Siglecs家族分子在腫瘤中的表達與意義①

蔣奎瑩 齊莉莉 康富標 閆聰藝 王 玲

（河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科，石家莊 050051）

Siglecs 家族分子可在人巨噬細胞、T 細胞、B 細胞、樹突狀細胞（dendritic cell，DC）、自然殺傷（natural killer，NK）細胞等多種免疫細胞中特異性表達，參與免疫細胞活化、增殖及凋亡等多個重要的生理過程［1］。Siglecs 可通過識別腫瘤細胞表面的單糖唾液酸（Sialic acid，Sia）介導細胞間或病原體與細胞間相互作用，在免疫應答中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，但由于腫瘤生長和增殖過程中細胞表面抗原Sia 易發(fā)生糖基化，Siglecs 與其結(jié)合后可傳遞抑制信號并調(diào)控免疫應答，進而影響腫瘤免疫微環(huán)境形成，促進腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸。此外，Sia-Siglec 結(jié)合后還可參與抗原提呈細胞對抗原的捕獲和提呈，影響抗原提呈細胞功能；同時腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）也促進腫瘤細胞異常分泌Sia，進而刺激浸潤免疫細胞Siglecs表達上調(diào)。Siglecs可通過誘導M2型巨噬細胞極化、改變T細胞分化方向和抑制NK 細胞殺傷活性促進腫瘤免疫逃逸。因此，腫瘤中Sia-Siglec 軸失調(diào)有助于傳遞免疫抑制信號，促進腫瘤免疫負性微環(huán)境形成，協(xié)助腫瘤細胞免疫逃逸［2］。此外，部分Siglecs分子還可傳遞激活信號，促進抗腫瘤免疫應答，增強宿主抗腫瘤功能。近年越來越多靶向Siglecs 及其配體的治療藥物已被相繼開發(fā)并進入臨床試驗，可能成為腫瘤免疫治療的新方向，本文就此進行綜述。

1 Siglecs的結(jié)構(gòu)與分類

Siglecs 是一類Ⅰ型免疫球蛋白樣跨膜蛋白，由1 個胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和1 個胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成，胞內(nèi)部分為含有賴氨酸的短尾，胞外結(jié)構(gòu)域由1個與N端結(jié)合的Ig結(jié)構(gòu)域和不定數(shù)量的C2型結(jié)構(gòu)域組成［3］。

根據(jù)Siglecs 攜帶的基序可將其分為抑制性與激活性兩種類型［4］。抑制性Siglecs分子包括Siglec-3、Siglec-5、Siglec-7、Siglec-9 和Siglec-10，其胞內(nèi)區(qū)域攜帶ITIM（immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif）和ITIM 樣基序，并通過招募酪氨酸磷酸酶（SH2 domain-containing protein tyrosine phosphatase，SHP）如SHP-1和SHP-2，使其去磷酸化，傳導抑制性信號［5-6］。部分Siglecs 家族分子不含有ITIM 和ITIM樣基序，在跨膜區(qū)域攜帶1個帶正電荷的殘基，可與攜帶ITAM（immunoreceptor tyrosine-based activation motif）的DAP12 相互作用產(chǎn)生激活胞內(nèi)的信號，包括小鼠Siglec-H 及人類Siglec-4、Siglec-14、Siglec-15、Siglec-16［5，7］。

不同種類脊椎動物（如魚類、兩棲動物、鳥類、爬行動物和哺乳動物）體內(nèi)均可檢出Siglecs 分子表達，根據(jù)序列保守程度，Siglecs家族又可分為經(jīng)典的保守型Siglecs 分子和CD33 相關(guān)Siglecs 分子。保守型Siglecs 分子在4 億多年前就存在于古脊椎動物中，包括Siglec-1（CD169）、Siglec-2（CD22）、Siglec-4和Siglec-15，而CD33相關(guān)Siglecs分子由于基因中外顯子丟失和基因轉(zhuǎn)換等遺傳突變，形成了哺乳動物物種間分子差異［8］。因此對人和小鼠CD33 相關(guān)Siglecs 分子使用不同編號系統(tǒng)，人類CD33 相關(guān)Siglecs 包括Siglec-3（CD33）、Siglec-5 至Siglec-12、Siglec-14 和Siglec-16。小鼠表達的CD33 相關(guān)Siglecs分子較少，包括Siglec-3、Siglec-E、Siglec-F、Siglec-G以及Siglec-H，其中Siglec-E與Siglec-9同源，Siglec-G與Siglec-10 同源，常用于代替其同源物研究其功能［5］。

