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    藥物洗脫支架治療股腘動脈硬化閉塞癥的效果分析

    2023-12-22 01:08:38鄭浩哲王兵牛曉陽崔文軍王嶺呂正佐
    實用醫(yī)學(xué)雜志 2023年21期
    關(guān)鍵詞:載藥紫杉醇內(nèi)膜

    鄭浩哲 王兵 牛曉陽 崔文軍 王嶺 呂正佐

    鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院血管外科(鄭州 450052)

    股腘動脈硬化閉塞癥是血管外科的常見疾病,該病導(dǎo)致下肢跛行、靜息痛,甚至截肢,嚴(yán)重危害生命健康[1]。治療方法主要圍繞重建病變段動脈的血流而展開。近年來腔內(nèi)治療技術(shù)突飛猛進(jìn),已成為重建下肢血運的首選方法。

    經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(percutaneous transluminal angioplasty,PTA)和腔內(nèi)植入金屬裸支架(bare metal stent,BMS)可以通過球囊或支架的擴張作用解除血管狹窄、閉塞,但是術(shù)后中短期通暢率與再狹窄率均不理想[2]。隨著治療理念的更新與技術(shù)的不斷發(fā)展,藥物洗脫支架(drug-eluting stents,DES)打開了將載藥技術(shù)與支架結(jié)合的新思路。它具備支架對管腔的支撐作用與負(fù)載藥物的抗增殖作用,能夠達(dá)到維持管腔長期通暢的目的,已經(jīng)在臨床股腘動脈硬化閉塞癥治療上得到應(yīng)用[3]。本研究通過對近年于鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院接受DES治療與BMS治療的股腘動脈硬化閉塞癥患者進(jìn)行分析,了解其近中期的治療效果。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料及分組收集2020年10月至2021年6月收治入院的47例股腘動脈閉塞患者臨床資料,平均年齡(68.4 ± 8.2)歲。患者資料分為DES組(n=24)和BMS(n=23),所有患者接受治療前均進(jìn)行影像學(xué)檢查,包括多普勒超聲、CT血管成像(CTA)及數(shù)字減影血管造影(DSA)。

    納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)下肢動脈超聲或 CTA檢查顯示股腘動脈狹窄或閉塞,經(jīng)數(shù)字減影血管造影(DSA)證實病變血管狹窄程度≥ 50%;(2)有明確臨床癥狀如患肢麻、涼,跛行,靜息痛和破潰,或Rutherford 分級為2~5級;(3)初發(fā)病例,此前未接受過血管外科介入及手術(shù)治療;(4)參照血管直徑為≥ 4 mm 且≤ 7 mm;(5)患肢遠(yuǎn)端流出道狀況良好。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)拒絕血管支架和/或不同意參與隨訪;(2)對紫杉醇及抗凝抗血小板等藥物有嚴(yán)重過敏反應(yīng);(3)嚴(yán)重的凝血功能障礙;(4)合并有嚴(yán)重心、肺、腎等重要器官功能衰竭無法耐受手術(shù)。

    兩組患者一般情況、高危因素、血管病變情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05,表1)。本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(編號:KY2023029)。

    表1 兩組患者一般情況Tab.1 Comparison of the general situation between the two groups ±s

    表1 兩組患者一般情況Tab.1 Comparison of the general situation between the two groups ±s

    因素年齡(歲)男性[例(%)]合并癥[例(%)]高血壓高血脂糖尿病腎功能不全腦梗死冠心病吸煙[例(%)]ABI病變長度[例(%)]≤ 10 cm>10 cm~≤ 20 cm>20 cm~≤ 30 cm閉塞性病變 [例(%)]參考血管直徑(cm)病變鈣化[例(%)]無鈣化或輕度鈣化中度鈣化重度鈣化Rutherford分級[例(%)]2 3 4 5 DES組(n=24)69.13 ± 7.69 15(62.5)BMS組(n=23)67.57 ± 8.87 13(56.5)χ2/t /z值0.645 0.174 P 值0.522 0.676 12(50.0)16(66.7)16(66.7)6(25.0)5(20.8)6(29.2)18(75.0)0.36 ± 0.14 16.13 ± 3.45 8(33.3)10(41.7)6(25.0)12(50.0)4.81 ± 0.85 13(56.5)14(60.9)12(52.2)8(34.8)6(26.1)3(13.0)14(60.9)0.37 ± 0.13 15.27 ± 3.08 10(43.5)9(39.1)5(21.7)10(43.5)4.75 ± 0.93 0.201 0.171 1.024 0.537 0.181 0.104 1.079 0.331 0.899 0.654 0.679 0.312 0.464 0.671 0.747 0.299 0.742 0.373 0.201 1.513 0.344 0.654 0.317 0.731 11(45.8)6(25.0)7(29.2)11(47.8)7(30.4)5(21.7)1.298 0.767 4(16.7)6(25.0)6(25.0)8(33.3)6(26.1)4(17.4)4(17.4)9(39.1)

