰老的論述多散在，對(duì)于衰老的論述主要見于《養(yǎng)老奉親書》、《格致余論》、《醫(yī)學(xué)入門》三部著作中[3]。其中以朱丹溪《格致余論·養(yǎng)老論》中的論述最為集中，朱氏認(rèn)為衰老主要是由精血虛耗、陰氣虧虛以及脾胃化源不足所致?！陡裰掠嗾摗ゐB(yǎng)老論》中明確指出：“人生至六十、七十之后，精血俱耗。”待人年老時(shí)會(huì)出現(xiàn)“頭昏，目眵，肌癢，溺數(shù)，鼻涕，牙落，涎多，寐少，足弱，耳聵，健忘，眩運(yùn)，腸燥，面垢，發(fā)脫，眼花”等衰老表現(xiàn)，指出人衰老的根源在于隨著年齡的增長(zhǎng)，精血不斷虧虛[4]。

張景岳的《類經(jīng)圖翼·真陰論》中認(rèn)為，陰精是陽氣的根本，陰成形，陽化氣，若于陰精之形，將不足以承載陽氣，陰虛即精虛，精虛則氣無所附，氣化之機(jī)息矣[5]。腎藏精之，謂之命門，精藏于此，是為陰中之水；氣化與此，是為陰中之火。命中居于兩腎之間而兼具水火，為性命之本。張景岳強(qiáng)調(diào)陰精在生命運(yùn)動(dòng)中的重要性，但又更重視陽氣。張氏依據(jù)《素問·生氣通天論》“陽氣者，若天與日，失其所，則折壽而不彰”斷定“天之大寶，只此一丸紅日，人之大寶，只此一息真陽?！睆埦霸兰戎匾曉幱謴?qiáng)調(diào)元陽，從陰陽辯證的關(guān)系中，提出“陽非有余，陰常不足”是引起疾病促成衰老的主要原因[6]。

孫思邈《備急千金要方》中認(rèn)為女性“慈戀愛憎，嫉妨憂恚，染著堅(jiān)牢，情不自抑”。因此，女性易受情志的影響而發(fā)病。孫思邈在《千金翼方》中指出：“人年五十以上，陽氣日衰，損與日至。”指出人的陽氣是日漸虛衰，將人的衰老責(zé)之于陽虛。龔?fù)ベt在《壽世保元》中也指出：“年高之人，血?dú)饧热?，覺陽事輒盛，必慎而抑之，不可縱心恣意。”即認(rèn)為年老之人，血?dú)獗救?，需?jǐn)慎處之不可恣意縱欲耗損陽氣[7]。

現(xiàn)有文獻(xiàn)關(guān)于女性衰老的研究并不多，且多以腎虛為基礎(chǔ)理論，治療以補(bǔ)腎。但忽略了女性衰老過程中的初老期和衰老期?！端貑柌C(jī)氣宜保命集·婦人胎產(chǎn)論》提到：“婦人童幼天癸未行之間，皆屬少陰；天癸即行，皆從厥陰論之；天癸已絕，乃屬太陰經(jīng)也。”這段話說明女性生長(zhǎng)過程中的衰老不是一成不變的，需要分階段適時(shí)調(diào)整。劉冬巖等[8]認(rèn)為女性初老期的病變臟腑首先在肝，進(jìn)入衰老期之后病變臟腑轉(zhuǎn)為腎，女性初老期的病機(jī)為肝血陰虧。王晉平等[9]從“內(nèi)陽外陰”的陰陽本體結(jié)構(gòu)角度思考，認(rèn)為人體衰老以及衰老相關(guān)疾病的主要病機(jī)為“陽虛陰實(shí)，陽虛為主”。

綜上，從《內(nèi)經(jīng)》至今，歷代醫(yī)家都秉持陰陽平衡的觀點(diǎn)，皆認(rèn)為陰陽失調(diào)是人衰老過程的關(guān)鍵所在。若能在衰老過程中注意顧護(hù)陰陽，保持陰陽平衡，便能延緩衰老的進(jìn)程。