2 Siglecs在腫瘤組織中的表達

腫瘤細胞與其所處的TME 是一個功能整體，相互影響，共同進化［9］。TME主要由腫瘤細胞、各種免疫細胞、腫瘤相關(guān)成纖維細胞以及附近的間質(zhì)細胞及各種細胞因子、趨化因子構(gòu)成［10］。其中，腫瘤浸潤免疫細胞作為TME 的主要組成，參與抗腫瘤免疫應答，影響TME 免疫穩(wěn)態(tài)，調(diào)控腫瘤生長、轉(zhuǎn)移，促進腫瘤發(fā)展［11］。Siglecs家族中有很多分子表達于不同腫瘤細胞表面或TME 中的免疫細胞表面，參與TME 形成與調(diào)節(jié)［12］。Siglecs 在不同腫瘤免疫細胞類型顯示出不同的表達模式，如Siglec-1 通常在單核/巨噬細胞表面表達，Siglec-9 主要表達于腫瘤相關(guān)中性粒細胞、單核細胞和NK細胞表面；Siglec-7和Siglec-9 的氨基酸序列相似性高達98%，并主要在NK 細胞表達；TME 中Siglec-10 主要在B 細胞、腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumor associated macrophages，TAMs）表達，Siglec-15也主要在TAMs表達［2］。

Siglecs家族成員在多種腫瘤中均具有異常表達現(xiàn)象，如Siglec-1 分子在惡性黑色素瘤、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、乳腺癌等多種腫瘤的淋巴結(jié)巨噬細胞呈高表達［13-17］。Siglec-3 分子表達于急性髓系白血?。╝cute myelocytic leukemia，AML）細胞表面，而在正常造血干細胞不表達，因此Siglec-3 可作為AML 治療的靶點［18］。在其他髓系細胞疾病如骨髓增生異常綜合征的異常細胞表面、急性淋巴細胞白血病的B細胞和T細胞亞群中也可檢出Siglec-3表達［19-20］。

研究發(fā)現(xiàn)，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、結(jié)直腸癌、黑色素瘤患者腫瘤浸潤CD8+T 細胞表面均高表達Siglec-9 分子，Siglec-9 與其配體相互作用后可抑制CD8+T細胞的細胞毒性和細胞因子產(chǎn)生［21-22］。NSCLC 患者中，Siglec-9+T 細胞分泌細胞因子和趨化因子的能力顯著降低，導致患者生存率下降，阻斷Sia-Siglec-9 相互作用可增強腫瘤浸潤淋巴細胞活性，成為NSCLC 的治療靶點。此外，Siglec-9的基因多態(tài)性也與肺癌和結(jié)直腸癌發(fā)病風險呈正相關(guān)［21］。

