帕金森病執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)對運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)作用的動(dòng)態(tài)功能連接研究

伍雅婷,王雪,陸瑤,李琰,尚松安,張洪英

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是以靜止性震顫、步態(tài)障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,對患者的生活有嚴(yán)重的負(fù)面影響。近年來的影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)PD患者的神經(jīng)損傷存在腦網(wǎng)絡(luò)水平的變化,表現(xiàn)為腦區(qū)活動(dòng)異常[1-3]。執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(executive control network,ECN)主要參與多個(gè)高級認(rèn)知任務(wù),從而產(chǎn)生有序的和目的性行為。以往研究結(jié)果表明執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)在伴或不伴認(rèn)知功能障礙的帕金森病患者中均存在活躍的表現(xiàn)模式[4-5]。帕金森病的非運(yùn)動(dòng)功能癥狀如認(rèn)知能力下降等相比于運(yùn)動(dòng)功能癥狀可提早出現(xiàn)5～10年[6]。即往的大多數(shù)神經(jīng)影像學(xué)研究是基于“靜態(tài)”的角度,發(fā)現(xiàn)PD患者認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)與運(yùn)動(dòng)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接中斷[7-8],提示PD患者的運(yùn)動(dòng)功能障礙可能與高水平的任務(wù)控制缺陷有關(guān)[9],但是這些研究中忽略了這種功能連接變化的時(shí)變性。

腦網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)功能連接(dynamic functional network connectivity,dFNC)分析技術(shù)可以計(jì)算短時(shí)域內(nèi)大腦內(nèi)腦網(wǎng)絡(luò)功能連接隨時(shí)間的波動(dòng)性[10],能夠更準(zhǔn)確地反映腦內(nèi)各種復(fù)雜功能結(jié)構(gòu)組織之間的關(guān)系?；谌X的動(dòng)態(tài)功能連接研究發(fā)現(xiàn)PD患者在不同瞬時(shí)狀態(tài)下的功能連接變化出現(xiàn)的比例和持續(xù)時(shí)長均存在差異[11-12]。但是目前尚沒有研究者單獨(dú)分析ECN與運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)之間的動(dòng)態(tài)關(guān)系,且其與運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重程度的關(guān)系也不明確。此外,多數(shù)研究中未將可能參與帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生的小腦網(wǎng)絡(luò)(cerebellar network,CBN)納入研究范圍[13]。因此,本研究擬采用獨(dú)立成分分析法(independent component analysis,ICA)及dFNC分析技術(shù)研究PD患者ECN與運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)之間的動(dòng)態(tài)功能連接改變,以及動(dòng)態(tài)功能連接的時(shí)間特性及其臨床意義,旨在探討PD患者的運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)病機(jī)制及為PD運(yùn)動(dòng)癥狀的早期診斷和監(jiān)測提供新的依據(jù)。

材料與方法

1.臨床資料

將2021年8月-2022年12月在本院確診的50例符合研究要求的PD患者和50例健康志愿者納入本研究。PD患者的納入標(biāo)準(zhǔn):①由經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)科醫(yī)師根據(jù)國際運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)2015年制定的PD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷[14];②年齡>50歲[15];③右利手;④臨床資料完整;⑤能夠配合完成顱腦MRI檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):①有神經(jīng)系統(tǒng)病史、頭部嚴(yán)重外傷史;②有心臟起搏器等MRI檢查禁忌證及無法配合檢查者;③對左旋多巴治療不敏感;④存在影響步態(tài)的其它運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病。所有PD患者在停用抗PD藥物至少12 h后,再進(jìn)行臨床評估和MRI檢查。臨床資料均應(yīng)包括帕金森病統(tǒng)一評定量表-Ⅲ(unified assessment scale for Parkinson’s disease,UPDRS-Ⅲ)評分、簡易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination,MMSE)評分和Hoehn-Yahr(H&Y)分級等。健康對照(healthy control,HC)組共納入自愿參加此項(xiàng)研究且年齡、性別相匹配的50例健康志愿者。

