靜脈輸注利多卡因?qū)π呐K外科手術(shù)患者圍術(shù)期心房顫動發(fā)生的影響

吳德華 李瓊珍* 譚鋼 吳鏡湘 徐美英 吳玉蘭

心房顫動（房顫）是心臟外科術(shù)后常見的并發(fā)癥［1］。研究表明［2］，圍術(shù)期房顫可導(dǎo)致心臟外科患者術(shù)后出現(xiàn)譫妄、認(rèn)知功能障礙和中風(fēng)，并可延長術(shù)后ICU 停留時間和住院時間，增加術(shù)后半年內(nèi)死亡率。利多卡因除了是Ⅰ類抗心律失常藥外，還具有較強的抗全身炎性反應(yīng)作用、改善術(shù)后疼痛、從而降低外科手術(shù)的應(yīng)激［3］。根據(jù)以往在非心臟外科手術(shù)中的研究，圍術(shù)期利多卡因輸注可降低術(shù)后全身炎性反應(yīng)，改善術(shù)后結(jié)局，這些改善作用可持續(xù)到利多卡因輸注后的2～3 d［4］，而心臟外科術(shù)后新發(fā)房顫高發(fā)時期亦為術(shù)后2～3 d［1］。因此，推測靜脈輸注利多卡因?qū)π呐K外科圍術(shù)期房顫的發(fā)生可能具有益處。本文探討靜脈輸注利多卡因?qū)π呐K外科手術(shù)圍術(shù)期房顫發(fā)生的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇擇期在體外循環(huán)下行心臟外科手術(shù)的患者1,408 例，ASA 分級為Ⅰ～Ⅳ級，年齡18～80歲，體質(zhì)量35～104 kg。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前心律失常史、中度及以上肝腎功能不全、重度心功能不全、癡呆或譫妄，利多卡因過敏或禁忌。剔除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)中失血量＞1,500 mL、術(shù)中采用深低溫體外循環(huán)、體外循環(huán)時間＜30 min。隨機分為對照組（C 組，n=704）和利多卡因組（L 組，n=704）。L 組患者利多卡因靜脈輸注方案參考文獻(xiàn)［5］。C 組患者采用0.9%氯化鈉溶液靜脈輸注，0.9%氯化鈉溶液容量、輸注速度和輸注時間段均同利多卡因組。本研究經(jīng)上海市胸科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意，患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法 （1）麻醉方案：所有患者不給予術(shù)前用藥?；颊呷胧中g(shù)室后，常規(guī)吸氧，監(jiān)測ECG、HR、BP、SpO2、體溫和BIS，開通外周靜脈通路，局部麻醉下建立有創(chuàng)動脈壓監(jiān)測。麻醉誘導(dǎo)前記錄基礎(chǔ)血流動力學(xué)參數(shù)。常規(guī)放置三腔中心靜脈導(dǎo)管，必要時放置肺動脈導(dǎo)管。麻醉誘導(dǎo)和麻醉維持方案參見文獻(xiàn)［5］。（2）術(shù)中管理：術(shù)中胸骨鋸開后給予肝素3 mg/kg，激活全血凝固時間（ACT）＞480 s 后開始體外循環(huán)（CPB）。CPB 期間根據(jù)手術(shù)需要采用淺或中低溫，主動脈阻斷期間采用非搏動灌注模式，流量為2.2～2.4 L/（m2·min），平均動脈壓維持在50～60 mmHg。必要時采用升壓藥維持血壓。所有患者均使用4：1 含血停搏液保護(hù)心肌。