2 右歸丸的組方釋義

右歸丸是張景岳首先提出，為“陰中求陽”的代表方劑?！瓣幹星箨枴钡睦碚撟钤缈梢运菰吹健秲?nèi)經(jīng)》時(shí)期[10]，《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰：“陰在內(nèi)，陽之守也；陽在外，陰之使也?！边@句話講述了陰陽之間互用互根的關(guān)系。在《景岳全書》中記載道：“善補(bǔ)陽者，必于陰中求陽，則陽得陰助而生化無窮?！毖a(bǔ)陽的同時(shí)不忘扶陰，無陰則陽無以化，沒有陰氣的幫助，則陽如無根之浮萍，無法滋生[11]。這也標(biāo)志著“陰中求陽”理論的形成。陰陽互藏，孤陰不生，獨(dú)陽不長(zhǎng)，“陰中求陽”的理論便是中醫(yī)整體觀念的精髓所在[12]。經(jīng)過后世醫(yī)家的不斷豐富，在《中醫(yī)基礎(chǔ)理論》[13]中根據(jù)陰陽互根的原理將“陰中求陽”解釋為：在治療陽虛證時(shí)，在助陽劑之中佐以適當(dāng)?shù)淖剃幩?，意在水中生火，少火生氣，以達(dá)到陰陽并補(bǔ)的效果。

右歸丸是腎陽不足，命門火衰的常用方劑，以補(bǔ)陽藥為主，輔以大劑量的滋陰藥使陰陽并重，體現(xiàn)了陰陽互根互用、相互滋生的內(nèi)在關(guān)系。右歸丸中附子、肉桂、鹿角膠共為君藥，培補(bǔ)腎中之元陽，溫里祛寒。熟地黃、山萸肉、枸杞子、山藥滋陰益腎，養(yǎng)肝補(bǔ)脾，填精補(bǔ)髓，取其“陰中求陽”之義，為臣藥。佐以菟絲子、杜仲補(bǔ)益肝腎，強(qiáng)健腰膝；當(dāng)歸則養(yǎng)血和血，配以補(bǔ)腎之品，補(bǔ)養(yǎng)精血。諸藥合用，使陰陽兼顧，肝脾腎并補(bǔ)，但仍以溫腎陽為主，其妙在陰中求陽，使元陽得以歸元[14]。

3 右歸丸在女性衰老疾病中的應(yīng)用

右歸丸可以通過對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的積極影響，從而逆轉(zhuǎn)人體功能紊亂的狀態(tài)[15-16]。多項(xiàng)研究表明，右歸丸具有延緩衰老的作用[17-19]。右歸丸除補(bǔ)腎陽的作用之外，還可起到補(bǔ)肝的功效[20]。隨著研究的不斷深入，右歸丸在女性衰老疾病中的應(yīng)用也越來越廣泛。陳麗平等[21]基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)合關(guān)聯(lián)規(guī)則探討《傅青主女科》的用藥規(guī)律，以書中77 首方劑的各組成中藥作為結(jié)點(diǎn)構(gòu)建復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖，并將共有的中藥配伍關(guān)系連成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，再進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘，結(jié)果表明右歸丸為其中的核心方劑之一。右歸丸現(xiàn)代臨床運(yùn)用對(duì)卵巢早衰、圍絕經(jīng)期綜合征、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松等方面也都有較好的治療效果。

