錐光束乳腺增強CT影像特征與乳腺癌激素受體及HER-2表達狀態(tài)的相關性

代婷,楊鴻羽,趙青,蘇桐,王銳,呂發(fā)金,歐陽祖彬

乳腺癌是發(fā)病率最高的惡性腫瘤[1]。目前乳腺癌的治療方式多種多樣,包括內分泌治療、抗HER-2靶向治療、化療以及手術治療等。臨床上乳腺癌的治療決策及預后等與其雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、人表皮生長因子受體2(HER-2)和Ki-67等基因的表達狀態(tài)密切相關[2],治療前明確乳腺癌的分子分型至關重要。

目前病理學檢查仍然是判定乳腺癌免疫組化結果的金標準,但近幾年來的多項研究結果表明,影像學手段在無創(chuàng)性預測乳腺癌的ER、PR、HER-2和Ki-67表達狀態(tài)及分子分型方面具有較大潛力[3-11]。既往大多數(shù)研究聚焦于乳腺MRI檢查[4-6]以及全視野數(shù)字化乳腺攝影(full-field digital mammography,FFDM)[7-9],但FFDM圖像為重疊影像且不能觀察乳腺癌的血流動力學特征,而乳腺MRI在評估對乳腺癌診斷具有重要價值的微小鈣化方面存在局限性[12]。

錐光束乳腺增強CT(cone beam breast computed tomography,CBBCT)彌補了上述缺陷。CBBCT是基于錐形束 X 射線的一種乳腺專用、具有各向同性的高分辨率CT成像技術,靜脈注射對比劑后能在三維基礎上顯示腫瘤血管及病灶的強化特點,具有無組織擠壓、提供三維視角和快速完成掃描(10 s)等優(yōu)點。目前關于CBBCT影像學特征與乳腺癌ER、PR、HER-2和Ki-67表達狀態(tài)相關性的文獻報道較少。本研究旨在分析CBBCT影像特征與乳腺癌激素受體(ER、PR)和HER-2表達狀態(tài)的相關性,評價CBBCT影像特征在預測激素受體陽性及HER-2陽性乳腺癌中的效能,挖掘CBBCT在指導乳腺癌個體化治療方面的臨床應用價值。

材料與方法

本研究通過了本院倫理委員會的批準(2022-K313),免除受試者知情同意。

1.研究對象

回顧性搜集2019年1月-2022年6月在本院接受錐光束乳腺增強CT檢查的患者資料。納入標準:①病理確診為乳腺癌;②免疫組化相關檢查資料(ER、PR及HER-2)完整。排除標準:①掃描前接受過乳腺癌相關治療或穿刺活檢;②受檢乳房內病灶顯示不全;③僅表現(xiàn)為非腫塊樣強化;④圖像質量不符合放射科質量控制標準。

2.CT檢查方法

使用科寧公司KBCT-1000錐光束乳腺CT機進行雙側乳房掃描。掃描參數(shù):管電壓為49 kVp;管電流由機器根據(jù)待檢乳房大小及密度自動調整,范圍為50～100 mA。受檢者取俯臥位,乳房自然懸垂于檢查孔洞內。依次行健側、患側乳房平掃及患側、健側乳房增強掃描。患側乳房平掃后注入對比劑并使用生理鹽水沖管,對比劑采用碘濃度為320或370 mg/mL的碘佛醇,注射劑量為1.2～1.5 mL/kg,生理鹽水用量為對比劑用量的1/3,注射流率均為3.0 mL/s;對比劑注射后120 s后依次采集患側及健側的乳房增強圖像,單次掃描時間為10 s,最終獲得兩側乳房平掃及增強掃描圖像。

3.數(shù)據(jù)后處理及影像分析

參考美國放射學會發(fā)布的乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(BI-RADS)2013版圖譜(包括乳腺X線攝影及乳腺MRI兩部分)來判定病灶的影像學特征:①腫塊形狀(圓/卵圓形;不規(guī)則形);②毛刺(邊緣有以腫塊為中心的放射狀細線);③可疑惡性鈣化(包括非彌漫分布的無定形鈣化、粗糙不均質鈣化、細小多形性鈣化、細線樣或細小分支狀鈣化);④腫塊內部強化特征(均勻;不均質;環(huán)形);⑤非腫塊樣強化(non-mass enhancement,NME);⑥子灶(腫瘤主體病灶之外的轉移病灶);⑦皮膚回縮;⑧乳頭回縮。以上病灶特征由兩名醫(yī)師分別進行雙盲法閱片,意見不同需協(xié)商達成一致。閱片的同時測量腫塊大小以及腫塊強化程度(ΔCT)。腫塊大小的測量方法:在橫軸面、冠狀面及矢狀面圖像上分別測量病灶最長徑,取其中的最大值(圖1);ΔHU的測量則是選取腫塊內強化最明顯的區(qū)域(圖2),計算公式:

圖1 腫塊大小測量方法示意圖。a)橫軸面CBBCT圖像,腫塊最長徑為23.4 mm;b)冠狀面圖像,腫塊最長徑為19.7 mm;c)矢狀面圖像,最長徑為23.2 mm。此例患者取3個平面圖像上測量的病灶最長徑的最大值即23.4 mm作為腫塊大小。

ΔCT=(CT病灶增強后-CT脂肪增強后)-(CT病灶增強前-CT脂肪增強前)[13]

(1)

兩個指標均取兩位醫(yī)師測量數(shù)據(jù)的平均值。

4.乳腺癌病理檢查

HER-2受體表達狀態(tài)采用免疫組化及原位雜交法(fluorescence in situ hybridization,FISH)進行檢測。免疫組化結果的判定:3+判定為陽性;1+則判定為陰性;2+時則需進一步進行FISH檢測,檢測結果為基因擴增則判定為HER-2陽性,反之為陰性[14]。參照美國臨床腫瘤學會(ASCO)/美國病理學家學院(CAP)指南[15],ER及PR陽性的標準為整張切片中細胞核呈現(xiàn)不同程度著色的腫瘤細胞占所有腫瘤細胞比例≥1%,ER或PR≥1%為激素受體表達陽性,激素受體表達陰性的標準為ER及PR均為陰性。

5.統(tǒng)計分析

使用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件及R 4.2.0進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料使用均數(shù)±標準差描述,采用獨立樣本t檢驗明確連續(xù)變量在乳腺癌激素受體和HER-2的陽性組和陰性組之間差異;不符合正態(tài)分布的計量資料使用中位數(shù)(四分位間距)表示,使用曼-惠特尼U檢驗進行組間比較。分類變量使用頻數(shù)(構成比)表達,并采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗分析分類變量在激素受體陽性組與陰性組、HER-2陽性組與陰性組之間的差異。進一步使用二元logistic回歸分析分別建立預測激素受體陽性和HER-2陽性乳腺癌的診斷模型,并利用列線圖將其可視化,同時采用ROC曲線、校正曲線及決策曲線分析(decision curve analysis,DCA)進行列線圖驗證,評估其預測效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.一般資料

共將136例患者納入本研究,患者均為女性,年齡26～82歲,平均(52.03±10.47)歲。其中,激素受體陽性組82例(60.3%),激素受體陰性組54例(39.7%),兩組患者的年齡分別為(51.63±11.64)和(52.63±8.47)歲,差異無統(tǒng)計學意義(t=-0.541,P=0.589);HER-2陽性組47例(34.6%),HER-2陰性組89例(65.4%),患者的年齡分別為(53.43±9.55)和(51.29±10.91)歲,差異無統(tǒng)計學意義(t=1.131,P=0.260)。

使用碘濃度為320 mg/mL(86例)或370 mg/mL的碘佛醇(50例)進行乳房增強CT掃描,激素受體陽性組與陰性組以及HER-2陽性組與陰性組中使用2種濃度對比劑時腫塊強化程度的比較結果詳見表1。激素受體陽性組與陰性組以及HER-2陰性組中使用較高碘濃度(370 mg/mL)碘佛醇時,病灶強化程度均略高于(320 mg/mL)碘佛醇組,而HER-2陽性組則略低,但差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),表明腫塊強化程度基本不受對比劑濃度的影響。

表1 不同濃度對比劑時腫塊強化程度的比較

2.乳腺癌腫塊大小及強化程度

四組中腫塊大小和強化程度的對比見圖3～4。

圖3 腫塊大小箱形圖。a)激素受體陽性組及陰性組腫塊大小的對比;b)HER-2陽性組及陰性組腫塊大小的對比。

圖5 激素受體陽性(ER 95%,PR 70%)、HER-2陰性右乳浸潤性乳腺癌CBBCT圖像。a)平掃冠狀面圖像示右乳外上象限內不規(guī)則等密度腫塊(白箭),邊緣可見毛刺(紅箭);b～d)分別為冠狀面、矢狀面和橫軸面增強掃描圖像,示腫塊呈均勻強化,鄰近皮膚回縮(黃箭)。

激素受體陽性組和陰性組中腫塊大小分別為21.28(11.55)和24.68(11.70) mm,兩組間差異有統(tǒng)計學(Z=-2.698,P=0.007)。HER-2陽性組和陰性組中腫塊大小分別為24.05(12.75)和22.70(11.77) mm,兩組間差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.810,P=0.418)。

