含ETV6基因重排的單房囊性涎腺分泌性癌1例

王聰聰，趙 玲，陳 皇，馮倩倩，鐘定榮*

（1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 100006；2.中日友好醫(yī)院病理科，北京 100029）

涎腺分泌性癌（secretory carcinoma of salivary gland，SCSG），是一種少見(jiàn)的低度惡性腫瘤，因其類似乳腺分泌性癌而得名。Skalova 等[1]于2010年首次報(bào)道。WHO（2017）第4版涎腺腫瘤分類中正式提出并獨(dú)立命名為分泌性癌[2]。組織學(xué)上該腫瘤排列方式多樣，可呈實(shí)性巢狀、微囊狀、小管樣、乳頭囊或?yàn)V泡狀，但大囊性單房或多房生長(zhǎng)模式罕見(jiàn)[3]，國(guó)內(nèi)報(bào)道極少。本文報(bào)道1例單房囊性生長(zhǎng)的涎腺分泌性癌，并回顧了相關(guān)文獻(xiàn)以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

患者男，38 歲。左側(cè)面部疼痛2 個(gè)月。左側(cè)頰部可觸及一淺表性腫物，B 超提示：腮腺區(qū)腫物，大小約1cm×1cm。之后腫物增大。?？茩z查：左側(cè)頰面部可觸及一腫物，質(zhì)韌，活動(dòng)度可，大小約1.5cm×2cm，無(wú)壓痛。CT提示：左側(cè)咬肌前方囊實(shí)性結(jié)節(jié)，小淋巴管囊腫可能。于我院行左側(cè)面部軟組織腫物切除術(shù)，術(shù)中見(jiàn)腫物暗紫色，質(zhì)軟，包膜完整，與腮腺導(dǎo)管及周圍軟組織黏連。

病理檢查：冰凍送檢灰紅不整形組織1 塊，大小約2cm×1cm×0.4cm，切面可見(jiàn)一囊腔，直徑約1cm，質(zhì)軟，全部取材。冰凍制片后，鏡下可見(jiàn)病變呈囊性，囊內(nèi)細(xì)胞乳頭狀增生，細(xì)胞增生較活躍，輕度異型，術(shù)中診斷為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤。石蠟制片后鏡檢，病變呈單房囊性，囊壁為纖維組織，厚薄不一，囊壁內(nèi)襯單層上皮或無(wú)上皮，囊腔內(nèi)可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞圍繞纖維血管軸心形成乳頭狀或篩狀/微囊狀結(jié)構(gòu)，類似乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤，局灶浸潤(rùn)囊壁，未見(jiàn)壞死（圖1A 見(jiàn)封底）；囊內(nèi)腫瘤細(xì)胞與囊壁內(nèi)襯細(xì)胞形態(tài)學(xué)相同，大小較一致、形態(tài)溫和、輕度異型，圓形或多邊形，胞質(zhì)豐富嗜酸性，細(xì)胞核圓形或橢圓形，核仁不明顯，核分裂象少見(jiàn)（圖1B 見(jiàn)封底）；囊壁外側(cè)可見(jiàn)正常涎腺組織及膽固醇結(jié)晶裂隙，未見(jiàn)腫瘤。免疫組化：囊腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞及囊壁內(nèi)襯上皮乳腺球蛋白（Mammaglobin）（圖1C 見(jiàn)封底）、S-100 蛋白（圖1D 見(jiàn)封底）、MUC4（圖1E 見(jiàn)封底）和SOX-10 均彌漫陽(yáng)性，Calponin、p63 和CK5/6 均陰性，Ki-67 陽(yáng)性指數(shù)約20%，DOG-1 個(gè)別陽(yáng)性（圖1F 見(jiàn)封底）。特殊染色AB-PAS 和D-PAS 均陰性。為了明確該病的性質(zhì)和分子改變，將腫瘤組織進(jìn)行了二代測(cè)序分析（illumina next500，艾德生物技術(shù)有限公司），結(jié)果提示ETV6-NTRK3 基因融合（ETV6：exon5-NTRK3：exon15）（圖2A 見(jiàn)封底），繼而用熒光原位雜交方法（FISH）驗(yàn)證，明確該腫瘤中存在ETV6-NTRK3基因融合（圖2B見(jiàn)封底）。

