回顧表觀遺傳學(xué)和染色質(zhì)生物學(xué)開拓者C.David Allis傳奇的一生

徐鵬

耶魯大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，美國康涅狄格州 紐黑文 06510

查爾斯?戴維?阿利斯 (C.David Allis, 1951.3.22—2023.1.8) 是公認(rèn)的表觀遺傳學(xué)和染色質(zhì)生物學(xué)的先驅(qū)。他勤耕不輟且富有傳奇色彩的一生極大地推動(dòng)了表觀遺傳學(xué)和染色質(zhì)生物學(xué)的進(jìn)展，并培養(yǎng)了一大批優(yōu)秀的科學(xué)家。他的猝然離世是生物醫(yī)學(xué)界的重大損失，人們紛紛悼念這位備受尊重的杰出科學(xué)家。2023年2月3日至2月16日期間，Nature、Science、Cell雜志相繼發(fā)文悼念[1-3]，2月27日C.David Allis實(shí)驗(yàn)室前成員在NatureGenetics發(fā)表悼文[4]。然而，寥寥幾篇悼文遠(yuǎn)不足以概括C.David Allis傳奇的一生。借2005年他當(dāng)選美國科學(xué)院院士后《美國科學(xué)院院刊》的介紹 (2006年發(fā)表)[5]、2015年的一篇采訪[6]、前文提到的4篇悼文[1-4]以及一系列相關(guān)原始文獻(xiàn)，本文盡可能詳盡地回顧C(jī).David Allis不斷書寫傳奇的一生，并系統(tǒng)梳理其影響深遠(yuǎn)的原創(chuàng)研究貢獻(xiàn)、理論貢獻(xiàn)以及對表觀遺傳學(xué)界的貢獻(xiàn)。C.David Allis獨(dú)特的科研品味、寬廣的胸襟以及樂于助人的品格使他的形象愈發(fā)高大。

1 追隨興趣，從辛辛那提到紐約

C.David Allis全名Charles David Allis，他的同事和好友們稱呼其昵稱Dave，本文使用Allis。

Allis于1951年出生于美國俄亥俄州的辛辛那提，1969年本科就讀于家鄉(xiāng)的辛辛那提大學(xué)生物學(xué)專業(yè)。大四前夕，他正在找做畢業(yè)論文的實(shí)驗(yàn)室，準(zhǔn)備畢業(yè)后去醫(yī)學(xué)院繼續(xù)深造。Steven Keller教授建議他在下定決心去醫(yī)學(xué)院之前，去“一個(gè)真正的科學(xué)實(shí)驗(yàn)室 (a real lab)”。Keller給Allis牽線, 將其介紹給Michael Bharier教授。而正是在大四那年，在Bharier實(shí)驗(yàn)室，他對基礎(chǔ)生物學(xué)產(chǎn)生了興趣。后來回想起來時(shí)，Allis對Keller和Bharier心懷感激:“他們看到了我內(nèi)心的科學(xué)火種，并點(diǎn)燃了它?！?/p>

1973年，他以“最優(yōu)等 (summa cum laude)”的成績本科畢業(yè)。不顧朋友和父母的期許，他徹底忘掉此前的醫(yī)生夢，進(jìn)入印第安納大學(xué)伯明頓分校Anthony Mahowald實(shí)驗(yàn)室攻讀博士學(xué)位，盡管Mahowald于一年前才搬到印第安納大學(xué)建立自己的實(shí)驗(yàn)室。在Mahowald實(shí)驗(yàn)室，Allis主要研究果蠅發(fā)育。早期果蠅胚胎形成兩種類型的生殖顆粒：細(xì)胞質(zhì)中促進(jìn)原始生殖細(xì)胞形成的“極性顆粒”和細(xì)胞核中促進(jìn)原始生殖細(xì)胞有絲分裂的核顆粒。Allis的研究聚焦于果蠅的極細(xì)胞(生殖細(xì)胞) 和極性顆粒。值得一提的是，Mahowald后來于1994年當(dāng)選美國科學(xué)院院士，而且當(dāng)時(shí)他已是芝加哥大學(xué)分子遺傳和細(xì)胞生物學(xué)系的系主任。