激素受體陽性組和陰性組的腫塊強化程度分別為(87.12±40.94)和(94.84±36.00) HU,兩組間差異無統(tǒng)計學意義(t=1.128,P=0.261)。HER-2陽性組及陰性組的腫塊強化程度分別為108.00(43.50)及74.00(52.30) HU,組間差異有統(tǒng)計學意義(Z=-3.576,P<0.001)。

3.乳腺癌CBBCT特征的差異

激素受體陽性組與陰性組之間以及HER-2陽性組與陰性組之間乳腺癌CBBCT特征的比較結果詳見表2。激素受體陽性乳腺癌表現(xiàn)為圓/卵圓形腫塊、毛刺及皮膚回縮征象的出現(xiàn)率均高于陰性組,差異均有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。HER-2陽性組中非腫塊樣強化、子灶、乳頭回縮及可疑惡性鈣化的出現(xiàn)率均高于陰性組,組間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 乳腺癌不同分子分型陽性組與陰性組之間CBBCT特征的比較 /例

4.激素受體陽性及HER-2陽性乳腺癌預測模型及驗證

二元logistic回歸分析顯示腫塊的大小、形狀、毛刺征以及皮膚回縮征是激素受體陽性乳腺癌的獨立預測因素(表3);由這4個征象構建激素受體陽性乳腺癌預測模型,相應的列線圖如圖8a所示,其ROC曲線、校準曲線及DCA曲線如圖9所示。預測模型的AUC為0.788(95%CI:0.711～0.865),敏感度為68.3%,特異度為85.2%;DCA曲線顯示閾值概率在33%～96%時使用該模型預測激素受體陽性乳腺癌的凈收益更高;校準曲線結果表明列線圖預測結果與病理結果之間具有較好的一致性。

圖8 乳腺癌預測模型的列線圖。a)激素受體陽性乳腺癌;b)HER-2陽性乳腺癌。

圖9 激素受體陽性乳腺癌預測模型的評估。a)ROC曲線;b)校準曲線;c)DCA曲線。

毛刺、可疑惡性鈣化、子灶、乳頭回縮以及腫塊強化程度為HER-2陽性乳腺癌的獨立預測因素(表3),據(jù)此構建的預測模型繪制列線圖(圖8b)。ROC曲線顯示列線圖預測乳腺癌的AUC為0.794(95%CI:0.711～0.876),敏感度為68.1%,特異度為83.1%;DCA曲線顯示,當閾值概率為12%～72%、77%～81%及85%～96%時,使用該模型預測HER-2陽性乳腺癌的凈收益更高;校準曲線顯示校準曲線與標準曲線貼合良好,表明HER-2陽性乳腺癌預測模型的預測概率與實際概率有較好的一致性(圖10)。

討 論

乳腺癌具有異質性,而影像學手段能夠觀察病灶本身及其周圍環(huán)境。既往多項研究表明,乳腺X線檢查及MRI能夠檢出乳腺癌、鑒別疾病的良惡性、指導乳腺穿刺、評估及預測新輔助化療療效,同時還能夠預測乳腺癌ER、PR、HER-2、Ki-67表達狀態(tài)及分子分型[9,16-21]。CBBCT作為一種高分辨率成像技術,能夠三維無重疊顯示乳腺病變及病灶強化方式等影像特征,對乳腺疾病的診斷效能及病灶范圍評估的準確性與乳腺MRI基本接近[22]。本研究聚焦于CBBCT影像特征與激素受體及HER-2表達狀態(tài)的相關性,結果顯示:與激素受體陰性乳腺癌相比,受體陽性乳腺癌的腫塊偏小,呈圓/卵圓形、毛刺征及皮膚回縮征更常見。而HER-2陽性乳腺癌較陰性乳腺癌的腫塊強化程度更高,可疑惡性鈣化、乳頭回縮、非腫塊樣強化及子灶的出現(xiàn)率更高。本研究結果表明CBBCT部分影像學特征與乳腺癌激素受體及HER-2表達狀態(tài)具有顯著相關性。