本研究經(jīng)蘇北人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),受試者均簽署了書面知情同意書。

2.MRI數(shù)據(jù)采集及后處理

使用GE Discovery MR750 3.0T磁共振掃描儀和8通道頭顱線圈中對所有被試者進(jìn)行掃描。檢查過程中受試者需佩戴耳塞,仰臥位,閉上雙眼,保持安靜且清醒狀態(tài),避免思考任何事情。首先采集常規(guī)序列(T1WI、T2WI、DWI)頭顱MR圖像,以排除顱內(nèi)器質(zhì)性病變。然后采用EPI梯度回波序列采集靜息態(tài)血氧水平依賴(blood oxygen level dependent,BOLD)圖像,掃描參數(shù):TR 2000 ms,TE 30 ms,矩陣64×64,視野240 mm×240 mm,翻轉(zhuǎn)角90°,層厚4.0 mm,層間隔0.0 mm。掃描時(shí)間8 min,共獲得240個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)。最后,采用3D-T1WI序列采集全腦結(jié)構(gòu)像,掃描參數(shù):TR 8.2 ms,TE 3.2 ms,翻轉(zhuǎn)角12°,層厚1.0 mm,層間隔0.0 mm,矩陣256×256。

在Matlab 2018a平臺(tái)上使用Rest-plus V1.24軟件(http://www.restfmri.net/forum/RestplusV1.24)對圖像進(jìn)行預(yù)處理。首先將DICOM格式的原始圖像轉(zhuǎn)換為4DNifti格式(.nii),去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)的原始數(shù)據(jù),再對圖像進(jìn)行時(shí)間層校正和頭動(dòng)校正,然后將所有數(shù)據(jù)空間標(biāo)準(zhǔn)化到MNI(Montreal Neurological Institute,Canada)模板,使功能圖像在空間上對齊,經(jīng)濾波處理后保留振幅為0.01～0.08 Hz的低頻振幅信號(hào),并在6 mm半高全寬高斯空間上對圖像進(jìn)行平滑處理。然后進(jìn)行圖像檢查,剔除在任何維度上頭部平移超過2.5 mm或轉(zhuǎn)動(dòng)超過2.5°的受試者,共排除了6例PD患者和5例HCs,同時(shí)排除圖像配準(zhǔn)不佳的2例PD患者和5例HCs,最終共42例PD患者和40例HCs被納入本研究。

