藥用中硼硅玻璃發(fā)展與料方組成

孔令歆 王答成 徐莉華 曾召 蘭靜 郭靜

（彩虹顯示器件股份有限公司 咸陽 712000）

0 引言

藥品包裝材料，作為醫(yī)藥品的直接承載，對藥品質量和用藥安全的保障有著重要的責任。玻璃經過近百年的應用與實踐，憑借其光潔透明、易消毒、耐高熱、密封性好等特點，被證明是醫(yī)藥行業(yè)的首選包裝材料。其中，中硼硅玻璃因熱穩(wěn)定性、化學穩(wěn)定性、生物相容性更為突出的特點，能滿足絕大部分藥品的包裝需求，是全球公認的更安全可靠的醫(yī)藥包裝材料，廣泛應用于高端輸液劑、抗生素、凍干劑、疫苗、生物制劑等包裝。

中硼硅玻璃在藥用包裝上表現(xiàn)出來的優(yōu)異性能歸因于其獨有的化學組成，正是化學組成，使之熔制技術難度增加，管制工藝的壁壘更高。因此，中硼硅玻璃國內生產與應用一度受制于國外，現(xiàn)仍有大比例的中硼硅玻璃管從國外進口。在中硼硅玻璃呼聲浩蕩背景下，深入中硼硅玻璃關鍵技術市場，為中硼硅玻璃國產化替代推波助瀾。

1 中硼硅玻璃

按照玻璃材質，藥用玻璃可分為石英玻璃、硼硅玻璃、鋁硅玻璃、鈉鈣硅玻璃四類，以鈉鈣硅玻璃與硼硅玻璃應用居多。硼硅玻璃按照硼含量又可分為低硼硅玻璃、中硼硅玻璃、高硼硅玻璃。

鈉鈣硅玻璃B2O3含量小于5%，其耐水性與抗沖擊性能較差，通常需要內表面處理來提高其穩(wěn)定性。但清洗過程易造成內表面富硅層的損傷，導致脫片，因此經過內表面處理的鈉鈣硅玻璃一般應用于一次性輸液瓶或口服液瓶制備。

高硼硅玻璃B2O3含量大于12%，平均線性熱膨脹系數(shù)很低，約為3.3×10-6K-1，抗熱沖擊性能和耐水性能最佳。但由于從玻璃管到藥用玻璃制品的轉化加工需要更高的溫度，封口難度大，很少應用于藥用玻璃中。

低硼硅玻璃B2O3含量5%～8%，盡管其121 ℃顆粒耐水性可以達到1級，但其內表面耐水性不夠，難以滿足酸堿性較強的藥品包裝，僅用于化學穩(wěn)定性要求不高的藥品包裝。

相較于以上三種玻璃，中硼硅玻璃B2O3含量8%～12%，平均線熱膨脹系數(shù)約為5.0×10-6K-1，抗熱沖擊性能與耐水性能表現(xiàn)俱佳，加工溫度適中，因而成為國際上大量被采用的醫(yī)用玻璃材料。

2 中硼硅玻璃發(fā)展

中硼硅玻璃最早發(fā)明于1910年德國肖特公司，因其優(yōu)良的使用性能，美國、日本等國家相繼生產，時至今日仍是發(fā)達國家主要的藥用玻璃包裝材料。截至2016年，德國肖特、美國康寧和日本電氣硝子占據(jù)了全球90%的市場份額。其中肖特和康寧中硼硅玻璃管年產能分別為27萬噸/年、12萬噸/年，日本NEG的產能也達到了8萬噸/年［1］。

20世紀60年代，我國的藥包行業(yè)有過一個高速發(fā)展的時期，北京玻璃儀器廠、蕪湖制藥廠、寶雞藥玻先后引進國外設備試生產過中硼硅玻璃。彼時中國經濟剛剛起步，硼資源的限制、拉管工藝的牽制、高成本和高消費能力支撐下的高質量與先進技術讓中硼硅玻璃的發(fā)展不得以停滯。低硼硅玻璃作為中硼硅玻璃的平替，應際而生。