1.不同類型乳腺癌CBBCT特征

本研究中發(fā)現(xiàn)激素受體陽性乳腺癌腫塊更小,Yuan等[4]的研究結果同樣發(fā)現(xiàn)這一特點。但與本研究結果不同的是,Yuan等[4]的研究中還發(fā)現(xiàn)HER-2陽性組及Ki-67陽性組較陰性組的腫塊更大,其原因可能是該研究中還納入了僅表現(xiàn)為非腫塊樣強化的病例,導致了對腫塊大小的測量方法與本研究不同。本研究中還發(fā)現(xiàn)激素受體陽性組更多表現(xiàn)為圓/卵圓形,但Ma等[11]的研究中發(fā)現(xiàn)激素受體陽性組及管腔型乳腺癌多呈不規(guī)則形,兩項研究結果不同的可能原因是樣本量不同及對腫塊形狀的判斷可能受到主觀因素的影響。本研究中發(fā)現(xiàn)毛刺多見于激素受體陽性組,這與多項研究結果一致[4,8,11]。毛刺征是侵襲性較弱的標志[11],其病理基礎是癌組織滲透到周圍區(qū)域,導致高間質反應和纖維結締組織增生[6]。

有研究認為腫塊強化程度與乳腺癌分子分型相關[11,23]。本研究與Zhu等[3]的研究結果同樣表明HER-2陽性組腫塊強化程度大于陰性組,可能是因為HER-2與血管內皮細胞生長因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGF-2)相關[24],而后者能夠促進更多腫瘤血管生成;Ma等[11]的研究結果顯示HER-2過表達型的ΔCT最高,同樣也支持上述推論。但Uhlig等[23]的研究結果顯示管腔A型腫塊強化程度大于管腔B型、HER-2過表達型及三陰性乳腺癌,且HER-2過表達型的病灶強化程度大于另外兩種分子分型,該研究與本研究結果的差異為分組方式及ROI放置的方法存在一定差異。

本研究結果顯示,腫塊內部強化特征在激素受體陽性組與陰性組、HER-2陽性組與陰性組之間的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。Uhlig等[23]的研究中發(fā)現(xiàn)不同分子分型乳腺癌之間病灶內部強化特征的差異無統(tǒng)計學意義。但Long等[6]的研究中發(fā)現(xiàn)管腔型乳腺癌多為均勻強化,HER-2過表達型則為不均質強化,而環(huán)形強化型則以三陰性型多見。不同研究之間結果的差異可能是因為分組方式不同所致;也可能是因為在注射對比劑后CBBCT掃描的時間較MRI短,此時腫瘤組織的強化程度可能未達到最顯著,與無強化的壞死組織之間對比欠佳。

本研究結果表明HER-2陽性乳腺癌較陰性組更易出現(xiàn)可疑惡性鈣化。既往的多項研究中發(fā)現(xiàn)微小鈣化與HER-2陽性或HER-2過表達型乳腺癌顯著相關[3,11,25,26]。這可能是因為HER-2陽性腫瘤的導管內成分較多,導致乳腺導管內腫瘤組織發(fā)生快速增殖和壞死,進而形成微鈣化[5,7,10,27]。本研究與Seyfettin等的研究均發(fā)現(xiàn)HER-2陽性組中非腫塊樣強化更多見,可能也與HER-2陽性腫瘤導管內成分較多相關[5]。同時本研究中還發(fā)現(xiàn),HER-2陽性乳腺癌更易出現(xiàn)子灶,這可能與HER-2能夠促進腫瘤生長、周圍組織侵犯及轉移相關[4,10]。

皮膚回縮是惡性腫瘤侵犯懸韌帶所致,乳頭回縮則是腫瘤組織侵犯乳后中央?yún)^(qū)導管所致。本研究中發(fā)現(xiàn)激素受體陽性乳腺癌更易出現(xiàn)皮膚回縮,HER-2陽性乳腺癌更易出現(xiàn)乳頭回縮。但尚未有其它研究將乳腺癌的這2個CBBCT征象納入研究范圍,而皮膚回縮及乳頭回縮對臨床醫(yī)師選擇保乳手術可提供一定的參考價值。

2.本研究的局限性

本研究存在的不足之處:①樣本量偏小,尚不能利用數(shù)據(jù)進行外部驗證,還需要大樣本、多中心研究來驗證本研究結果;②對CBBCT影像特征的分類和判定參考的是BI-RADS中的MRI以及乳腺X線攝影的特征分類及判定標準,目前尚無乳腺CBBCT影像特征的判定規(guī)范,有待進一步探討CBBCT獨有的特征判定標準;③本研究中對乳腺癌影像特征的判定可能存在一定的主觀性,可以進一步采用影像組學等客觀判定方法探索乳腺癌不同分子分型與CBBCT特征的相關性。

綜上所述,CBBCT是一種高分辨率成像技術,其顯示的乳腺癌的部分征象與激素受體及HER-2表達狀態(tài)具有一定的相關性,有望為臨床乳腺癌個體化治療提供參考依據(jù)。