    1.2 手術(shù)方法患者術(shù)前均進(jìn)行血管超聲及CTA檢查,明確病變情況,選擇穿刺點及入路。在局麻下,使用改良Seldinger法穿刺患側(cè)或健側(cè)股動脈。穿刺成功后置入5F血管鞘,行下肢動脈造影確認(rèn)病變范圍和程度。如需“翻山”操作,在超選入對側(cè)股總動脈后更換6F或7F“翻山”鞘,通過造影確認(rèn)股淺動脈、股深動脈及遠(yuǎn)端的通暢情況。靜脈推注肝素(80 U/kg)使全身肝素化后,使用導(dǎo)絲配合導(dǎo)管開通閉塞段,造影確認(rèn)導(dǎo)管導(dǎo)絲位于真腔。必要時更換加硬導(dǎo)絲,配合支持導(dǎo)管向下開通。在正向開通困難時,采用超聲及透視引導(dǎo)下逆穿技術(shù),逆行開通病變段通路。根據(jù)病變狹窄情況,兩組病例在植入支架前,均選擇合適的球囊進(jìn)行預(yù)擴張。對于長段病變,可以使用2個重疊支架覆蓋病變,重疊區(qū)域約1 cm。共植入支架60枚,其中DES支架31枚(Eluvia,波士頓科學(xué)公司);BMS支架29枚(11枚Innova支架,波士頓科學(xué)公司;15枚Lifestent支架,碧迪公司;3枚Supera支架,雅培公司),支架釋放后根據(jù)造影情況使用球囊進(jìn)行適度后擴張,使支架完整的貼附于血管內(nèi)膜。所有患者支架均成功釋放,造影觀察未見支架傾斜或展開不良,股腘動脈段及遠(yuǎn)端動脈顯影良好,手術(shù)成功。術(shù)后即刻給予患者抗凝治療(低分子肝素鈉,0.1 mL/kg,q12h,連用3 d),同時單藥抗血小板治療(阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d)。3 d后停用抗凝治療,改為雙重抗血小板治療3個月。之后在無禁忌證前提下長期單藥抗血小板治療,并服用瑞舒伐他汀降脂治療。

    1.3 隨訪及觀察指標(biāo)術(shù)后通過門診或電話對患者進(jìn)行隨訪,主要隨訪指標(biāo)包括ABI、Rutherford分級、靶血管通暢率等?;贾纂胖笖?shù)(ABI):分別測量并記錄患者術(shù)前、術(shù)后7 d及術(shù)后3、6、12、24個月的ABI,ABI ≥ 0.9為正常。Rutherford分級變化:分別記錄患肢在術(shù)前、術(shù)后7 d及術(shù)后3、6、12、24個月時的Rutherford 分級。靶血管一期通暢率定義為靶血管維持通暢,術(shù)后復(fù)查血管彩超及CTA,未出現(xiàn)明顯的再狹窄或閉塞且沒有臨床癥狀,不需要再次干預(yù)治療者。靶病變血運重建率(target lesion revascularizition,TLR):術(shù)后病變段出現(xiàn)血管再狹窄或閉塞,需要再次手治療所占百分率。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 26.0軟件分析和處理數(shù)據(jù)。計量資料呈正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,兩組比較采用獨立樣本t檢驗,組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗,計數(shù)資料以例(%)表示,兩組比較采用χ2檢驗,等級資料組間比較采用秩和檢驗。Kaplan-Meier生存分析用于表示兩組一期通暢率,采用Log-rank檢驗組間有無差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 手術(shù)情況47例患者手術(shù)均取得成功,未發(fā)生與手術(shù)相關(guān)的重大不良事件(截肢、死亡),技術(shù)成功率100%。DES組24例患者,其中20例術(shù)中經(jīng)真腔下開通病變段,4例經(jīng)內(nèi)膜下開通病變段,5例采用逆穿逆行開通病變段。24例患者術(shù)后臨床癥狀均較術(shù)前明顯改善。術(shù)后1例患者出現(xiàn)肺部感染,經(jīng)抗菌藥物治療后痊愈。2例患者出現(xiàn)穿刺點血腫,經(jīng)超聲明確病情后,停用抗凝治療,對穿刺點壓迫止血后血腫消失。BMS組23例患者,21例患者經(jīng)真腔下開通病變段,2例經(jīng)內(nèi)膜下開通病變段,2例采用逆穿逆行開通病變段。術(shù)后癥狀改善率95.7%(22/23)。術(shù)后1例患者穿刺點假性動脈瘤形成,在超聲引導(dǎo)下行瘤腔內(nèi)注射凝血酶、局部加壓治療后痊愈,1例患者術(shù)后3 d突發(fā)急性左心衰竭,給予鎮(zhèn)靜、吸氧、利尿、擴血管治療后好轉(zhuǎn)。