1978年Allis取得生物學(xué)博士學(xué)位后，進(jìn)入紐約羅徹斯特大學(xué)，在Martin Gorovsky實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行博士后訓(xùn)練。在那里他開始專注于研究染色質(zhì)生物學(xué)(chromatin biology)。在與Gorovsky教授討論后，Allis被他的個(gè)性和用四膜蟲這種獨(dú)特的模式生物研究染色質(zhì)的優(yōu)勢所吸引。在那個(gè)年代，染色質(zhì)生物學(xué)是絕對的冷門。盡管一些科學(xué)家們利用四膜蟲做出多項(xiàng)獲得諾貝爾獎(jiǎng)的工作，但在當(dāng)時(shí)四膜蟲并不被廣泛看好。

1981年Allis進(jìn)入位于休斯頓的貝勒醫(yī)學(xué)院擔(dān)任助理教授，繼續(xù)深入研究四膜蟲，深耕染色質(zhì)生物學(xué)。盡管在當(dāng)時(shí)，他的研究領(lǐng)域 (染色質(zhì)生物學(xué)) 和所使用的模式生物 (四膜蟲) 都比較冷門，但他得到了主任Salih Wakil的大力支持。Allis非常自信：“我從來不覺得自己是個(gè)二流的科學(xué)家 (I never felt like a second-class scientist)?！?他在貝勒醫(yī)學(xué)院工作了9年，在此期間逐步晉升為生物化學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)的副教授和正教授。而從1978年博士后開始到1996年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)組蛋白乙?；?，他養(yǎng)了18年四膜蟲，也深耕染色質(zhì)生物學(xué)18年。

在貝勒醫(yī)學(xué)院工作了9年后，Allis搬到紐約州的雪城大學(xué)，并于1995年回到了他做博士后的羅徹斯特大學(xué)，而正是在這里，他取得突破性進(jìn)展——發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferase, HAT)。3年后，他搬到弗吉尼亞大學(xué)科學(xué)健康中心，在這里他和博士后Brian D.Strahl提出了足以載入科學(xué)史冊的“組蛋白密碼 (histone code)”假說。

毫無疑問，1996年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶的工作奠定了Allis的歷史地位，而2000年的“組蛋白密碼”假說，實(shí)現(xiàn)了從原創(chuàng)研究到理論的躍遷，使Allis的貢獻(xiàn)和影響更加廣泛和深遠(yuǎn)。2003年，他又一次搬家，此次的目的地是洛克菲勒大學(xué)，并在這里度過了自己余生的科研時(shí)光 (Allis的人生軌跡參見圖1)。在洛克菲勒大學(xué)的這20年中，他依然保持高水平的研究產(chǎn)出，Allis在某種意義上已經(jīng)變成了表觀遺傳領(lǐng)域的帶頭人。Allis的工作廣受認(rèn)可，獲得了一系列重量級榮譽(yù)，包括2005年當(dāng)選美國科學(xué)院院士，2007年獲加拿大蓋爾德納獎(jiǎng)，2014年獲日本獎(jiǎng)，2015年獲科學(xué)突破獎(jiǎng)，2018年與Michael Grunstein共享拉斯克獎(jiǎng)。拉斯克獎(jiǎng)多位獲得者后來也榮獲了諾貝爾獎(jiǎng)，因此被稱為“諾貝爾獎(jiǎng)的風(fēng)向標(biāo)”。實(shí)際上，近些年表觀遺傳研究獲得諾貝爾獎(jiǎng)的呼聲越來越高。毫無疑問，如果諾貝爾獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給表觀遺傳領(lǐng)域的學(xué)者，Allis將是最熱門的候選人。

圖1 系統(tǒng)回顧C(jī)harles David Allis的一生 (顏色條長度可反映時(shí)間長度)

下文將系統(tǒng)梳理Allis影響深遠(yuǎn)的原創(chuàng)研究貢獻(xiàn)、理論貢獻(xiàn)和對表觀遺傳學(xué)界的貢獻(xiàn)。

2 原創(chuàng)研究貢獻(xiàn)

2.1 發(fā)現(xiàn)第一個(gè)組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶

DNA并不是獨(dú)立存在的，DNA纏繞在組蛋白八聚體上形成染色質(zhì)的基本單元——核小體。20世紀(jì)60年代，Vincent Allfrey等在組蛋白修飾方面的研究提示組蛋白乙?；c基因活性緊密相關(guān)[7]。既然早期的一些研究已經(jīng)提示了組蛋白乙酰化與基因活性相關(guān)，那么一個(gè)關(guān)鍵問題是，組蛋白乙酰化是如何形成的？