使用Group ICA GIFT V4.0b軟件包對經(jīng)預(yù)處理的82例受試者的MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,應(yīng)用Informax算法,對平均類聚內(nèi)相似度大于80%的獨(dú)立組分進(jìn)行分析,并將其時(shí)間序列轉(zhuǎn)換為Z值,最后確定40個(gè)獨(dú)立成分(independent component,IC)。根據(jù)不同腦功能網(wǎng)絡(luò)的解剖學(xué)特征和假定的功能特性,參考斯坦福大學(xué)神經(jīng)精神疾病功能成像實(shí)驗(yàn)室提供的腦區(qū)結(jié)構(gòu)模板(http://findlab.stanford.edu/index.html),利用獨(dú)立成分與模板之間的空間相關(guān)值,將識(shí)別到的獨(dú)立成分分為執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)、感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)、小腦網(wǎng)絡(luò)和基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò),解讀圖像統(tǒng)計(jì)結(jié)果的過程中還參照了解剖自動(dòng)標(biāo)記(anatomical automatic labeling,AAL)模版,以確保腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)亞區(qū)的準(zhǔn)確性。然后使用Temporal dFNC工具箱,選擇滑動(dòng)窗口法分割靜息態(tài)成像各時(shí)間點(diǎn)的成像數(shù)據(jù),以30個(gè)TR為窗寬,3個(gè)TR作為高斯卷積平滑半徑,1個(gè)TR為滑動(dòng)窗口步長[10,16],產(chǎn)生200個(gè)連續(xù)窗口。選擇L1距離函數(shù)、經(jīng)500次迭代后估算出最佳聚類數(shù)k=5。然后應(yīng)用k-means聚類法識(shí)別出重復(fù)出現(xiàn)的功能連接狀態(tài),分析PD組與對照組間dFNC強(qiáng)度的變化。評估被試者狀態(tài)轉(zhuǎn)換向量中的3個(gè)輸出量:時(shí)間分?jǐn)?shù)(fraction time,FT)是指分屬于某個(gè)狀態(tài)的窗口比例;平均滯留時(shí)間(mean dwell time,MDT)是指屬于一個(gè)狀態(tài)的連續(xù)窗口的數(shù)量;轉(zhuǎn)換次數(shù)(number of transitions,NT),是指從一種狀態(tài)到另一種狀態(tài)(即網(wǎng)絡(luò)間)的轉(zhuǎn)換次數(shù)[12]。這3個(gè)變量是評估動(dòng)態(tài)功能連接狀態(tài)的定量指標(biāo),可反映每個(gè)狀態(tài)的可靠性以及哪一種狀態(tài)處于主導(dǎo)地位。然后,基于每一個(gè)出現(xiàn)的狀態(tài)來分析網(wǎng)絡(luò)間功能連接的變化情況。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對兩組受試者的臨床資料(性別、年齡、受教育年限、病程、MMSE評分、H&Y評分、UPDRS-Ⅲ評分)、dFNC的時(shí)間特性(時(shí)間分?jǐn)?shù)、平均滯留時(shí)間、轉(zhuǎn)換次數(shù))進(jìn)行比較,定性資料采用卡方檢驗(yàn),定量資料先進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)(Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn))和方差齊性檢驗(yàn),符合正態(tài)分布的資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),非正態(tài)分布的資料采用M(P25,P75)表示,組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在GIFT 4.0b軟件中采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)對兩組間5種狀態(tài)下dFNC的強(qiáng)度進(jìn)行比較,結(jié)果采用FDR多重比較校正,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為了進(jìn)一步研究PD患者不同狀態(tài)下時(shí)間特性的臨床意義,將3種時(shí)間特性變量(時(shí)間分?jǐn)?shù)、平均停留時(shí)間、轉(zhuǎn)換次數(shù))分別與臨床UPDRS-Ⅲ評分進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組間臨床資料的比較

兩組被試者臨床資料的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果見表1。PD組與HC組之間性別、年齡和受教育年限的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組之間MMSE評分的差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

表1 PD組和HC組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征

2.基于ICA的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)功能連接

經(jīng)動(dòng)態(tài)分析得到執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)中的后頂葉皮層(IC25)和背外側(cè)前額葉皮層(IC7)、感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)中的背側(cè)、左側(cè)和右側(cè)感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)(IC3I、IC10和IC16)、小腦網(wǎng)絡(luò)(IC28)和基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò)(IC19)的部分腦區(qū)存在5種重復(fù)出現(xiàn)的功能連接狀態(tài)(圖1)。PD組與對照組之間在狀態(tài)3時(shí)的網(wǎng)絡(luò)間功能連接有顯著差異(t=2.745,P<0.05;圖2)。在狀態(tài)3,相比于對照組,PD組中執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)與基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò)和小腦網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接減少(t=-2.436,P<0.05;t=-2.012,P<0.05),感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)(IC31、IC10和IC16)與基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò)(IC19)之間的功能連接減少(t=-2.907,P<0.05;t=-3.653,P<0.05;t=-2.005,P<0.05),與小腦網(wǎng)絡(luò)(IC28)之間的功能連接亦減少(t=-3.459,P<0.05;t=-4.748,P<0.05;t=-3.452,P<0.05),感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部(IC10、IC31和IC16)的功能連接增強(qiáng)(t=2.407,P<0.05;t=4.596,P<0.05)。