Siglec-10、Siglec-15 等在乳腺癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌等多種腫瘤中檢測到表達，通過不同方式在TME 中發(fā)揮作用。Siglec-10 是一種抑制性受體，在卵巢癌和乳腺癌患者TME 中的TAMs 表達，且其配體CD24 在腫瘤細胞的表達也上調(diào)，通過與CD24 相互作用參與免疫調(diào)節(jié)，抑制免疫應答，促進腫瘤進展［23］。LI等［24］通過整合來自TCGA 的腫瘤樣本和來自GTEx 數(shù)據(jù)庫的正常樣本鑒定了Siglec-15 mRNA表達特征，Siglec-15 mRNA 在多數(shù)癌癥類型中表達均上調(diào)，如乳腺癌、膽管癌、食管癌、胰腺腺癌、皮膚黑色素瘤、胃腺癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌等。進一步研究發(fā)現(xiàn)，TAMs 相關(guān)Siglec-15 可通過產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）抑制CD8+T 細胞反應，促進免疫抑制性TME 形成，從而促進腫瘤免疫逃逸［25］。此外，最近研究顯示Siglec-15 通過抑制DUSP1 介導的MAPK 途徑抑制促進骨肉瘤（osteosarcoma，OS）細胞惡性進展，Siglec-15高表達與OS 肺轉(zhuǎn)移有關(guān)，并可預測OS 患者不良預后，表明Siglec-15 可能是OS 治療的新靶點［26］?？傊?，越來越多的證據(jù)表明Siglecs 在腫瘤組織中廣泛存在，多數(shù)通過負向調(diào)節(jié)免疫應答促進形成免疫抑制微環(huán)境和腫瘤免疫逃逸。因此，鑒于不同Siglecs分子表達譜及作用機制不同，深入研究Siglecs 在不同細胞類型上表達的不同功能，闡明Siglecs 在各種腫瘤類型中的調(diào)節(jié)機制，將為更好地開發(fā)以Siglecs家族分子為靶點進行的腫瘤免疫治療提供實驗依據(jù)。

3 Siglecs家族分子在腫瘤中的作用

3.1 Siglecs非免疫調(diào)控作用

3.1.1 Siglecs誘導細胞凋亡 CD33相關(guān)Siglecs 的一個重要功能是通過抑制增殖或誘導凋亡調(diào)節(jié)細胞生長和生存，Siglec-3在99%AML中的髓系細胞和一些淋巴亞群（包括NK 細胞）上表達［5］。VITALE等［27］用抗Siglec-3 mAb 處理AML 細胞，發(fā)現(xiàn)細胞凋亡早期標志物Annexin V 表達增加，與DNA 結(jié)合使雙螺旋斷裂，誘導AML 細胞凋亡，因此，Siglec-3 可用作AML 的診斷標志物和治療靶點。體外研究表明，Siglec-3 還能抑制IL-1β、TNF-α 和IL-8 等促炎細胞因子分泌，進而影響細胞增殖［28］。一些靶向Siglec-3 的抗體如gemtuzumab、ozogamicin 已被批準進入1 期臨床試驗并進行評估，但存在一定臨床毒性，目前正著力減緩其毒性反應并致力于與其他形式的免疫治療結(jié)合以增強其療效［29］。

Siglec-10 在B 細胞激活中起重要免疫調(diào)節(jié)作用，Siglec-10 及其同源物Siglec-G 分別在人和小鼠B細胞表達［30］。YIN 等［31］研究發(fā)現(xiàn)Siglec-G 可抑制B1細胞增殖和鈣信號轉(zhuǎn)導，并抑制轉(zhuǎn)錄因子NFATc1和NF-κB 活性，與CD24 結(jié)合后，激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）相關(guān)通路，誘導B 細胞凋亡，發(fā)揮免疫抑制作用，Siglec-10 可通過此通路促進腫瘤細胞免疫逃逸。缺失Siglec-G 表達易引發(fā)B 細胞淋巴增生性疾病，如B細胞淋巴瘤/白血?。?2］。Siglec-10/G是B細胞上重要的抑制性受體，Siglec-G 的抑制功能主要限于B1 細胞，影響腫瘤發(fā)展，可能成為治療白血病的新一代藥物。

3.1.2 Siglecs 促進腫瘤新生血管生成 Siglec-9 作為抑制性受體，在粒細胞、巨噬細胞、NK 細胞和T細胞表達。Siglec-9可與人類結(jié)腸癌、胰腺癌和乳腺癌等腫瘤細胞表面的MUC1 黏蛋白結(jié)合，分泌纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）等腫瘤相關(guān)因子，促進腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及新生血管生成［33-35］。此外，Siglec-9 與MUC1 相互作用還可募集細胞周期相關(guān)蛋白β-catenin 并與之相互作用，使Siglec-9+樹突狀細胞表面共刺激分子、抗原提呈分子和成熟表型發(fā)生標記丟失，導致其無法作為抗原提呈細胞發(fā)揮功能，從而導致腫瘤細胞免疫逃逸［36］。Siglec-9+NK細胞高表達趨化因子受體CXCR1和CX3CR1，使IL-8 趨化傾向更顯著，而IL-8 對腫瘤增殖、侵襲及新生血管形成具有顯著促進作用［37］。