主動脈開放后并行循環(huán)，當(dāng)以下條件滿足時脫離體外循環(huán)：心率80～100 次/min（或起搏心律）、節(jié)律規(guī)整或竇性心律、心肌收縮和舒張正常、SBP ≥90 mmHg、體溫37℃。當(dāng)復(fù)跳困難時，視情況給予抗心律失常藥（胺碘酮）或硫酸鎂，或電除顫。主動脈開放后視手術(shù)情況放置心房或心室起搏導(dǎo)線。CPB 結(jié)束后魚精蛋白中和肝素比例1.0～1.5 ∶1，根據(jù)ACT 值追加魚精蛋白量，直到ACT＜150 s。術(shù)中血流動力學(xué)目標(biāo)：HR 維持在50～100次/min，平均動脈壓維持在60～100 mmHg。CVP 維持在5～12 mmHg。心指數(shù)維持在＞2 L/（min·m2），或混合靜脈氧飽和度＞55%。術(shù)中血流動力學(xué)未達(dá)標(biāo)的處理：HR＜70 次/min，起搏器起搏；HR＞90 次/min 或BIS＞70，用舒芬太尼、咪達(dá)唑侖或吸入氣體加深麻醉；CI＜2.0 L/（min·m2），容量過多時利用速尿和硝酸甘油調(diào)整容量狀態(tài)，容量不足時補充容量；血球壓積和/或血紅蛋白低及時補充紅細(xì)胞血制品；存在左或右心功能不全時（食道超聲、直視或CI＜2.0 L/min·m2），充盈壓和MAP在正常范圍同時SvO2降低時，采用強心藥靜脈微泵輸注直到血流動力學(xué)達(dá)標(biāo)；如果CI＞2.0 L/（min·m2）伴MAP＜60 mmHg，采用去甲腎上腺素維持血壓，如CI＜2.0 L/（min·m2）伴MAP＜60 mmHg，采用去甲腎上腺素聯(lián)合強心藥維持。CI＜2.0 L/（min·m2）、左或右心功能不全和/或PAP 升高，可考慮使用米力農(nóng)。短暫低血壓可采用小劑量新福林、麻黃堿、或去甲腎上腺素處理；高血壓可通過加深麻醉、硝酸甘油或硝普鈉處理。持續(xù)低心排綜合征患者通過液體和藥物治療無效者及時放置主動脈內(nèi)囊泵（IABP）支持心功能。紅細(xì)胞壓積目標(biāo)：Hct 在CPB 前維持在＞26%，CPB 期間和CPB 后維持在＞21%。尿量目標(biāo)：尿量＜0.5 mL/（kg·h）時，采用補液和/或速尿維持尿量。兩組前30 例患者檢測血漿利多卡因濃度。（3）收集資料：記錄患者年齡、性別、體質(zhì)量、身高、ASA 分級、內(nèi)科合并癥、手術(shù)類型、主動脈阻斷時間、CPB 時間、外科手術(shù)時間、麻醉用藥劑量、失血量、尿量、氣管拔管時間、ICU 停留時間、住院時間、總住院費用。術(shù)中、術(shù)后常規(guī)心電監(jiān)測來檢測并診斷新發(fā)房顫的發(fā)生，必要時請心內(nèi)科醫(yī)師會診確認(rèn)是否房顫。一旦發(fā)生房顫，記錄房顫發(fā)生時間、持續(xù)時間、房顫的所有處理和房顫轉(zhuǎn)歸。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件。符合正態(tài)分布計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以%表示，組間比較用卡方檢驗或Fisher’s 確切概率法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本情況 L 組2 例患者被剔除，最終納入患者為L 組702 例、C 組700 例。見表1。