隨著醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展，醫(yī)藥種類不斷增加，藥品pH值的范圍也越來越寬，藥品包裝材料化學穩(wěn)定性的要求也逐步提升。在此境況下，低硼硅玻璃明顯力不從心。迫于使用壓力，中硼硅玻璃來源于進口。但藥玻廠家始終沒有放棄對中硼硅玻璃的技術突破。到2011年，國家有關部門逐漸加大中硼硅玻璃替換低硼硅玻璃工作力度，指出“減少藥用玻璃包裝缺陷、加強藥物與藥包材一致性評價”；2017年，工業(yè)和信息化部、國家發(fā)展改革委、中國醫(yī)藥包裝協(xié)會等相關部門出臺政策提及“加快低硼硅玻璃向中硼硅玻璃的轉換”，鼓勵推動中硼硅玻璃包材發(fā)展；2019年，國家發(fā)展改革委發(fā)文鼓勵新型藥用包裝材料與技術的開發(fā)和生產，特別指明中硼硅藥用玻璃的技術開發(fā)與生產；2020年，國家藥監(jiān)局強調“注射劑使用的包裝材料和容器的質量和性能不得低于參比制劑以保證藥品質量與參比制劑一致”，這對藥品包裝材料及容器質量有了更加嚴格的約束。2022年，國家發(fā)展改革委《鼓勵外商投資產業(yè)目錄（2022版）》中也涉及到中性硼硅藥用玻璃等新型藥用包裝材料與技術的開發(fā)、生產。國家的重視，政策的傾斜，將中硼硅玻璃推向國內市場前端，升級替代低硼硅藥用玻璃的浪潮不斷高漲相繼而來。

截至2020年末，國內四星玻璃和凱盛君恒實現(xiàn)了中硼硅玻管量產，其中四星玻璃中性硼硅玻璃管產能約為1.5萬噸/年；凱盛君恒2020年9月點火第二座窯爐，投產后中硼硅玻管產能約1.2萬噸/年。山東藥玻和正川股份產能約為1萬噸/年。2021年1月，旗濱醫(yī)藥日產100噸中硼硅玻璃在資興市點火投產；二期于2022年11月點火試產。2022年7月，東旭集團在天水中硼硅藥玻窯爐項目點火投產。2022年10月，力諾特玻中硼硅玻管窯爐亦成功點火。國內幾大藥玻企業(yè)競相加大對中硼硅玻璃研發(fā)和試產投入，加速中硼硅玻璃同國際接軌。

3 中硼硅玻璃組成

根據(jù)藥用玻璃分類對中硼硅玻璃組成的定義以及市場上官方披露信息，中硼硅玻璃的組成可分解為基礎組分、堿金屬、堿土金屬、特性成分以及澄清劑5個部分。

（1）基礎組分

基 礎 組 分 主 要 是SiO2、 B2O3、 Al2O3。其 中，SiO2、 B2O3是網(wǎng)絡形成體，構成玻璃網(wǎng)絡的基本骨架。SiO2以［SiO4］形式存在，含量過低時，化學穩(wěn)定性及熱膨脹系數(shù)等性能達不到應用要求；含量過高，則會增加熔制難度以及析晶的風險。

引 入 的B2O3， 以［BO3］ 、［BO4］的形式存在。［BO4］同SiO2一起構建玻璃骨架，［BO3］可以降低熔化難度和加工溫度。B2O3還能將玻璃中的堿金屬離子更牢固地束縛在玻璃結構中，減少玻璃與溶液接觸時堿金屬離子釋放的數(shù)量，以提高玻璃的抗化學侵蝕性，尤其是耐水性。

Al2O3的加入使硼氧網(wǎng)絡具有離子性質，形成B-O-Al-O-Si鍵，增加了硅網(wǎng)絡與硼氧網(wǎng)絡相容性。此外，形成的-B-O-Al-鍵具有較高鍵能，很難被破壞，因此適量的Al2O3可以抑制分相，促進玻璃析晶性能變好［2］。