3.2 Siglecs免疫調(diào)控作用

3.2.1 Siglecs 介導抗原提呈作用 Siglec-1 主要在巨噬細胞表面表達，在巨噬細胞抗原提呈中具有重要作用，表達Siglec-1 的巨噬細胞可將死亡的腫瘤細胞抗原交叉呈遞給CD8+T 細胞，從而活化細胞毒性T細胞，促進抗腫瘤免疫應答［38］。阻斷Siglec-1會抑制小鼠CD8+T 細胞活性，影響免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷清除。DING 等［39］研究顯示，Siglec-G 缺陷小鼠通過增加樹突狀細胞表面MHCⅠ類肽復合物形成增強樹突狀細胞交叉呈遞，從而增強細胞毒性T淋巴細胞反應，抑制黑色素瘤生長。但人Siglec-1+巨噬細胞能否交叉呈遞抗原并激活T細胞應答尚不清楚。

3.2.2 Siglecs 抑制腫瘤相關(guān)T 細胞增殖活化 研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌中Siglec-1+巨噬細胞與腫瘤浸潤性CD8+T 細胞數(shù)量呈正相關(guān)，更好應答新輔助化療［17］。提示Siglec-1+巨噬細胞可能是增強抗腫瘤免疫的理想靶點。

黑色素瘤中，HAAS 等［22］發(fā)現(xiàn)多數(shù)腫瘤浸潤CD8+T 細胞表達Siglec-9，且Siglec-9 介導的信號通路優(yōu)先與SHP-1 結(jié)合，抑制CD8+T 細胞TCR 信號通路和細胞毒性等。NSCLC患者中，Siglec-9在浸潤性CD8+T 細胞上的表達與生存率降低相關(guān)，且其多態(tài)性與癌癥發(fā)生風險有關(guān)，單價Fab 片段抗體可抑制Siglec-9與其配體相互作用，增強T細胞活性［21］。

Siglec-10 可抑制TCR 介導的T 細胞活化，研究表明，在T 細胞表面表達的Siglec-10 可抑制MHCⅠ類分子和T 細胞受體相關(guān)激酶ZAP-70 磷酸化，通過ITIM 基序抑制T 細胞信號，從而抑制T 細胞活化［40-41］。此外，Siglec-10 還可與CD24 或CD52 結(jié)合，抑制TCR 相關(guān)激酶抑制T 細胞激活，促進腫瘤細胞免疫逃逸［42］。

WANG 等［43］研究證明一些腫瘤細胞表面可異位高表達Siglec-15，發(fā)現(xiàn)在體外Siglec-15 可抑制CD8+T細胞增殖和激活，并在Siglec15缺陷小鼠體內(nèi)實驗中得到證實。小鼠黑色素瘤模型中，缺乏Siglec-15 的腫瘤細胞可促進T 細胞反應，減緩腫瘤生長，提高小鼠總生存率。此外，Siglec-15還可通過誘導TGF-β 促進調(diào)節(jié)性T 細胞分化，從而抑制T 細胞重塑免疫抑制TME［44］。人肺癌組織中，Siglec-15 和PD-L1 表達相互排斥。提示Siglec15 可能在TME 中發(fā)揮作用，有助于免疫抑制微環(huán)境形成［45］。因此，Siglec-15 可能是PD-1/PD-L1 通路外另一個免疫正?；男掳悬c。對PD-1/PD-L1 抗體無反應的患者，靶向Siglec-15 可能是一種有效的替代療法。目前，雖然結(jié)束了Siglec-15 單抗NC318 治療NSCLC 和卵巢癌的1/2 期臨床試驗，但對頭頸癌（HNSCC）及三陰性乳腺癌患者的臨床試驗則繼續(xù)進行，招募表達Siglec-15 的患者并啟動2 期臨床試驗，此外，還將進行Siglec15 抑制劑與其他免疫療法聯(lián)合治療研究。

