抗凝治療對重癥新型冠狀病毒感染患者28 d預(yù)后的價值

曹玲玲 張燕媚 查萬杰 周媛 歐啟添 黃綺雯 李俊德 溫妙云 鐘文宏

南方醫(yī)科大學(xué)附屬廣東省人民醫(yī)院，廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院重癥醫(yī)學(xué)科（廣州 510080）

自新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）爆發(fā)以來，其誘發(fā)的凝血功能障礙引起了普遍的關(guān)注［1］。SARSCoV-2通過誘發(fā)免疫炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮細胞損傷、血小板的激活與耗竭、缺氧等機制［2］，導(dǎo)致凝血指標表現(xiàn)異常，其中表現(xiàn)為纖維蛋白原及D-二聚體顯著性升高等［3-5］。因此，COVID-19患者發(fā)生血栓的風(fēng)險很高，尤其是靜脈血栓栓塞（VTE）［6］，重癥患者的發(fā)病率可達到28%［7］。

針對COVID-19患者的VTE高風(fēng)險，臨床上可予預(yù)防性抗凝治療。然而臨床工作上，COVID-19患者往往合并一些基礎(chǔ)疾病，或者入院時已存在不同程度的器官功能障礙，本研究旨在明確重癥患者進行預(yù)防性抗凝治療對患者28 d的預(yù)后的影響，為臨床上提高患者生存率提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究為單中心回顧性觀察研究法，選取2022年12月至2023年01月期間入住廣東省人民醫(yī)院的重型/危重型COVID-19患者。本研究嚴格履行知情同意，并通過醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準。

1.1.1 納入標準（1）診斷COVID-19；（2）年齡＞18歲；（3）影像學(xué)符合新冠肺炎表現(xiàn)（雙肺，外帶為主，小斑片-磨玻璃-實變）；（4）符合重型、危重型診斷［重型：RR＞30，SpO2＜93%，氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）＜300，影像學(xué)48 h內(nèi)進展超過50%，不能以新冠以外原因解釋；危重型：呼吸衰竭需要機械通氣，休克，器官衰竭需進ICU］。

1.1.2 排除標準（1）年齡＜18歲；（2）腫瘤晚期；（3）孕婦。

1.2 資料收集收集患者入院第一天病歷資料，包括年齡、性別、既往疾病、年齡矯正Charlson合并癥指數(shù)、血常規(guī)、肝腎功能、凝血指標、降鈣素原、Padua評分、抗病毒治療（奈瑪特韋/利托那韋、阿茲夫定）、激素治療（地塞米松、甲潑尼龍、潑尼松）、免疫治療（托珠單抗）、抗凝治療（藥物包括普通肝素、依諾肝素、貝米肝素、利伐沙班、那曲肝素）等。分為非抗凝組、抗凝組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用R語言4.2.2軟件進行統(tǒng)計分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）顯示，使用非參數(shù)檢驗，計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）顯示，使用χ2檢驗。采用LASSO回歸進行篩選變量，COX回歸分析及KM曲線評價預(yù)防性抗凝對患者28 d死亡風(fēng)險預(yù)測價值，同時分析各亞組中抗凝治療對預(yù)后的影響。

2 結(jié)果

2.1 一般情況共有158例患者入組，抗凝組128例，非抗凝組30例，84例存活，74例死亡。與非抗凝組相比，抗凝組患者的高血壓例數(shù)、危重型患者例數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、凝血酶原時間、D-二聚體、免疫治療例數(shù)均差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），余指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1、2。

表1 抗凝組和非抗凝組患者的一般資料Tab.1 Comparison of general conditions between anticoagulation group and non-anticoagulation group

2.2 重癥COVID-19患者28 d死亡的多因素COX分析構(gòu)建LASSO回歸模型，求取均方誤差最小時的λ值，篩選出患者28 d死亡率的危險因素。構(gòu)建多因素COX回歸模型顯示，預(yù)防性抗凝治療（HR=2.25，95%CI：1.01～5.01，P=0.048）是患者28 d病死的獨立風(fēng)險因素。見表3。