圖1 k-means聚類估算出的PD組和HC組所有被試者重復(fù)出現(xiàn)的5種功能網(wǎng)絡(luò)連接狀態(tài),狀態(tài)2、3、5出現(xiàn)的頻次及百分比較高,整體呈現(xiàn)較為緊密的連接狀態(tài)。寬彩條圖代表色柱,顯示黃色及紅色為正性功能連接,藍(lán)色為負(fù)性功能連接,數(shù)值絕對值越大表示連接越緊密。細(xì)彩條圖代表獨(dú)立成分對應(yīng)所屬的功能網(wǎng)絡(luò):紅色代表SMN,包括IC31、IC10和IC16:藍(lán)色代表ECN,包括IC7和IC25;綠色代表BGN,包括IC19;紫色代表CBN,包括IC28。a)狀態(tài)1;b)狀態(tài)2;c)狀態(tài)3;d)狀態(tài)4;e)狀態(tài)5。

3.dFNC的時(shí)間特性及其與臨床運(yùn)動(dòng)評分的相關(guān)性

不同狀態(tài)下兩組被試者的dFNC時(shí)間特性及比較結(jié)果見圖3。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示:兩組的時(shí)間分?jǐn)?shù)在狀態(tài)2、3、4時(shí)存在顯著差異(P=0.041、0.001、0.003),平均滯留時(shí)間在狀態(tài)3和4時(shí)存在顯著差異(P=0.003、0.001)。狀態(tài)3的發(fā)生率較高、滯留時(shí)間更長(t=2.192,P<0.05),整體呈現(xiàn)較為緊密的連接狀態(tài)(圖4)。

圖3 帕金森病和健康對照組的動(dòng)態(tài)功能連接的時(shí)間特性柱狀圖。* 代表P<0.05,** 代表P<0.01。a)2組受試者在各狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換次數(shù);b)受試者在每個(gè)狀態(tài)分屬窗口占全部窗口的百分比;c)受試者在每個(gè)狀態(tài)的平均滯留時(shí)間。

相關(guān)性分析結(jié)果見圖5。PD組在狀態(tài)3的時(shí)間分?jǐn)?shù)和平均滯留時(shí)間與UPDRS-Ⅲ評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.395,P=0.025;r=-0.481,P=0.010)。

討 論

本研究中基于ICA、滑動(dòng)窗口相關(guān)法(sliding window correlation,SWC)和k-means聚類動(dòng)態(tài)算法等技術(shù)分析了腦執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)與運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)(SMN、BGN、CBN)之間的動(dòng)態(tài)功能連接變化、時(shí)間特性及其臨床意義,經(jīng)動(dòng)態(tài)分析發(fā)現(xiàn)了5種重復(fù)出現(xiàn)的功能連接狀態(tài),狀態(tài)2和狀態(tài)3的發(fā)生率較高、滯留時(shí)間更長,呈現(xiàn)較為緊密的連接狀態(tài),且狀態(tài)3的時(shí)間分?jǐn)?shù)和平均滯留時(shí)間與UPDRS-Ⅲ評分呈負(fù)相關(guān);狀態(tài)1的發(fā)生率較低、停留時(shí)間更短,呈現(xiàn)較稀疏的連接狀態(tài)。PD組與健康對照組的執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)與感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)、小腦網(wǎng)絡(luò)和基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò)之間dFNC強(qiáng)度存在差異。本研究不僅證實(shí)了PD患者腦網(wǎng)絡(luò)在精細(xì)時(shí)間尺度上功能連通性的變化特點(diǎn),同時(shí)表明小腦參與PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀的產(chǎn)生,而且為高級別控制系統(tǒng)功能缺陷可能導(dǎo)致帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的產(chǎn)生提供了新的證據(jù),有助于進(jìn)一步了解PD的發(fā)病機(jī)制,可輔助臨床診斷。

本研究的入組標(biāo)準(zhǔn)較為嚴(yán)格,PD組與HC組的臨床資料中,年齡、性別和受教育年限在兩組間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),MMSE評分在兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),PD組MMSE評分為23.43(20.00,28.00),表明PD患者存在一定程度的認(rèn)知功能障礙。