表1 兩組患者術(shù)前一般情況、手術(shù)類型、心房大小、心功能和合并癥比較

2.2 兩組患者術(shù)中情況 L 組患者術(shù)中異丙酚和舒芬太尼用量均小于C 組（P＜0.001），見表2。

表2 兩組患者術(shù)中手術(shù)時間、麻醉用藥和出入量比較（±s）

表2 兩組患者術(shù)中手術(shù)時間、麻醉用藥和出入量比較（±s）

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2.3 兩組患者術(shù)后拔管、住院時間、住院費用比較 與C 組比較，L 組患者術(shù)后拔管時間、ICU 停留時間、術(shù)后住院時間和總費用均降低（P＜0.001 或P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者術(shù)后拔管時間、ICU停留時間、術(shù)后住院時間、費用比較

2.4 L 組患者利多卡因血藥濃度和中毒情況 L 組患者手術(shù)結(jié)束時和利多卡因輸注結(jié)束時血漿利多卡因濃度分別為（3.3±0.4）μg/mL 和（2.15±0.5）μg/mL。所有患者術(shù)后未出現(xiàn)利多卡因中毒表現(xiàn)。

2.5 兩組患者圍術(shù)期房顫發(fā)生情況 與C 組比較，L 組患者術(shù)中房顫發(fā)生率、術(shù)后房顫發(fā)生率、房顫持續(xù)時間均降低（P=0.001 或P＜0.001），二次房顫發(fā)生率也有降低趨勢，見表4。兩組患者圍術(shù)期房顫主要發(fā)生在術(shù)后第2～4 天，見表5。

表4 兩組患者圍術(shù)期新發(fā)房顫例數(shù)、持續(xù)時間和復(fù)發(fā)

表5 兩組患者圍術(shù)期房顫發(fā)生時間和例數(shù)（n）

3 討論

本研究結(jié)果顯示，心外科圍術(shù)期房顫發(fā)生率較高，C 組患者術(shù)中房顫發(fā)生率為4.3%，主要發(fā)生在體外循環(huán)復(fù)跳之后；術(shù)后房顫發(fā)生率為24.7%，主要發(fā)生在術(shù)后第2～4 天。CHOI 等［6］對冠脈搭橋手術(shù)患者研究顯示，術(shù)后房顫發(fā)生率為28.4%，術(shù)后第2 天是房顫發(fā)生的高峰時間段，占44.1%。TURKKOLU 等［7］對1,191 例開放心外科手術(shù)患者的研究顯示，術(shù)后7 d 內(nèi)房顫發(fā)生率為27.7%，發(fā)生時間中位數(shù)為術(shù)后3 d。上述研究與本研究結(jié)果類似。心臟手術(shù)圍術(shù)期房顫的發(fā)生機制較復(fù)雜，涉及術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后等多個因素的參與。圍術(shù)期過多的兒茶酚胺分泌、自主神經(jīng)失衡、液體在血管和組織間隙的再分布導(dǎo)致血管內(nèi)容量和神經(jīng)激素調(diào)節(jié)的改變，進(jìn)一步導(dǎo)致缺血性心肌損傷，加上不充分的圍術(shù)期心肌保護(hù)、手術(shù)創(chuàng)傷、心臟操作導(dǎo)致的損傷、局部炎癥刺激，術(shù)后左室功能下降以及左房壓力的增加等多種因素的聯(lián)合可導(dǎo)致圍術(shù)期房顫的發(fā)生［2］。對于需要體外循環(huán)的手術(shù)，體外循環(huán)導(dǎo)致的系統(tǒng)性全身炎性反應(yīng)綜合征也是誘發(fā)圍術(shù)期房顫發(fā)生的重要因素。另外，體外循環(huán)下心臟停跳-復(fù)跳過程中產(chǎn)生的心肌缺血再灌注損傷也是早期房顫發(fā)生的又一重要因素。

心臟手術(shù)患者靜脈輸注利多卡因后，術(shù)中和術(shù)后房顫發(fā)生率均顯著降低，發(fā)生房顫后的房顫持續(xù)時間也低于對照組以及二次房顫發(fā)生率也有降低趨勢。目前利多卡因?qū)π呐K手術(shù)圍術(shù)期房顫的影響未見文獻(xiàn)報道。利多卡因作為Na+通道阻滯劑的ⅠB 類抗心律失常藥主要用于室性心律失常的治療。雖然利多卡因并不常用于室上性心動過速（包括房顫）的治療，但也具有促進(jìn)心肌細(xì)胞內(nèi)K+外流的作用，可降低心房肌的自律性，具有良好的穩(wěn)定心律的作用。另外，利多卡因具有潛在的抗全身炎性反應(yīng)效應(yīng)。利多卡因還可以通過影響細(xì)胞的吞噬、遷移、胞吐和細(xì)胞代謝從而影響炎性進(jìn)展。研究顯示，利多卡因可通過調(diào)節(jié)多形核粒細(xì)胞（中性粒細(xì)胞）pH 值，從而抑制炎性細(xì)胞因子釋放［8］。對于靜脈輸注利多卡因的抗炎劑量目前尚無統(tǒng)一參考，1.5 mg/kg作為初始劑量，后續(xù)給予維持劑量至術(shù)后1 h，通常可有效降低血漿促炎因子的產(chǎn)生，包括白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子-α 等細(xì)胞因子［9］。除了抑制這些炎性細(xì)胞因子之外，利多卡因的抗炎作用還可能涉及高遷移率族蛋白B1、Toll 樣受體以及核因子-kβ 等的作用［8］。圍術(shù)期交感-迷走失衡，特別是迷走神經(jīng)的過度興奮，是房顫誘發(fā)的原因之一，針對于肺部手術(shù)的研究顯示，利多卡因可通過其解迷走作用，從而有效促進(jìn)房顫心律轉(zhuǎn)為竇性心律［10］。