3.1 卵巢早衰

女性初老期會(huì)出現(xiàn)卵巢早衰，中醫(yī)將其歸于“血枯”“經(jīng)閉”的范疇，多有月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)、不孕等臨床癥狀[22]。其發(fā)病的根本原因是由于腎、肝、脾臟腑功能的失調(diào)，表現(xiàn)為促性腺激素高水平分泌和雌激素低水平分泌。魏小晶等[23]通過右歸丸對(duì)初老雌性大鼠卵巢組織血管生成與中性粒細(xì)胞炎性反應(yīng)關(guān)鍵趨化因子8（CXCL8)/趨化因子愛體1/2（CXCR1/2)信號(hào)通路及血管生長(zhǎng)素-1（Ang-1）、血管生成素-2（Ang-2）的關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，右歸丸能夠促進(jìn)大鼠卵巢組織中血管的生成，改善卵巢功能。陰道衰老是衰老的一種趨勢(shì)，由卵巢功能下降導(dǎo)致的陰道萎縮多見于絕經(jīng)后婦女。右歸丸可以通過增加去勢(shì)雌性大鼠陰道血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的蛋白及mRNA 表達(dá)來增加其陰道固有層血管數(shù)量[24]。另有大量的文獻(xiàn)研究表明[25-27]，右歸丸可以改善卵巢組織超微結(jié)構(gòu)、卵泡凋亡的情況，調(diào)節(jié)激素水平，從而改善卵巢功能。

3.2 圍絕經(jīng)期綜合征

圍絕經(jīng)期是女性走向衰老的一個(gè)關(guān)鍵過渡期，圍絕經(jīng)期綜合征即“更年期綜合征”，隨著年齡的增長(zhǎng)，卵巢衰退老化，體內(nèi)雌激素水平的波動(dòng)或降低打破了神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的平衡，繼而使圍絕經(jīng)期婦女出現(xiàn)心煩、易醒、情緒易躁動(dòng)等臨床癥狀[28]。金釗等[29]將10 例圍絕經(jīng)期綜合征腎陽虛證患者作為研究對(duì)象，讓患者連續(xù)服用右歸丸1 個(gè)月，利用基因芯片技術(shù)，分析治療前后圍絕經(jīng)期綜合征腎陽虛證基因表達(dá)譜。結(jié)果發(fā)現(xiàn)右歸丸可以通過刺激免疫細(xì)胞的分化成熟來增強(qiáng)圍絕經(jīng)期綜合征腎陽虛患者的免疫能力。Tianqi W 等[30]采用4-VCD誘導(dǎo)圍絕經(jīng)期綜合征（PMS）小鼠模型，發(fā)現(xiàn)右歸丸和左歸丸可以顯著改善動(dòng)情周期和激素水平，防止子宮病理損傷。

3.3 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松是一種與衰老相關(guān)的骨骼疾病，主要表現(xiàn)為骨量低下、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致骨脆性增加，進(jìn)一步增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)。我國(guó)50 歲以上女性患病率已達(dá)32.1%，腎虛、脾虛和血瘀是其發(fā)病的主要病因病機(jī)[31]。梁壯等[32]在臨床中運(yùn)用右歸丸治療腎陽虛型絕經(jīng)后骨量減少，效果顯著——右歸丸可以有效增加骨密度，調(diào)節(jié)骨代謝，能夠降低中醫(yī)證候的評(píng)分。郭晛等[33]基于蛋白激酶（PINK1）誘導(dǎo)線粒體自噬介導(dǎo)PINK1/ Parkin 信號(hào)通路，觀察左、右歸丸對(duì)去卵巢大鼠骨代謝的影響，發(fā)現(xiàn)左、右歸丸會(huì)影響PINK1、Parkin 的蛋白表達(dá)，改善線粒體自噬水平，調(diào)節(jié)骨代謝，增強(qiáng)去卵巢大鼠骨成形的能力。同時(shí)，右歸丸也可以通過AM PK/mTOR 信號(hào)通路[34-35]來調(diào)節(jié)骨代謝，增強(qiáng)去卵巢大鼠骨成形的能力，緩解大鼠骨質(zhì)疏松的程度并改善骨組織形態(tài)。

4 “婦人之體，陰常不足，陽非有余”