3.2.3 Siglecs 抑制NK 細胞的殺傷作用 HERNáNDEZ-CASELLES 等［46］證 明Siglec-3 通 過Vav1 信號通路導致SHP-1 分子去磷酸化，特異性拮抗DAP10 偶聯(lián)的特異性激活受體NKG2D 或2B4 介導的細胞毒性反應，在NK 細胞的細胞毒性和NKG2D/DAP10 通路中均起細胞內(nèi)介質(zhì)作用，進而抑制NK細胞殺傷作用。因此，Siglec-3 可作為NKG2D/DAP10 通路的抑制性受體，在針對腫瘤和感染細胞的持續(xù)免疫應答中發(fā)揮作用，保護自身細胞，并避免自身免疫。

Siglec-7 和Siglec-9 參與抑制NK 細胞在體外介導的殺傷腫瘤細胞能力，KAWASAKI 等［47］研究發(fā)現(xiàn)，NK 細胞的Siglec-7 分子可與腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）細胞表面表達的神經(jīng)節(jié)苷脂DSGb5結(jié)合，導致NK 細胞對RCC 細胞的毒性降低。此外，Siglec-7 還與腫瘤細胞表達的神經(jīng)節(jié)苷脂GD3 相互作用抑制NK 細胞的殺傷活性［48］。因此，Siglec-7 的信號傳遞是免疫檢查點之一，可作為靶點增強NK細胞抗腫瘤活性［6，49］。部分NK 細胞也表達抑制性Siglec-9。JANDUS 等［37］發(fā)現(xiàn)黑色素瘤、白血病患者外周血NK 細胞Siglec-9 表達上調(diào)主要發(fā)生于CD56dimCD16+亞群，該亞群NK 細胞表現(xiàn)出更低的細胞毒性，同時腫瘤細胞Siglec-9配體表達增加，對NK細胞殺傷的敏感性降低，阻斷Siglec-9信號后，NK細胞對腫瘤細胞的殺傷作用明顯增強。目前已發(fā)現(xiàn)唾液酸酶治療后，乳腺、腦、結(jié)腸、肝臟或淋巴組織Siglec-7高表達的腫瘤細胞對NK細胞殺傷的敏感性增強。唾液酸酶與靶向HER2抗體的體外融合增強了NK 細胞對HER2+腫瘤細胞的殺傷作用。阻斷Siglec-7 和Siglec-9 配體可增強NK 細胞介導的殺傷作用［50］。目前正在開展該靶點的藥物開發(fā)，尚處于早期研究階段，但具有一定治療潛力。

3.2.4 Siglecs 影 響TAMs 功能Siglec-1具有雙重生物學作用，在肝細胞癌體外研究中，Siglec-1+巨噬細胞可明顯增強CD8+T 細胞增殖、細胞毒性和細胞因子產(chǎn)生，并與更好的臨床預后相關(guān)［51］。但在三陰性乳腺癌小鼠中，乳腺癌細胞可通過激活JAK2 信號促進Siglec-1+巨噬細胞PD-L1 表達，促進腫瘤免疫逃逸。清除Siglec-1+巨噬細胞后，乳腺腫瘤和肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)微環(huán)境中CD8+T 細胞浸潤增強，抑制原位腫瘤生長和肺轉(zhuǎn)移［52］。因此，需進一步研究揭示Siglec-1+巨噬細胞在不同TME 中的復雜作用和機制及其參與調(diào)節(jié)的信號通路和關(guān)鍵細胞因子，以闡明巨噬細胞在不同腫瘤中的作用。

Siglec-9在癌癥進展過程中具有雙重功能，這取決于腫瘤生長的階段及其微環(huán)境。小鼠體內(nèi)實驗證明，在腫瘤和新的轉(zhuǎn)移灶形成過程中，缺乏Siglec-E可導致一過性短暫的免疫監(jiān)視增強，然而，腫瘤形成后，Siglec-E 缺陷可使TAMs 更易向促腫瘤的M2型巨噬細胞分化，從而促進腫瘤生長，清除巨噬細胞后則逆轉(zhuǎn)了這種作用，可能由于Siglec-E 配體可直接抑制促腫瘤的M2 巨噬細胞形成，并將其重新編碼成抗腫瘤表型［53］。RODRIGUEZ 等［54］研究表明，胰腺導管腺癌患者α-2，3 唾液酸表達增加并分泌TME，通過上調(diào)CD206、PD-L1 和IL-10 和IL-6 等免疫抑制因子激活Siglec-9 受體驅(qū)動單核細胞極化和分化，產(chǎn)生免疫抑制的TAMs，從而促進腫瘤進展和轉(zhuǎn)移。