20世紀(jì)90年代，很多實(shí)驗(yàn)室開始競相尋找可以修飾組蛋白的酶。要鑒定修飾組蛋白乙?；拿覆⒉蝗菀?，需克服技術(shù)上的困難。經(jīng)過多年的累積，1995年Allis和他的研究生James Brownell發(fā)現(xiàn)組蛋白乙酰化的活性可以在十二烷基硫酸鈉 (sodium dodecyl sulfate, SDS) 處理后依然存在，由此開發(fā)了一種活性凝膠實(shí)驗(yàn) (an activity gel assay) 來鑒定組蛋白乙?；福l(fā)現(xiàn)了具有組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶活性的催化亞單元p55[8]。一年后的1996年，Allis等克隆了p55基因的序列，發(fā)現(xiàn)四膜蟲的p55是芽殖酵母中轉(zhuǎn)錄共激活因子Gcn5的同源類似物[9]，提示組蛋白乙?；c基因活性存在聯(lián)系。至此，尋找組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶的競賽以Allis獲勝而告終。此后，其他組蛋白乙?；赶嗬^被鑒定，包括TAF1[10]、CBP/p300[11-12]、SRC-1[13]、PCAF[14]等。

Allis之所以成功，很重要的原因之一是使用了四膜蟲這種模式生物。為什么是四膜蟲？四膜蟲有兩個(gè)獨(dú)立的核 (圖2)：大核 (macronucleus, MAC) 中有體細(xì)胞基因組，具有轉(zhuǎn)錄活性，染色質(zhì)呈現(xiàn)高乙酰化水平；小核(micronucleus, MIC) 中儲(chǔ)存生殖基因組，轉(zhuǎn)錄沉默，缺少染色質(zhì)修飾。大核中有較高水平的乙?；?，這提示大核中可能有較高水平的組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶。如果用其他細(xì)胞或模式生物，可能得不到很好的結(jié)果。

圖2 四膜蟲的大核和小核 (使用BioRender繪制)

在關(guān)于HAT p55的文章發(fā)表一個(gè)月后，化學(xué)生物學(xué)家Stuart Schreiber就鑒定了第一個(gè)組蛋白去乙?；?(histone deacetylase,HDAC)。巧合的是，這個(gè)HDAC是釀酒酵母中的轉(zhuǎn)錄抑制因子Rpd3的同源類似物[15]，這次是將組蛋白去乙酰化與基因轉(zhuǎn)錄抑制聯(lián)系起來！這兩篇間隔僅一個(gè)月的突破性文章，深刻地改變了我們對于DNA表達(dá)調(diào)控的理解。隨之而來的模型是：基因激活涉及組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶HAT，而基因抑制涉及組蛋白去乙?；窰DAC——HAT和HDAC就好似基因調(diào)控的開關(guān)。現(xiàn)代染色質(zhì)生物學(xué)由此發(fā)端。

2.2 揭示細(xì)胞分裂過程中組蛋白H3第10位絲氨酸磷酸化的功能

組蛋白磷酸化是Allis實(shí)驗(yàn)室長期耕耘的方向。1993年Allis研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，cAMP蛋白激酶可磷酸化四膜蟲處于有絲分裂狀態(tài)的小核中的接頭組蛋白 (linker histone)[16]。1998年，他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，四膜蟲的有絲分裂和減數(shù)分裂過程中，組蛋白H3第10位絲氨酸的磷酸化 (H3S10ph) 與染色質(zhì)的壓縮緊密相關(guān)[17]。1999年，Allis研究團(tuán)隊(duì)的突破性發(fā)現(xiàn)證實(shí)了H3S10ph對細(xì)胞分裂過程中染色質(zhì)的壓縮和分離是必需的[18]。此外，在研究中Allis團(tuán)隊(duì)還制備了H3S10ph的抗體，而且非?？犊胤窒砜贵w給其他研究者。時(shí)至今日，組蛋白H3S10ph已經(jīng)成為有絲分裂過程中最重要的標(biāo)志之一。

2.3 參與發(fā)現(xiàn)第一個(gè)組蛋白甲基化酶

在發(fā)現(xiàn)第一個(gè)組蛋白乙酰化酶以后，Allis鼓勵(lì)實(shí)驗(yàn)室成員用DNA甲基化的輔因子S-腺苷甲硫氨酸 (S-adenosyl methionine,SAM) 替換乙?；磻?yīng)的輔因子乙酰輔酶A，重復(fù)體外的HAT試驗(yàn) (histone acetyltransferases assay)，來探究四膜蟲大核中是否也存在DNA甲基化的過程。