（2）堿金屬氧化物

堿金屬氧化物作為網(wǎng)絡外體，為結構體系提供游離氧，使［BO3］轉變?yōu)椋跙O4］、［AlO6］轉變?yōu)椋跘lO4］，改善玻璃的性能；堿金屬還可增加O/Si，降低玻璃黏度，具有助熔的作用。中硼硅玻璃組成中堿金屬氧化物，Li2O、Na2O、K2O，一般在需求的含量下，兩種共同使用，以形成“混堿效應”，增強玻璃體的化學耐受性。出于Li2O對耐材侵蝕的考慮，亦或對生產成本考量，發(fā)布產品的化學組成中幾乎不含Li2O，Na2O、K2O 使用居多。K2O的引入可以提高玻璃的析晶性能。但K+較Na+具有更高的蒸發(fā)傾向。也就是說，若玻璃中K2O的比例過高，在熱成型中，隨著K+的蒸發(fā)，容易形成堿金屬硼酸鹽的環(huán)形沉淀，而致使容器制成后在冷卻工序中易生析晶［3］。

另外，B2O3、 Al2O3和堿金屬氧化物三者之間的摩爾關系影響玻璃離子交換性能?？梢酝ㄟ^控制B2O3的 濃度相對于堿金屬氧化物（R2O，其中R為堿金屬）的總濃度與Al2O3濃度之差的比值來減輕硼對玻璃組合物離子交換性能的影響［4］。具體 地， 當0≤M（ B2O3） /（M（ R2O）－M（Al2O3））＜0.3時，玻璃組合物中的堿金屬氧化物的擴散率不會下降，因此維持了玻璃組合物的離子交換性能，保證了玻璃化學強化有效機能。

（3）堿土金屬氧化物

堿土金屬氧化物，如BaO、SrO、CaO、MgO，對玻璃網(wǎng)絡結構的修飾作用不同于堿金屬網(wǎng)絡外體。其通過堿土金屬離子對玻璃結構的“積聚”效應以及堿土金屬陽離子與非橋氧的“極化”作用，使黏度特性與特定生產加工過程相匹配，以調整加工溫度范圍。BaO、SrO可降低加工溫度，CaO和MgO降低加工溫度的同時被牢固地結合在玻璃結構中，且CaO能提高玻璃抗酸腐蝕性。而MgO在水和堿溶液的作用下，易生成硅酸鎂薄膜，剝落進溶液導致脫片，影響藥物作用及藥用玻璃化學穩(wěn)定性，更甚者危害用藥者生命健康。因此，藥用中硼硅玻璃組成中，堿土金屬很少含有或索性不含MgO。

（4）特性成分

特性成分指的是針對藥用玻璃的某一性能而特別添加的一種或幾種組合成分。比如，Zr4+具有高場強可引起陰離子團積聚，添加ZrO2能改善玻璃的水解穩(wěn)定性；特別的，Zr4+在玻璃表面的富集形成保護膜，可改善玻璃的抗堿腐蝕性［5］。TiO2的添加可以改善玻璃的耐水解性，置換SiO2應用時可降低加工溫度，但含量較高會使玻璃發(fā)生褐色變色。所以，常作為著色劑應用于棕色藥用玻璃的制備中。ZnO能降低高溫黏度，多用來代替價格高昂的B2O3，以促進玻璃高溫熔化。ZnO還可以提高玻璃表面光滑程度，用含Zn2+的中硼硅玻璃制備注射劑瓶，不易使注射針劑藥液集滴掛壁。當ZnO與ZrO2并用，還可提高玻璃的耐堿性，適用于pH更高的藥液盛裝安瓿［6］。

（5）澄清組分

中硼硅玻璃常用的澄清劑主要有硫酸鹽、鹵化 物、變 價 化 合 物，如Na2S O4、 CaF2、NaCl、CeO2、SnO2。它們在高溫下可以釋放氣體，釋放的氣體可吸收合并玻璃液中其他氣體，降低氣體分壓，使玻璃液中原有的氣泡體積增大而加速上浮，最終排出玻璃液，從而達到澄清的目的。鹵化物作為澄清劑還可分解引入Cl-、 F-，以斷裂網(wǎng)絡結構，降低玻璃液的表面張力，使玻璃液中氣泡易于克服玻璃液的表面張力逸出表面，實現(xiàn)玻璃澄清。