PD組和HC組在狀態(tài)3時(shí)可見屬于ECN的后頂葉皮層(posterior parietal cortex,PPC)和感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)與基底節(jié)、小腦之間的功能連接減低。PD的主要病理生理機(jī)制是黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)的多巴胺能神經(jīng)元變性,根據(jù)經(jīng)典的皮質(zhì)-紋狀體環(huán)路,額頂葉皮層參與了運(yùn)動(dòng)相關(guān)回路。PPC作為ECN的主要成分,接受視覺和軀體感覺系統(tǒng)的輸出信息,可以與小腦協(xié)同工作,執(zhí)行預(yù)測和誘導(dǎo)感覺運(yùn)動(dòng)等高級功能[17],同時(shí)參與運(yùn)動(dòng)的精細(xì)化調(diào)節(jié)。有研究者發(fā)現(xiàn)頂葉和基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路受損可能是PD患者頂葉功能障礙與姿勢不穩(wěn)定的主要原因之一[18-19],這一結(jié)論也支持本研究結(jié)果。既往的大多數(shù)研究均證實(shí)了小腦通過小腦-丘腦-皮質(zhì)回路參與PD患者運(yùn)動(dòng)功能的調(diào)節(jié)。此外,也有研究結(jié)果顯示小腦網(wǎng)絡(luò)與頂葉、額葉和枕葉等皮層區(qū)域之間也存在功能連接[20-22]。與本研究結(jié)果不一致的是,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)小腦與皮層之間的功能連接增強(qiáng),認(rèn)為是由于PD患者頻繁出現(xiàn)的錯(cuò)誤檢測和糾正而產(chǎn)生的代償現(xiàn)象[1,23,24]。眾多研究發(fā)現(xiàn)殼核、尾狀核等基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò)組分與感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的部分腦區(qū)之間存在功能連接減低的現(xiàn)象,研究者認(rèn)為其發(fā)生機(jī)制為基底節(jié)區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元退化影響其與皮質(zhì)區(qū)域的相互作用[11,21]。PD組與HC組在狀態(tài)2時(shí)表現(xiàn)為 PPC與感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)各組分(IC3I、IC10和IC16)之間的功能連接減低。狀態(tài)5出現(xiàn)的頻率僅次于狀態(tài)2和3,兩組被試在狀態(tài)5時(shí)表現(xiàn)為背外側(cè)前額葉皮層(the dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)與感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接強(qiáng)度減低。這可能是因?yàn)閳?zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)與感覺運(yùn)動(dòng)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)存在廣泛的功能連接,多巴胺耗竭或細(xì)胞老化會(huì)導(dǎo)致額頂葉功能障礙,損害其與感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的功能連接,導(dǎo)致對運(yùn)動(dòng)的抑制作用減弱[1]。本研究的結(jié)果與Chen等[13]的研究結(jié)果一致,但是與Kim等[12]和Zhu等[25]的研究結(jié)果不同,他們發(fā)現(xiàn)額頂葉皮層與感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)之間功能連接增強(qiáng),認(rèn)為這種正耦合現(xiàn)象是功能代償性現(xiàn)象,可能是因?yàn)樗麄兊难芯恐斜辉嚧蠖嗵幱诓〕淘缙陔A段,此時(shí)腦功能網(wǎng)絡(luò)主要表現(xiàn)為可修復(fù)的功能連接。然而,Owens-Walton等[26]發(fā)現(xiàn)大腦結(jié)構(gòu)有一定的限度,當(dāng)其內(nèi)部的神經(jīng)元等物質(zhì)損耗過多達(dá)到或超過臨界值時(shí),代償性增加的功能連接將不再發(fā)揮作用,開始出現(xiàn)功能連接減低的現(xiàn)象。而本研究中的PD患者病程均較長,此階段腦網(wǎng)絡(luò)的功能連接已不可修復(fù),從而出現(xiàn)執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)與感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)之間的負(fù)耦合現(xiàn)象。這意味著PD患者不僅存在高級中樞對感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)控制作用的損害,還存在大腦網(wǎng)絡(luò)的潛在補(bǔ)償機(jī)制,說明執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)在將認(rèn)知信息處理轉(zhuǎn)化為運(yùn)動(dòng)行為這一過程中具有至關(guān)重要的作用,同時(shí),腦組織的結(jié)構(gòu)變化和網(wǎng)絡(luò)功能連接可能會(huì)相互影響。因此,為了深入了解PD患者運(yùn)動(dòng)功能障礙的病理生理機(jī)制,需要進(jìn)一步對運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)的結(jié)構(gòu)和功能連接進(jìn)行多模態(tài)研究。