    2.2 隨訪結(jié)果47例患者均獲得隨訪,隨訪時間20~27個月,平均隨訪(24.18 ± 2.65)個月。

    2.2.1 兩組患者ABI及Rutherford分級比較術(shù)前、術(shù)后7 d、3個月兩組患者ABI比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),術(shù)后6、12、24個月DES組患者ABI增長值均高于BMS組(P<0.05,表2)。術(shù)后DES組和BMS組各有 1 例患者癥狀改善不明顯,其余患者均達(dá)到輕度間歇性跛行水平,術(shù)后6、12 、24個月比較中,兩組患者 Rutherford 分級變化差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,圖1)。

    圖1 兩組患者隨訪期間Rutherford 分級分布Fig.1 Rutherford grading distribution during follow-up between the two groups

    表2 兩組患者隨訪期間ABI對比Tab.2 Comparison of the ABI between the two groups during follow-up ±s

    表2 兩組患者隨訪期間ABI對比Tab.2 Comparison of the ABI between the two groups during follow-up ±s

    時間術(shù)前術(shù)后7 d術(shù)后3個月術(shù)后6個月術(shù)后12個月術(shù)后24個月術(shù)后6個月較術(shù)前增長術(shù)后12個月較術(shù)前增長術(shù)后24個月較術(shù)前增長DES組0.36 ± 0.14 0.88 ± 0.12 0.86 ± 0.19 0.82 ± 0.23 0.80 ± 0.21 0.75 ± 0.25 0.48 ± 0.16 0.45 ± 0.18 0.42 ± 0.09 BMS組0.37 ± 0.13 0.83 ± 0.22 0.78 ± 0.21 0.65 ± 0.33 0.61 ± 0.27 0.57 ± 0.23 0.31 ± 0.17 0.26 ± 0.13 0.18 ± 0.11 t值0.331 0.614 0.501 2.088 2.517 3.156 2.739 3.014 3.739 P值0.742 0.653 0.127 0.043 0.014 0.029 0.031 0.017 0.015

    2.2.2 Kaplan-Meier生存分析DES組術(shù)后3、6、12、24個月一期通暢率分別為100%、95.8%、91.7%、83.3%;BMS組術(shù)后3、6、12、24個月一期通暢率分別為95.7%、91.3%、65.2%、56.5%。兩組患者術(shù)后3、6個月通暢率對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.975、0.525),兩組患者術(shù)后12、24個月通暢率對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.027、0.045)。Log-rank檢驗顯示DES組12、24個月一期通暢率均高于BMS組(P=0.031,圖2)。

    圖2 兩組患者術(shù)后一期通暢率對比Fig.2 Comparison of primary patency rate in two groups

    TLR 對比:DES組術(shù)后24個月發(fā)現(xiàn)4 例患者靶血管再狹窄>50%,其中1例合并房顫的患者在術(shù)后4個月突發(fā)下肢動脈栓塞,明確診斷后給予抽栓治療后血流恢復(fù)通暢。3例患者下肢缺血癥狀不明顯,給予抗凝、擴血管、活血化瘀等對癥治療后癥狀消失。BMS組術(shù)后24個月發(fā)現(xiàn)10例患者靶血管再狹窄>50%,4 例患者保守治療,6例患者對病變血管再次干預(yù),給予抽栓及支架內(nèi)球囊擴張后血流部分通暢。對比兩組患者的TLR,DES組較BMS組有明顯的優(yōu)勢(4.0%vs.26.1%,P<0.05)。

    3 討論

    腔內(nèi)治療因其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、易耐受、可重復(fù)等優(yōu)點,逐漸成為股腘動脈閉塞癥血運重建治療的首選方法[4]。PTA和BMS曾是治療股腘動脈硬化閉塞癥的主要手段,但是血管彈性回縮、擴張產(chǎn)生限流性夾層以及血管內(nèi)膜增生等問題,導(dǎo)致治療后血管再狹窄,嚴(yán)重影響管腔長期通暢[5]。紫杉醇作為抑制平滑肌細(xì)胞增殖的細(xì)胞毒性藥物,能夠有效減輕腔內(nèi)治療后血管內(nèi)膜增生,降低治療后血管再狹窄風(fēng)險[6]。DES將支架與抗細(xì)胞增殖藥物結(jié)合,從理論上講,可以發(fā)揮支架對管腔的支撐作用,同時利用攜載的藥物抑制支架植入后的內(nèi)膜增生,降低支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險。將DES應(yīng)用于股腘動脈閉塞癥血運重建治療有望達(dá)到長期維持管腔通暢的目標(biāo)。