研究顯示，靜脈給予利多卡因1.5～2 mg/kg 負(fù)荷量，隨后給予1.5～3 mg/（kg·h）靜脈維持，監(jiān)測血漿利多卡因的水平通常維持在0.5～5μg/mL，并對圍術(shù)期疼痛具有良好的抑制作用，同時進(jìn)一步減少阿片類藥物的使用劑量［5］。另一研究顯示，當(dāng)利多卡因和阿片類藥合用時，具有增強抗傷害性感受的作用。利多卡因抗傷害性的潛在機制可能涉及Toll 樣受體4、殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（Kir）或Ca+通道蛋白介導(dǎo)或局部的/全身的效應(yīng)相互作用。本研究也顯示，兩組患者術(shù)中BIS 值均維持在40～60 的合理麻醉深度下，利多卡因組舒芬太尼和異丙酚的用量較對照組減少。

利多卡因可減少心臟手術(shù)術(shù)后血漿CK-MB 和血漿肌鈣蛋白I 的濃度，減輕心臟手術(shù)圍術(shù)期的心肌損傷，顯示出良好的心肌保護(hù)效應(yīng)［11］。另外，靜脈輸注利多卡因的患者術(shù)后恢復(fù)更快，住院時間縮短，胃腸功能恢復(fù)更早，術(shù)后疼痛評分更低［12］。非心臟手術(shù)研究［4］結(jié)果也顯示，靜脈輸注利多卡因可顯著減少術(shù)后胃腸脹氣時間，促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)，改善術(shù)后疼痛，減輕圍術(shù)期炎性反應(yīng)和免疫抑制，促進(jìn)術(shù)后快速恢復(fù)，值得臨床推薦。心臟手術(shù)后早期的胃腸功能恢復(fù)有助于減少圍術(shù)期的不良結(jié)局，縮短住院時間［13］。本研究結(jié)果顯示，利多卡因組患者術(shù)后拔除氣管導(dǎo)管時間明顯短于對照組，ICU 停留時間和住院時間也短于對照組，以及住院費用也出現(xiàn)了相應(yīng)的降低?？紤]與靜脈輸注利多卡因后房顫發(fā)生率下降、術(shù)后胃腸功能恢復(fù)更早，術(shù)后炎性反應(yīng)更低以及術(shù)后恢復(fù)更好有關(guān)，與文獻(xiàn)報道類似［14］。

文獻(xiàn)報道，血漿利多卡因臨床有效濃度為2～5μg/mL，本研究利多卡因組患者血漿利多卡因濃度為3μg/mL，明顯小于利多卡因的警惕中毒濃度（5μg/mL），處于能夠降低體外循環(huán)下心臟手術(shù)全身炎性反應(yīng)、減少圍術(shù)期應(yīng)激和抑制圍術(shù)期疼痛的利多卡因有效血漿濃度［11］。本研究利多卡因輸注方案是根據(jù)臨床常用于抗心律失常的有效負(fù)荷劑量之后采用遞減的劑量維持24 h，聯(lián)合血漿利多卡因濃度測定預(yù)試驗后獲得，術(shù)后隨訪未發(fā)現(xiàn)臨床利多卡因中毒表現(xiàn)。本研究術(shù)中房顫發(fā)生后由麻醉醫(yī)師采用靜脈注射胺碘酮處理，術(shù)后房顫發(fā)生后均有ICU 醫(yī)師或心外科醫(yī)師同樣是采用靜脈注射胺碘酮處理。