此外,本研究中發(fā)現(xiàn)在狀態(tài)3時(shí),PD患者SMN內(nèi)部功能連接相較于HC組增強(qiáng)。雙側(cè)感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)間功能連接增強(qiáng)可能與PD患者存在雙側(cè)感覺神經(jīng)沖動(dòng)信息交換異常有關(guān),還可能是因?yàn)槟承┠X區(qū)損傷之后會(huì)出現(xiàn)代償性的局部血流量增加和代謝增強(qiáng)等情況,以維持大腦功能網(wǎng)絡(luò)的全局性能,具有一定的病理學(xué)意義[27]。此外,左側(cè)感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)與背側(cè)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接強(qiáng)度增強(qiáng)。PD運(yùn)動(dòng)癥狀的發(fā)作具有不對稱性,有研究者指出PD患者多數(shù)為右側(cè)發(fā)病,是因?yàn)榇蠖嗍茉囌邽橛依?以左側(cè)為優(yōu)勢大腦半球,優(yōu)勢網(wǎng)絡(luò)更易發(fā)生神經(jīng)變性[28]。然而本研究中發(fā)現(xiàn)左側(cè)感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)較對側(cè)表現(xiàn)出較為顯著的功能連接增強(qiáng),可能與PD患者功能網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)屬性的損害/喪失,無法完成從高連接狀態(tài)到低連接狀態(tài)的轉(zhuǎn)化有關(guān)[27,29],側(cè)面反映了大腦網(wǎng)絡(luò)連接模式的時(shí)變性。

平均滯留時(shí)間和時(shí)間分?jǐn)?shù)是動(dòng)態(tài)功能連接的重要時(shí)間特性。相對于HC組,PD患者在狀態(tài)2和3的MDT和FT更高,而在狀態(tài)1時(shí)較低,意味著PD患者將時(shí)間較多地耗費(fèi)在狀態(tài)2和3;而且,兩組間dFNC亦在狀態(tài)3時(shí)存在顯著差異。表明執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)與運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)之間不僅存在異常功能連接,而且這種異常功能連接狀態(tài)持續(xù)時(shí)間延長,進(jìn)一步證實(shí)高級別認(rèn)知系統(tǒng)通路損害在PD患者運(yùn)動(dòng)功能障礙的發(fā)生中發(fā)揮了重要作用,也體現(xiàn)了PD患者腦網(wǎng)絡(luò)效率降低、腦功能連接不穩(wěn)定[30],還為疾病狀態(tài)可以改變功能連接的時(shí)間特性提供了證據(jù)。PD組在狀態(tài)1時(shí)的耗時(shí)最少且總體功能連接相對較弱。有研究指出與任務(wù)態(tài)比較,靜息狀態(tài)下大腦內(nèi)部弱動(dòng)態(tài)功能連接狀態(tài)出現(xiàn)更頻繁[31]。因此,狀態(tài)1的弱功能連接意味著此時(shí)網(wǎng)絡(luò)間的信息傳遞效率較低,可能與休息或放松狀態(tài)有關(guān)。狀態(tài)2和3占主導(dǎo)地位,表現(xiàn)為執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)與運(yùn)動(dòng)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)之間存在不同程度的功能連接強(qiáng)度減低,說明PD患者高級任務(wù)系統(tǒng)發(fā)出指令來指導(dǎo)行為這一過程存在不同程度的損傷。因此,可推斷狀態(tài)2、3與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)功能缺陷導(dǎo)致PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀的產(chǎn)生有關(guān)。由此可見,隨著時(shí)間的推移,在網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部和網(wǎng)絡(luò)間觀察到功能耦合的波動(dòng),說明大腦的信息傳遞和交換是以離散狀態(tài)發(fā)生的[16],進(jìn)一步支持了功能網(wǎng)絡(luò)連接是處于動(dòng)態(tài)狀態(tài)的觀點(diǎn)[14,32]。相較于既往對腦功能連接的研究中僅籠統(tǒng)地將感興趣腦區(qū)作為研究對象,dFNC能夠分別提取整個(gè)時(shí)間序列過程中網(wǎng)絡(luò)連接動(dòng)態(tài)變化重復(fù)出現(xiàn)的狀態(tài)進(jìn)行分析,且本研究中發(fā)現(xiàn)的小腦在PD發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙中的作用,更好地解釋了PD患者自上而下執(zhí)行控制系統(tǒng)影響運(yùn)動(dòng)功能的網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)變化,為疾病的發(fā)病機(jī)制提供了客觀的理論依據(jù)。