    1代DES(Zilver PTX,COOK公司)嘗試在支架上噴涂紫杉醇藥物,單位面積的載藥劑量3 μg/mm2,KICHIKAWA等[7]研究顯示,在平均病變長度146 mm,CTO病變占41.5% 的患者群體中使用ZilverDES,2年一期通暢率為70.3%,免于CD-TLR發(fā)生率為83.7%。這初步說明了將紫杉醇與支架結(jié)合而成的DES在股腘動脈病變的治療中的有效性。但是也有研究質(zhì)疑,使用直接噴涂方式的DES在長段、嚴(yán)重鈣化病變中抑制再狹窄的能力欠佳[8-10]。本研究使用的2代DES,載藥方式為將紫杉醇混入聚合物后附著在支架上,單位面積載藥量更?。?.167 μg/mm2),并且通過聚合物載藥方式實現(xiàn)藥物緩慢釋放,使組織中的有效藥物濃度維持12~15個月,覆蓋股腘動脈病變再狹窄進(jìn)程的最高峰時期[11]。此外,聚合物良好的生物兼容性也減小了支架對血管內(nèi)膜的刺激。MAJESTIC試驗對接受2代DES治療的患者進(jìn)行了長達(dá)3年隨訪,其表現(xiàn)出了優(yōu)異的長期通暢率及免于TLR率,并且未發(fā)現(xiàn)支架斷裂和主要靶肢體截肢[12]。在隨后的IMPEARIAL試驗[13-14]中也發(fā)現(xiàn),使用聚合物涂層載藥的2代DES在通暢率、TLR及臨床改善方面的表現(xiàn)也均優(yōu)于無聚合涂層的1代DES。

    在國外關(guān)于DES的多項研究中已報道了DES與BMS在股腘動脈硬化閉塞癥治療上的療效對比,在隨訪結(jié)果中均發(fā)現(xiàn)DES在提高長期通暢率及降低再狹窄率方面優(yōu)于BMS,國內(nèi)相關(guān)臨床報道目前較少[15]。本研究分析對比了DES和BMS治療股腘動脈硬化閉塞癥的中短期臨床療效,結(jié)果顯示:術(shù)后6、12、24個月DES組患者ABI增長值均高于BMS組。DES組術(shù)后12、24個月一期通暢率分別為91.7%、83.3%,術(shù)后24個月TLR為4.0%,各項指標(biāo)均優(yōu)于BMS組(均P<0.05),表明了DES治療股腘動脈硬化閉塞癥的有效性和優(yōu)越性。在術(shù)后并發(fā)癥方面,DES組與BMS組,組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義,且兩組均未見明顯貧血、白細(xì)胞和血小板計數(shù)減少、肝腎功能損傷、過敏反應(yīng)等不良事件,也進(jìn)一步證明紫杉醇治療外周血管疾病的安全性。GOU?FFIC等[16]研究中觀察到,接受DES與BMS治療的患者12個月免于支架內(nèi)再狹窄率無差異,在24個月的隨訪中,也未觀察到DES較BMS在通暢率方面的優(yōu)勢,考慮原因可能為其研究使用的DES載藥方式是支架表面直接噴涂紫杉醇,而在支架內(nèi)再狹窄超過1年的進(jìn)程中,藥物并不能達(dá)到持續(xù)釋放。在隨后GOU?FFIC等[17]進(jìn)行的EMINENT試驗中,對比了BMS和聚合物涂層載藥的新一代DES在治療股腘動脈病變的臨床療效,結(jié)果顯示接受DES治療的患者12個月時一期通暢率顯著高于BMS,這說明相較于BMS,采用聚合物涂層載藥技術(shù)后的DES治療股腘動脈硬化閉塞癥具有更加顯著且持久的優(yōu)勢。