表3 COX回歸分析重癥COVID-19患者28d死亡的獨立危險因素Tab.3 Cox regression analysis of independent risk factors for 28-day mortality in severe COVID-19 patients

2.3 重癥COVID-19患者28 d死亡的亞組分析COX回歸分析各亞組中抗凝治療的療效，均未見交互效應(yīng)（P＞0.05）。PCT ≥ 0.5 pg/mL（HR=2.72，95%CI：1.05～7.04，P=0.040）或D-二聚體＜2 000 ng/mL（HR=9.16，95%CI：1.63～51.48，P=0.012），預(yù)防性抗凝治療可增加患者28 d病死風(fēng)險。見表4。

表4 亞組分析重癥COVID-19患者的抗凝療效Tab.4 Subgroup analysis of the anticoagulation efficacy in severe COVID-19 patients

2.4 重癥COVID-19患者28 d死亡的KM生存曲線構(gòu)建KM曲線分析顯示，預(yù)防性抗凝治療（χ2=3.842，log Rank：P=0.050）可增加患者28 d病死風(fēng)險。見圖1。

圖1 重癥COVID-19患者28 d死亡的KM生存曲線Fig.1 Kaplan-Meier survival curves for 28-day mortality in severe COVID-19 patients

3 討論

COVID-19是近3年來全球公共衛(wèi)生的重大議題。隨著深入研究，COVID-19導(dǎo)致的凝血功能障礙引起了普遍的關(guān)注。COVID-19 患者可表現(xiàn)為血栓形成和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），危重階段也可出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）和多器官功能障礙［8］。

COVID-19患者的的凝血功能障礙可以表現(xiàn)為多樣性，其中D-二聚體顯著性升高最為突出［9-11］。而凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）在COVID-19病程進展中不斷變化，對患者預(yù)后存在不確定性［12-14］。本研究中，我們亦觀察到D-二聚體升高。

因此，COVID-19患者進行VTE風(fēng)險評估至關(guān)重要。目前針對COVID-19，學(xué)者［15-16］引用了IMPROVEDD模型、Caprini-COVID-19-VTE模型、3D-PAST模型、Padua模型，都展現(xiàn)出良好的預(yù)測價值。本研究中，引用Padua模型，以≥ 4分為定義為VTE高風(fēng)險，VTE高風(fēng)險人群為102（64.6%）。

目前臨床上對于VTE高風(fēng)險患者，多建議進行抗凝治療，然而對于重癥COVID-19患者，抗凝治療的有效性仍存在不確定性。研究［17-18］顯示，與非抗凝組相比，抗凝治療沒有改善患者的死亡率。本研究中，預(yù)防性抗凝治療可導(dǎo)致COVID-19患者的28天全因病死率明顯升高；可能的原因包括抗凝組中危重型患者例數(shù)多、淋巴細胞計數(shù)低下、D-二聚體升高。YANG的研究［19］顯示危重型患者的死亡率可高達61.5%；同時淋巴細胞減少在COVID-19中普遍可見，其中T細胞明顯減少，與疾病進展密切相關(guān)［20-21］；此外D-二聚體的升高對COVID-19患者的疾病嚴重程度、VTE及病死率明顯正相關(guān)［10，22］。

目前，抗凝治療劑量的有效性仍存在爭議。ISTH指南共識和CHESTT指南［23-24］中，對于重癥COVID-19患者的抗凝治療，預(yù)防性劑量的低分子肝素/肝素治療可更多的獲益，其他治療劑量的抗凝方案沒有顯現(xiàn)更多的優(yōu)勢。同時治療劑量的低分子肝素/肝素治療可能導(dǎo)致更多的不良事件［25］。因此，對患者的病理生理狀態(tài)的充分認識，是進行抗凝治療的前提條件。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防性抗凝治療不能降低重癥COVID-19患者28 d全因死亡風(fēng)險，針對患者的病理生理狀態(tài)的充分評估是抗凝治療的重要前提。但本研究仍存在一定的局限性：本研究為單中心研究，樣本量偏小；針對不同抗凝方案及劑量的患者沒有進一步研究；同時，對患者最終的死亡病因沒有進一步篩查和分析。這都可能導(dǎo)致本研究存在一定的偏倚。