現(xiàn)代對(duì)于女性的養(yǎng)生防護(hù)，多從養(yǎng)肝、護(hù)肝入手。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為女性在生理過程中，以血為用，經(jīng)孕產(chǎn)乳均傷于血，故常表現(xiàn)為陰常不足，陽常有余[36]。表現(xiàn)為肝血不足，肝氣不疏。故歷代醫(yī)家在婦科保養(yǎng)治療中多施以養(yǎng)陰之法，且沿用至今。張景岳在行醫(yī)后期提出“陽非有余，陰常不足”的觀點(diǎn)[37]。其從陰陽互根角度認(rèn)識(shí)了“陽非有余，陰常不足”，并且創(chuàng)立了著名的左歸丸、右歸丸等陰陽互補(bǔ)代表方。郭志強(qiáng)教授在婦科方面的治療中也指出，婦人經(jīng)孕產(chǎn)乳數(shù)傷于血，陰常不足，陽非有余[38]。

隨著現(xiàn)代生活方式的改變，起居飲食不慎極易導(dǎo)致陽氣的耗損。例如：夏天在空調(diào)房里久待，許多女性喜貪涼食，以及多數(shù)女性追求身材苗條而頻繁使用瀉下藥減肥等，從而導(dǎo)致體內(nèi)陰氣侵襲，消耗陽氣，造成陽氣虧虛之象[39]。此外，有些醫(yī)生對(duì)于盆腔炎患者粗淺地對(duì)號(hào)入座，認(rèn)為有炎癥既是有熱，便忽略其畏寒肢冷等寒象而亂投苦寒之劑；且婦人本身多瘀，瘀阻導(dǎo)致陽氣不能通達(dá)周身，使得陽氣耗損嚴(yán)重[40]。女性表現(xiàn)為“陰常不足”，但絕非“陽常有余”。由于陰陽之間互根互用的關(guān)系，陰虛必然會(huì)導(dǎo)致陽虛，進(jìn)而導(dǎo)致陰陽兩虛。因此，單純養(yǎng)陰顯然不再適用于當(dāng)前的大多數(shù)女性患者。一味的補(bǔ)陰只會(huì)加重陰氣的侵襲，導(dǎo)致陽氣耗損加重。且女性屬陰，體質(zhì)多屬陰盛陽虛，所以女性多有性格憂郁、手腳冰冷的表現(xiàn)，后期更是由于陽氣的不斷虛損而致陰寒更盛[41]。因此，女性預(yù)防衰老的過程中，除了要重視補(bǔ)陰，還要注重顧護(hù)陽氣。在女性預(yù)防衰老的過程中，補(bǔ)陰與補(bǔ)陽二者并不沖突，要注意陰陽兼顧，才能更好地實(shí)現(xiàn)中醫(yī)整體觀念的要求。

5 總結(jié)

隨著人們對(duì)于健康的重視程度增加，女性養(yǎng)生越來越成為熱門。由于女性的生理特殊性，女子以氣血為用，經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳均耗傷氣血，故當(dāng)以氣血補(bǔ)之。因此，各醫(yī)家均認(rèn)為女子陽常有余，陰常不足。在預(yù)防衰老過程中，多以疏肝、補(bǔ)肝為主，但是隨著現(xiàn)代生活規(guī)律的變化，女性的陽氣不斷被耗損，故需以補(bǔ)陽。右歸丸以補(bǔ)腎陽為主，但能夠達(dá)到陰陽兼顧、肝脾腎同補(bǔ)的效果。大量臨床研究也表明，右歸丸同樣被廣泛應(yīng)用于女性衰老疾病，并且療效顯著。但右歸丸運(yùn)用于預(yù)防女性衰老的機(jī)制尚不能完全被闡釋，發(fā)揮有效作用的成分還不能明確，后續(xù)還需要較長(zhǎng)的時(shí)間去研究其發(fā)揮作用的具體有效成分和靶點(diǎn)。