    在此前的研究中,受到支架內(nèi)再狹窄的困擾,在股腘動脈病變中使用支架變得越來越謹(jǐn)慎[18]。藥物涂層球囊(drug-coated balloon,DCB)因其無支架植入和抑制內(nèi)膜增生的優(yōu)勢,在臨床股腘動脈硬化閉塞癥治療上取得較為滿意的效果[19]。但是,針對長段、CTO、嚴(yán)重鈣化等復(fù)雜病變,應(yīng)用DCB的結(jié)果并不理想[20-22]。而DES依靠支架載藥維持管腔,支架具備優(yōu)異的抗壓縮能力和徑向外擴力,可以抵抗由于生物機械應(yīng)力而造成的血管彈性回縮,維持長段困難病變的管腔開通。在支架上涂附的聚合物載藥涂層能夠緩慢持續(xù)地釋放紫杉醇藥物,延長藥物的抗內(nèi)膜增生作用時間,有助于克服由于病變鈣化而導(dǎo)致的藥物生物利用度降低[12],更加適應(yīng)復(fù)雜病變。STAVROULAKIS等[23]對使用DES治療的137處靶病變進(jìn)行了2年隨訪,病變長度為(194 ± 108)mm,其中74%為CTO病變,72%存在明顯鈣化,24個月一期通暢率為71%,二期通暢率及免于TLR為80%,免于大截肢率為98%,顯示了DES治療長段、CTO、鈣化性病變優(yōu)勢顯著。BAUSBACK等[24]研究還對比了DES與DCB在復(fù)雜病變中的長期療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn)DES組和DCB組的12個月一期通暢率分別為 79%和80%(P=0.96),36個月時分別降至54%和38%(P=0.17),在長達(dá)36個月的時間內(nèi)觀察到了使用DES的優(yōu)勢。在本研究中,DES應(yīng)用于復(fù)雜性股腘動脈病變獲得了令人滿意的一期通暢率。特別是本研究DES組納入病例病變長度(16.13 ±3.45)cm,中長段病變占比66.7%,閉塞性病變占比45.8%,中重度鈣化性病變占比54.2%。同時發(fā)現(xiàn)在短段病變與中長段病變、輕中度鈣化與重度鈣化病變的12、24個月一期通暢率均無差異。

    通過本組臨床研究結(jié)合既往研究報道筆者對DES有以下治療經(jīng)驗可供參考:(1)DES植入前需要進(jìn)行血管準(zhǔn)備和預(yù)擴張,對于鈣化嚴(yán)重病變使用高壓球囊或巧克力球囊預(yù)擴張進(jìn)行適當(dāng)?shù)难軠?zhǔn)備,有利于支架的展開于貼合。支架釋放后為了支架和血管壁充分貼合,必要時進(jìn)行后擴,防止貼壁不良可能導(dǎo)致的支架內(nèi)血栓。(2)參考血管直徑(RVD)的選擇建議≥ 4.5 mm,目前所能使用的DES支架最小直徑為6 mm,雖然適度的超尺寸支架有利于與血管壁充分貼合,發(fā)揮抑制內(nèi)膜增生的效果,但是過大的超尺寸支架會對靶血管產(chǎn)生不利影響,CAPSICUM研究也將參考血管直徑(RVD)<4.5 mm列為再狹窄危險因素[25],所以在4.5 mm以上病變管徑應(yīng)用DES支架是相對安全的。(3)應(yīng)用DES應(yīng)避免延長到腘動脈P2段。金屬支架在跨關(guān)節(jié)病變處容易發(fā)生支架彎折斷裂,避免DES遠(yuǎn)端延伸至P2段,可以降低由此引起的支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險。(4)盡量避免內(nèi)膜下開通,減少其所導(dǎo)致的管徑增粗、瘤樣變性等血管退行性病變的風(fēng)險。對于無法避免的內(nèi)膜下開通,應(yīng)減少過度的血管準(zhǔn)備。

    本研究的不足之處在于單中心回顧性分析,臨床應(yīng)用及研究樣本量較少,此外研究未納入覆膜支架、DCB等其他類型治療方式進(jìn)行對照,未來需要進(jìn)一步臨床應(yīng)用和多中心大樣本多亞組的研究、驗證。

    綜上所述,筆者認(rèn)為DES作為一種新型腔內(nèi)治療手段,在股腘動脈病變,特別是復(fù)雜性病變的治療中有優(yōu)異的表現(xiàn)。遺憾的是DES目前仍存在部分缺陷,例如在處理跨關(guān)節(jié)病變時,關(guān)節(jié)運動擠壓血管彎折扭曲,而造成支架斷裂。此外,有研究表明[25]雖然DES可以抑制內(nèi)膜增生降低再狹窄風(fēng)險,但是藥物技術(shù)增加了血栓形成的風(fēng)險進(jìn)而導(dǎo)致閉塞性再狹窄,仍需要進(jìn)一步研究,避免出現(xiàn)血栓性不良事件。

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