Siglec-10 在卵巢癌和乳腺癌患者TAMs 上表達，可與腫瘤細胞表達的CD24 特異性結(jié)合。使用單克隆抗體阻斷CD24 或Siglec-10 可增強巨噬細胞吞噬腫瘤細胞的能力，減緩腫瘤生長。當CD24 與Siglec-10 結(jié)合時，Siglec-10 招募并激活含有SH2 結(jié)構(gòu)域的蛋白，尤其是SHP-1 和SHP-2，觸發(fā)信號級聯(lián)，使ITIM 區(qū)域磷酸化，從而阻斷Toll 樣受體介導的炎癥反應，激活一系列細胞內(nèi)信號通路，負調(diào)控細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導，抑制巨噬細胞吞噬作用，促進腫瘤免疫逃逸［23］。CD24-Siglec-10 作為一種天然免疫檢查點，是介導抗腫瘤免疫的關(guān)鍵，可更好地預測哪些患者可能對治療產(chǎn)生反應，并為治療提供依據(jù)，目前已研發(fā)出針對CD24-Siglec-10 的藥物，并有望用于臨床治療。

人Siglec-15 在腫瘤細胞和/或腫瘤浸潤巨噬細胞/髓系細胞中表達上調(diào)，而在正常組織的巨噬細胞中表達降低。Siglec-15 由M-CSF 誘導產(chǎn)生，能識別人類癌癥中普遍表達的Sialyl-Tn（sTn）抗原。過表達sTn 合酶的肺癌細胞與過表達Siglec-15 的THP-1巨噬細胞樣細胞共培養(yǎng)，M-CSF誘導M2型巨噬細胞表達Siglec-15，而在M1 型巨噬細胞則不上調(diào)，并通過DAP12-Syk 途徑產(chǎn)生TGF-β，促進腫瘤轉(zhuǎn)移［25］。除sTn 或相關(guān)抗原序列外，Siglec-15 與唾液酸化聚糖具有更高的親和力，推測可能在Siglec-15 的信號功能中發(fā)揮重要作用［55］。

3.2.5 Siglecs 抑制腫瘤相關(guān)中性粒細胞殺傷作用 Siglec-9陽性中性粒細胞可促進腫瘤免疫逃逸。結(jié)直腸癌體外研究顯示，Siglec-9 可誘導SHP-1 募集并抑制中性粒細胞對腫瘤細胞的殺傷，使用抗體阻斷后抑制作用減弱［56］。小鼠體內(nèi)實驗中，Siglec-E缺陷小鼠中性粒細胞對腫瘤細胞的殺傷力增強，對自體腫瘤的免疫監(jiān)視增強［53］。

4 小結(jié)

Siglecs 家族的作用目前仍在探索，除在腫瘤中促進免疫逃逸外，還在骨質(zhì)疏松、感染性疾病、過敏反應中發(fā)揮作用，即Siglecs 與其配體相互作用可能有不同功能，取決于抑制或激活Siglecs 家族成員、其表達的免疫細胞亞群、腫瘤類型、物種以及TME中其他激活或抑制信號提供的背景。目前已逐步開展針對Siglecs 家族的腫瘤靶向免疫治療，如一些特異性抗體和人工合成的糖鏈類似物，由于TME 中的因子可調(diào)節(jié)癌細胞中唾液酸聚糖表達以及免疫細胞亞群Siglecs 表達，因此，免疫治療使用Siglecs阻斷前需進一步研究Siglecs 在多種細胞類型表達的不同功能及其促進腫瘤免疫逃逸的機制，以減少腫瘤藥物的不良反應；還可與其他方式聯(lián)合治療使其發(fā)揮協(xié)同作用，更高強度地殺死腫瘤細胞，更有效地治療腫瘤。