在1999年的科羅拉多的美國實(shí)驗(yàn)生物學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì) (Federation of American Societies for Experimental Biology, FASEB) 會(huì)議上，Allis與Thomas Jenuwein邂逅并由此開啟合作。一年后Jenuwein等發(fā)現(xiàn)了首個(gè)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶——SUV39H1，它可催化組蛋白H3K9的甲基化，其催化結(jié)構(gòu)域位于保守的SET結(jié)構(gòu)域中[19]，而Allis也參與了此項(xiàng)研究。Allis還開玩笑說：“其實(shí)名字就提示SUV39H1可催化H3K9的甲基化，3提示組蛋白H3，9提示賴氨酸K9?！盵5]

此前在果蠅中的研究已經(jīng)將Su(var)3–9與位置效應(yīng)花斑(position-effect variegation)和異染色質(zhì)聯(lián)系起來。此外，一些包含SET結(jié)構(gòu)域的蛋白也與果蠅發(fā)育過程中的Hox基因表達(dá)狀態(tài)相關(guān)，包含SET結(jié)構(gòu)域的Trithorax (TrxG)參與激活狀態(tài)，而Polycomb (PcG)參與沉默狀態(tài)[20]。因此，包含SET結(jié)構(gòu)域的組蛋白甲基化酶SUV39H1的發(fā)現(xiàn)意義重大，這也激勵(lì)更多的研究者投身到組蛋白甲基化相關(guān)酶的鑒定及其生物學(xué)功能研究中。一個(gè)重大突破是2004年哈佛大學(xué)施揚(yáng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了首個(gè)組蛋白去甲基化酶LSD1[21]，這說明組蛋白甲基化與其他眾多組蛋白修飾一樣，也是可逆和動(dòng)態(tài)的，由此開啟了組蛋白甲基化動(dòng)態(tài)調(diào)控研究的新篇章。

2.4 推動(dòng)組蛋白變體和“致癌組蛋白”領(lǐng)域的進(jìn)展

1996—2004年期間，組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶、去乙酰化酶、甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基化酶的相繼發(fā)現(xiàn)，掀起了組蛋白修飾相關(guān)酶鑒定和生物學(xué)功能研究的浪潮。實(shí)際上，組蛋白本身存在多種變體(histone variant)，而且組蛋白及其變體上存在多種突變 (histone mutation)。這些突變有什么生物學(xué)功能呢？2012年的幾項(xiàng)研究首次在兒童/青少年多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 (glioblastoma multiforme,GBM) 和兒童擴(kuò)散型內(nèi)因性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤 (pediatric diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG)中，發(fā)現(xiàn)了高頻出現(xiàn)的組蛋白H3.3等變體以及相關(guān)伴侶蛋白編碼基因的突變[22-24]，這提示組蛋白突變可能與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。

在2012年突破性研究成果出來前，Allis團(tuán)隊(duì)也一直在研究組蛋白變體，而且已經(jīng)做出了一系列重要的成果，包括揭示了組蛋白H3.3全基因組的分布圖譜，發(fā)現(xiàn)ATRX和DAXX伴侶蛋白對H3.3的調(diào)控[25-26]。因此，當(dāng)2012年組蛋白變體突變的研究出來后，Allis立即意識(shí)到這幾項(xiàng)研究的重要性。通過與臨床醫(yī)生和癌癥生物學(xué)家合作，Allis團(tuán)隊(duì)率先闡明了這些組蛋白突變的機(jī)制[27]。組蛋白及其變體的突變與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，因此被稱為“致癌組蛋白 (oncohistone)”。2019年Allis團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)性地繪制了腫瘤中“致癌組蛋白”的圖譜[28]?，F(xiàn)如今，研究者們正致力于探究組蛋白及其變體、組蛋白修飾相關(guān)酶的突變與腫瘤等疾病之間的關(guān)系。

Allis實(shí)驗(yàn)室前成員們在追憶文章中提到，最早是Allis將組蛋白及其變體的突變創(chuàng)造性地稱為“致癌組蛋白”[5]。雖然未有明確文獻(xiàn)證實(shí)這一貢獻(xiàn)，但毫無疑問的是，Allis團(tuán)隊(duì)關(guān)于組蛋白變體以及“致癌組蛋白”的一系列研究進(jìn)一步拓展了人們對組蛋白調(diào)控的認(rèn)知。