本研究將PD組的動(dòng)態(tài)功能連接時(shí)間特性的變量分別與臨床UPDRS-Ⅲ評分進(jìn)行相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)狀態(tài)3時(shí)的FT和MDT與臨床運(yùn)動(dòng)評分均呈負(fù)相關(guān)。UPDRS-Ⅲ評分方法中包括了對患者肢體震顫、姿勢和步態(tài)等方面的評估內(nèi)容,PD患者的肢體控制能力越差,評分越高,證明運(yùn)動(dòng)障礙癥狀越顯著。PD是多巴胺能神經(jīng)元變性所致的神經(jīng)退行性疾病,說明隨著病情進(jìn)展,局部網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部功能連接的代償能力減弱甚至喪失以及網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)換的頻率越少、持續(xù)時(shí)間越短,反映了大腦功能網(wǎng)絡(luò)的自我調(diào)節(jié)能力的降低[23]。PD患者dFNC時(shí)間特性與健康對照有顯著差異,表現(xiàn)出較高的時(shí)間變異性,與既往的研究結(jié)果一致[33]。總之,本研究表明功能腦網(wǎng)絡(luò)連接具有動(dòng)態(tài)屬性,且PD患者腦內(nèi)動(dòng)態(tài)功能連接缺乏穩(wěn)定性。

本研究存在以下不足:首先,被試者數(shù)量較少,且沒有對PD運(yùn)動(dòng)亞型進(jìn)行分組,忽略了PD患者的異質(zhì)性,后續(xù)仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行縱向深入研究。其次,沒有考慮藥物的長期效果等因素。雖然本研究中 PD 患者均在停藥12h以后進(jìn)行 fMRI 掃描及臨床各項(xiàng)量表評估,但慢性多巴胺能藥物對功能連接改變的潛在影響仍無法完全排除。再次,動(dòng)態(tài)功能連接的生物相關(guān)性尚未牢固確立,滑動(dòng)窗口相關(guān)的波動(dòng)可能與FC的變化有關(guān),也可能受隨機(jī)噪聲等因素的影響。最后,大腦組織結(jié)構(gòu)的體積變化可能影響功能連接,后續(xù)應(yīng)將PD患者的腦組織微觀結(jié)構(gòu)與功能性分析進(jìn)行聯(lián)合研究,進(jìn)一步探討二者之間的關(guān)系,以準(zhǔn)確分析帕金森病的發(fā)病機(jī)制。

綜上所述,本研究結(jié)果顯示PD患者的運(yùn)動(dòng)功能障礙與高級別執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)的功能缺陷有關(guān),同時(shí)揭示了小腦參與了PD運(yùn)動(dòng)功能障礙發(fā)生的過程,證實(shí)了PD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)連接的不完善和腦網(wǎng)絡(luò)接接連模式的時(shí)變性,有助于我們進(jìn)一步了解PD患者高級別認(rèn)知控制系統(tǒng)影響運(yùn)動(dòng)功能障礙的動(dòng)態(tài)神經(jīng)病理機(jī)制,為帕金森病的輔助診斷提供幫助。