在選用一種或幾種復合作為澄清劑時，考察澄清效果的同時還需注意藥用玻璃是否無色透明。這是因為澄清劑在澄清過程中常會與玻璃中其他組分作用導致玻璃著色。例如，變價化合物CeO2低濃度使用體現(xiàn)出明顯的澄清效果，較高濃度使用則會阻止玻璃放射性輻射使玻璃帶有黃褐色，特別是當玻璃中還含有TiO2時。又如玻璃中含有Fe2O3，使用硫酸鹽澄清就會因含硫化合物與鐵化合物共同存在導致玻璃褐色著色。

目前，中硼硅玻璃熔制應用存在熔融過程中的硼揮發(fā)、熔體黏度大不易澄清、堿析脫片、中硼硅玻璃耐堿性不足、沉淀析晶等幾大問題。在組分選用及成分優(yōu)化中，要從料方根源出發(fā)，通過哪些組分，怎樣的配比組合相互作用來解決以上問題仍需要技術人員扎實的探求。

4 性能要求

在醫(yī)藥用中硼硅玻璃的生產及應用過程中，所要求的關鍵性能主要是化學穩(wěn)定性、熱穩(wěn)定性和機械強度。其中以化學穩(wěn)定性最為重要。

（1）工作溫度TW。玻璃黏度為104.0dPa·s對應的溫度，玻璃管拉制、由管到瓶成形溫度，對中硼硅玻璃管二次加工尤為重要。因為當玻璃管進行二次火焰加工制備玻璃瓶時，過高的加工溫度會加速堿金屬離子在表面富集，從而對玻璃瓶的化學穩(wěn)定性產生負面影響。

（2）熱穩(wěn)定性。包括線性熱膨脹系數(shù)、抗熱沖擊性。一方面在玻璃管制造加工時，玻璃具有能承受溫度劇變的能力，不因溫差沖擊而改變結構造成破損；另一方面，確保藥用玻璃在變溫條件下，能夠維持本身狀態(tài)，不發(fā)生異物析出，離子逃逸，沉淀發(fā)生或對藥物的影響，以滿足藥物極冷熱條件下穩(wěn)定的儲存。

（3）化學穩(wěn)定性。包括耐水性、耐酸性、耐堿性，確保填充藥液的成分不與玻璃中的成分反應的同時，防止異物析出、離子逸出或沉淀發(fā)生而污染填充藥液，滿足pH范圍寬泛的藥物儲存。

（4）B2O3含量。它是提高玻璃熱穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性的主要成分。進行B2O3含量測定，可控制玻璃的使用性能，以優(yōu)化料方組成，控制硼揮發(fā)對玻璃性能以及耐火材料的影響。

針對中硼硅玻璃檢測評價，各國都制定了相關標準。國外參照歐洲藥典、美國藥典的歐洲標準、美國標準。我國于2015年編制了適宜國內藥包材性能測試應用的藥包材標準，中硼硅玻璃關鍵性能的測試表征從此更加標準化，中硼硅玻璃的應用更加精準規(guī)范，藥品承載更加可靠安全。中硼硅玻璃相關檢驗標準詳見表1。

表1 中硼硅玻璃相關檢驗標準

5 結語與展望

隨著我國經濟水平的提高，醫(yī)藥行業(yè)快速發(fā)展，國民對于健康、醫(yī)療條件要求的日益提高，我國藥用玻璃包裝向中硼硅玻璃升級，中硼硅玻璃的潛在市場在國內打開。需求結構的改善，必將帶動行業(yè)市場規(guī)模的持續(xù)擴大。進口中硼硅玻璃難求且將難以滿足國內市場的需求之時，必將催促國內企業(yè)中硼硅玻璃的研發(fā)生產，進一步帶動中硼硅玻璃的發(fā)展。面對長期向好的中硼硅玻璃市場需求，面對國民用藥安全的追求保障，完善中硼硅玻璃研發(fā)體系，深入組成、結構、性能網(wǎng)絡關聯(lián)探究，突破技術壁壘，實現(xiàn)自主知識產權，負重致遠，相信中硼硅玻璃制造之路越走越寬。