3 理論貢獻(xiàn)：提出“組蛋白密碼”假說

在2000年時(shí)，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)組蛋白尾巴上存在多種化學(xué)修飾，如乙?；?、磷酸化、甲基化和ADP-核糖基化等。隨著更多種組蛋白修飾及其修飾酶的發(fā)現(xiàn)，Allis開始思考如何解釋這些組蛋白修飾及其生物學(xué)功能。

2000年，彼時(shí)還在弗吉尼亞大學(xué)健康科學(xué)中心的Allis和實(shí)驗(yàn)室博士后Brian D.Strahl在Nature發(fā)文，提出了“組蛋白密碼”的假說。他們認(rèn)為：在一個(gè)或多個(gè)組蛋白尾巴上的不同組蛋白修飾，能夠相繼地或組合地發(fā)揮作用，形成“組蛋白密碼”；這套密碼可被其他蛋白讀取，并導(dǎo)致不同的下游事件[29]。一年后，Allis與合作者Jenuwein在Science發(fā)表綜述，更為系統(tǒng)地闡述了“組蛋白密碼”的內(nèi)容[30]。如今，“組蛋白密碼”成為表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域最常被引用的理論之一，大量的研究仍在這一框架下進(jìn)行。

這一概念具有野心和遠(yuǎn)見：DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的解析讓我們認(rèn)識(shí)到遺傳密碼儲(chǔ)存在DNA中；而基于組蛋白及其修飾的調(diào)控，如果是另一套密碼，在某種程度上它將是可以與基于DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的遺傳密碼相媲美的成就。盡管“組蛋白密碼”的一些方面還存在爭議[31]，但Allis認(rèn)為這個(gè)概念的提出并不意味著削弱其他基因調(diào)控機(jī)制的重要性亦或取而代之，而是提供了一種較為通俗的表述，闡述組蛋白翻譯后修飾如何拓展其調(diào)控功能。

4 對表觀遺傳學(xué)界的貢獻(xiàn)

4.1 倡議系統(tǒng)命名組蛋白修飾酶

2007年，Allis聯(lián)合表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的一批杰出學(xué)者，對染色質(zhì)修飾酶進(jìn)行系統(tǒng)性命名[32]，比如將組蛋白賴氨酸乙?；D(zhuǎn)移酶統(tǒng)一命名為KAT，將組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶統(tǒng)一命名為KMT，將組蛋白去甲基化酶統(tǒng)一命名為KDM。這一系統(tǒng)命名得到超過80位頂尖科學(xué)家的支持，極大地方便了后續(xù)的研究和交流。

Allis實(shí)驗(yàn)室的前成員們在追憶Allis的文章中還提到，Allis將添加和去除組蛋白修飾的酶分別稱為“書寫子 (writer)”和“擦除子 (eraser)”，而將能識(shí)別特定組蛋白修飾的蛋白稱為“識(shí)別子 (reader)”[5]。這種通俗易懂的類比 (圖3) 生動(dòng)形象地解釋了組蛋白修飾發(fā)生、去除和識(shí)別的過程，為理解其生物學(xué)功能以及詮釋“組蛋白密碼”提供了很好的語言，如今這套類比已被廣泛接受。盡管Allis在2004年的一篇文章中已明確提到“書寫和閱讀‘組蛋白密碼’ (writing and reading the histone code)”[33]，但至于是否完全歸功于Allis，未有充分的文獻(xiàn)證實(shí)。

圖3 組蛋白修飾的書寫子(writer)、擦除子(eraser)和識(shí)別子(reader) (使用BioRender繪制)

4.2 Epigenetics專著

自1996年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶和去乙酰化酶以來，表觀遺傳獲得越來越多的關(guān)注，表觀遺傳研究呈井噴之勢 (圖4)。在這一背景下，2007年Allis聯(lián)合Jenuwein和Danny Reinberg，共同主編了表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域第一本較為全面的專著Epigenetics，得到了廣泛關(guān)注。表觀遺傳學(xué)發(fā)展實(shí)在迅猛，該書于2015年推出第二版。按照該書每8年一版的速度，第三版應(yīng)該于2023年出版。然而隨著Allis的突然離世，不知是否還能等到這第三版Epigenetics。

圖4 PubMed數(shù)據(jù)庫中的表觀遺傳相關(guān)論文數(shù)(截至2023.5.2)