圖1 分泌性癌HE染色及免疫組化染色

圖2 分泌性癌的ETV6-NTRK3測(cè)序圖及FISH驗(yàn)證

病理診斷：（左側(cè)頰部）低度惡性腫瘤，結(jié)合免疫組化、特殊染色及分子檢測(cè)，符合分泌性癌，切緣凈。

討論

涎腺分泌性癌是一種少見(jiàn)的低度惡性的上皮源性腫瘤，少數(shù)病例可以發(fā)生復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，主要發(fā)生在腮腺，兒童及成年人均可發(fā)病，但成年人更多見(jiàn)，男女發(fā)病率基本相同[4]，男性略多于女性[5]，基本上所有病例均為無(wú)痛性生長(zhǎng)。

臨床病理特征，分泌性癌腫瘤直徑0.7～5.5cm，中位直徑為2.1cm；腫瘤多無(wú)包膜，邊界清或伴浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。腫瘤排列方式多樣，可呈實(shí)性巢狀、微囊狀、小管樣、乳頭囊或?yàn)V泡狀，罕見(jiàn)情況下以大囊性結(jié)構(gòu)為主，囊壁內(nèi)襯扁平至乳頭狀或釘突狀、單層至多層增生的腫瘤細(xì)胞，即所謂的大囊性分泌性癌[6]；腫瘤細(xì)胞的胞質(zhì)豐富，呈淡染的嗜酸性細(xì)顆粒狀或空泡狀，伴腔內(nèi)或胞質(zhì)內(nèi)黏液，缺乏嗜堿性的胞質(zhì)內(nèi)酶原顆粒；細(xì)胞核呈圓或橢圓形泡狀核，染色質(zhì)呈細(xì)顆粒狀，核仁居中或不明顯。個(gè)別患者可以出現(xiàn)顯著的淋巴組織增生或膽固醇結(jié)晶沉積[7]。免疫表型上，分泌性癌乳腺球蛋白和S-100 蛋白常為彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，大部分病例DOG-1陰性，乳腺球蛋白被認(rèn)為是分泌性癌的特征性標(biāo)志物。有研究表明MUC4 在組織形態(tài)不典型和活檢標(biāo)本有限的病例中也有重要意義[8]，可作為分泌性癌的另一特征性標(biāo)志物。

分子遺傳學(xué)上，其特征性的染色體易位t（12；15）（p13；q25），形成ETV6-NTRK3 融合基因，在FISH 分析中約86%的分泌性癌會(huì)出現(xiàn)ETV6 基因重排[9]，迄今為止，尚未在分泌性癌以外的唾液腺腫瘤中檢測(cè)到。隨著研究的進(jìn)展，也發(fā)現(xiàn)了分泌性癌除ETV6-NTRK3基因融合之外的其他分子譜，即ETV6 基因斷裂后與非NTRK 基因融合的ETV6-X 融合[6]，這說(shuō)明了ETV6 基因融合伙伴的不確定性，所以當(dāng)分子檢測(cè)未檢測(cè)到ETV6-NTRK3 融合基因時(shí)，也不能完全排除分泌性癌這一診斷。

在鑒別診斷方面，分泌性癌以往常常被誤診為腺泡細(xì)胞癌，在分泌性癌被認(rèn)識(shí)前二者并未區(qū)分開(kāi)來(lái)，所以在診斷分泌性癌前首先要鑒別的是腺泡細(xì)胞癌，腺泡細(xì)胞癌胞質(zhì)內(nèi)含有特征性的酶原顆粒，且免疫組化DOG-1 彌漫陽(yáng)性、不表達(dá)S-100 蛋白和乳腺球蛋白[10]，除此之外，腺泡細(xì)胞癌無(wú)ETV6-NTRK3 基因融合。其他的鑒別診斷還有黏液表皮樣癌、低級(jí)別導(dǎo)管內(nèi)癌、囊性變的Warthin 瘤或嗜酸細(xì)胞腺瘤等，均可通過(guò)免疫組化及ETV6 基因檢測(cè)與分泌性癌相鑒別。

分泌性癌是目前公認(rèn)的低度惡性的涎腺腫瘤，手術(shù)治療仍是其首選的治療方式，當(dāng)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)可以輔助化療。有研究表明，僅依靠組織形態(tài)和免疫組化診斷分泌性癌與加做分子檢測(cè)診斷分泌性癌有95%的一致性[11]，因此組織學(xué)仍是分泌性癌的診斷基礎(chǔ)，大多數(shù)病例無(wú)需分子檢測(cè)。但是，在遇到組織形態(tài)特殊的病例時(shí)，結(jié)合乳腺球蛋白、S-100 蛋白和MUC4 彌漫陽(yáng)性及DOG-1 陰性的典型免疫組化表達(dá)及分子檢測(cè)更能幫助我們得出準(zhǔn)確的診斷。在日常工作中要加強(qiáng)對(duì)分泌性癌的組織學(xué)認(rèn)識(shí)，提高警惕，避免造成誤診。