5 Allis獨(dú)特的科研品味和人格魅力

Allis的科研品味備受贊揚(yáng)。他長期深耕四膜蟲這種獨(dú)特的模式生物，并借助四膜蟲的優(yōu)勢發(fā)現(xiàn)第一個(gè)組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶，便是個(gè)絕佳的示例。四膜蟲的威力不斷顯現(xiàn) (圖5)。比如：1963年Ian Read Gibbons在四膜蟲中發(fā)現(xiàn)第一個(gè)動(dòng)力蛋白 (dynein)[34]；1978年Elizabeth Blackburn在四膜蟲中發(fā)現(xiàn)了端粒[35]，并且端粒相關(guān)的突破性研究獲得2009年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)；1982年Thomas Cech在四膜蟲中發(fā)現(xiàn)核酸酶 (這一發(fā)現(xiàn)更新了人們此前一直認(rèn)為酶是蛋白質(zhì)的認(rèn)知)，Thomas Cech和Sidney Altman因發(fā)現(xiàn)核酶[36-37]而分享了1989年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。我們無法知道Allis自1978年博后階段開始研究四膜蟲，是否受到1978年在四膜蟲中發(fā)現(xiàn)端粒的鼓舞。其實(shí)在那個(gè)年代四膜蟲并不熱門，時(shí)至今日它也遠(yuǎn)不及小鼠、線蟲和果蠅受到關(guān)注。Allis勇于解決大問題，不怕冒風(fēng)險(xiǎn)，他相信自己的判斷，很多抉擇最后被證明是他的遠(yuǎn)見所在。

圖5 基于四膜蟲的重大科研貢獻(xiàn) (顏色條長度可反映時(shí)間長度)

很多文章都稱贊Allis的科研品味，卻忽略了他的堅(jiān)韌。獲得基金支持是開展科研和實(shí)驗(yàn)室正常運(yùn)轉(zhuǎn)的首要前提。Allis提到，在20世紀(jì)80年代研究染色質(zhì)很難獲得科研基金，不僅因?yàn)槿鄙傺芯糠椒?，更重要的在于人們對組蛋白的重要性的認(rèn)知不足。當(dāng)時(shí)人們認(rèn)為組蛋白只是結(jié)構(gòu)性蛋白，對于基因轉(zhuǎn)錄等重要的生物學(xué)過程沒有太多的作用。然而Allis堅(jiān)韌不屈的探索最終掀起了表觀遺傳學(xué)研究的熱潮。

Allis非常重視與他人的合作和分享。在組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶發(fā)現(xiàn)以后，Allis認(rèn)為，通過分享數(shù)據(jù)、試劑和想法，科研群體可以一起取得更大的突破。他與Jenuwein的合作便是一個(gè)典型的例子。Allis與Jenuwein合作發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，并一起深入討論“組蛋白密碼”，還一起主編Epigenetics專著。另一個(gè)例子是，他制備了H3S10ph的抗體，而且非?？犊胤窒斫o其他科研人員。至于他從1981年建立自己的實(shí)驗(yàn)室以來，先后換了5家研究單位，Shelley Berger(賓夕法尼亞大學(xué)表觀遺傳研究所的創(chuàng)始所長，也是Science悼文的作者)認(rèn)為這與他到處尋求新的合作以及期待與杰出的同事和學(xué)生共事有關(guān)[4]。

Allis的人格魅力還在于他善于創(chuàng)造有趣和相互幫助的實(shí)驗(yàn)室氛圍。Mahowald和Gorovsky兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室的氛圍都非常有趣且友善，讓Allis很享受，在他們實(shí)驗(yàn)室的工作經(jīng)歷潛移默化地影響了Allis自己實(shí)驗(yàn)室的哲學(xué)。在Allis建立了自己的實(shí)驗(yàn)室以后，他以兩位合作導(dǎo)師為榜樣，一方面在科研上不斷取得突破，另一方面也營造了有趣的實(shí)驗(yàn)室氛圍。Allis的實(shí)驗(yàn)室成員們也表示，即使他們離開了實(shí)驗(yàn)室，Allis也會(huì)一如既往地支持他們。

Allis的離世讓我們深感悲傷，表觀遺傳學(xué)研究領(lǐng)域失去了一位杰出的先驅(qū)。然而，他的科學(xué)遺產(chǎn)將永遠(yuǎn)銘刻在表觀遺傳學(xué)的歷史中，并將鼓舞著正在路上的研究者們繼續(xù)前行！

致謝 特別感謝王司清博士 (賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院博士后) 的細(xì)致閱讀和寶貴意見！