非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展

王軍徽,肖 萌,馬功賢,王 凱,2

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽(yáng)712046;2.西安市長(zhǎng)安區(qū)醫(yī)院,陜西 西安 710100)

原發(fā)性支氣管肺癌,簡(jiǎn)稱(chēng)肺癌,是我國(guó)最常見(jiàn)的癌癥死亡原因,其病死率逐年增長(zhǎng)。常見(jiàn)肺癌病理分型有非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌,其中肺癌高發(fā)類(lèi)型非小細(xì)胞肺癌( Non-smallcell lung cancer,NSCLC) 約占總發(fā)病人數(shù)的80%[1-3]。本病致死率極高,5年生存率僅為10%左右,已經(jīng)成為威脅人類(lèi)生命健康的常見(jiàn)疾病之一。隨著我國(guó)中醫(yī)藥水平的提高,臨床研究不斷深入,中醫(yī)藥在治療NSCLC過(guò)程中取得較為顯著的成果,特別是中藥復(fù)方、中藥制劑等。目前臨床常用的康萊特注射液、艾迪注射液等都取得較好療效,中醫(yī)藥在國(guó)內(nèi)肺癌治療中發(fā)揮著重要作用[4]。

1 病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,依據(jù)肺癌的臨床表現(xiàn)可將其歸于“咳嗽”“咯血”等范疇,古代醫(yī)家稱(chēng)其為“肺積”“肺壅”“息賁”等病名[5]?！峨y經(jīng)·論五臟積病》中云:“肺之積,名曰息賁,在右脅下,覆大如杯,久不已……喘咳,發(fā)肺壅?！标P(guān)于肺癌的發(fā)病原因,《雜病源流犀燭》曰:“邪積胸中,阻塞氣道,氣不得通,為痰……為血,皆邪正相搏……邪既勝遂結(jié)成形而有塊?！闭龤馓摵臑榍疤?邪氣侵肺導(dǎo)致肺氣失于宣降,痰飲、瘀血互結(jié)胸中,日久積聚成痞塊。可見(jiàn),肺中積塊形成,關(guān)鍵在于機(jī)體正虛和邪實(shí)之間的關(guān)系?！端貑?wèn)》云:“正氣存內(nèi),邪不可干。”正氣充盛,抵御外來(lái)邪氣?！端貑?wèn)》云:“邪之所湊,其氣必虛?！毙皻饪菏?則內(nèi)生五邪,導(dǎo)致正氣虛損。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,肺為嬌臟,位居華蓋,感受外邪,首先犯肺,易導(dǎo)致氣陰損耗,癌腫日久積聚,耗傷津液、正氣,加重氣陰虧耗[6]?！秲?nèi)經(jīng)》云:“陽(yáng)氣者,若天與日,失其所,則折壽而不彰?！蹦[瘤的形成與陽(yáng)氣不足、寒凝氣滯也有關(guān)。肺癌的病機(jī)主要在于機(jī)體所處的本虛標(biāo)實(shí)狀態(tài),本虛在于氣血陰陽(yáng)之虛,標(biāo)實(shí)主要指氣滯血瘀、痰濁毒聚等[7]。本病病位在肺臟,但與腎、脾、肝、心也密切相關(guān),以肺、腎、心、脾、肝虛損為本,痰、瘀、熱為標(biāo),肺氣肅降無(wú)權(quán)是其主要病機(jī)[8]。朱丹溪主張“痰中挾瘀”,提出積聚、肺脹等病癥,多為痰中挾瘀所導(dǎo)致。臟腑功能失調(diào)、邪毒內(nèi)蘊(yùn)、痰瘀互結(jié)、正氣內(nèi)虛,其中痰瘀貫穿發(fā)病始終。

肺癌發(fā)生的主要病因?yàn)闄C(jī)體正氣虛耗,以陰虛、氣陰兩虛多見(jiàn),導(dǎo)致臟腑功能失調(diào),邪毒乘虛而侵,邪氣停滯,氣機(jī)不暢,血行瘀阻,津液不舒,聚津成痰,痰瘀互阻,瘀阻絡(luò)脈,痰瘀毒博結(jié),形成腫塊[9]。整體來(lái)說(shuō),肺癌是一種以虛為本,邪實(shí)為標(biāo)的疾病,因虛致病,虛實(shí)夾雜,其病位在肺,重在脾、腎。肺癌發(fā)病的致病因素主要是虛、毒、瘀、痰,而痰、虛、瘀則貫穿整個(gè)發(fā)病過(guò)程。

2 辨證論治

在中醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)基礎(chǔ)上,分清虛實(shí)邪正,辨證立方遣藥,把握局部與整體,將辨證與辨病結(jié)合、扶正與抗癌治療相統(tǒng)一[10]。劉嘉湘[11]教授認(rèn)為,肺癌治療需采取辨證與辨病、扶正與祛邪相結(jié)合的原則。依據(jù)病程長(zhǎng)短、病情輕重、臨床癥狀進(jìn)行辨證,把握扶正、祛邪主次。何立麗等[12]將肺癌辨證為以下四證:陰虛內(nèi)熱證,治宜滋陰清熱生津,方選百合固金湯合千金葦莖湯加減;氣虛痰阻證,治宜益氣化痰、軟堅(jiān)散結(jié),方用黃芪建中湯化裁;氣血瘀滯證,治宜理氣祛瘀止痛,方選逍遙散合桃紅四物湯加減;肺腎兩虛證,治宜滋肺補(bǔ)腎解毒,方選參芪地黃湯加減。劉偉勝教授將肺癌分為氣滯血瘀證、陰虛內(nèi)熱證、氣陰兩虛證、氣虛痰濕證、熱毒熾盛證[13]。李萍等[14]通過(guò)對(duì)1997～2007年有關(guān)肺癌中醫(yī)辨證分型的文獻(xiàn)整理指出,肺癌臨床證型主要包括氣陰兩虛、氣血瘀滯、陰虛內(nèi)熱、脾虛痰濕四種。上述證型是在反復(fù)臨床實(shí)踐和總結(jié)的前提下,根據(jù)肺癌病因病機(jī)、病理變化、臨床證候規(guī)律和特點(diǎn)進(jìn)行辨證。關(guān)于肺癌的辨證分型各有見(jiàn)解,但總體來(lái)說(shuō)都是圍繞“痰、熱、瘀、毒、虛”,并在此基礎(chǔ)上論治。

3 中醫(yī)藥治療肺癌機(jī)制

越來(lái)越多的學(xué)者對(duì)中醫(yī)藥防治腫瘤的作用機(jī)制開(kāi)展大量基礎(chǔ)性研究,包括中藥提取物、中藥復(fù)方等。從分子和DNA基因水平來(lái)看,中藥成分抑制癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以及對(duì)癌細(xì)胞基質(zhì)影響、抑制腫瘤血管生成、逆轉(zhuǎn)耐藥、免疫調(diào)節(jié)等方面都進(jìn)行了大量研究[15]。中藥蛇六谷具有清熱解毒、消瘀散結(jié)等功效,其有效成分石油醚萃取物對(duì)肺癌細(xì)胞增殖有抑制作用[16]。資料顯示,從人肺癌LAX-83裸鼠模型中發(fā)現(xiàn),中藥對(duì)肺癌細(xì)胞的抑瘤率達(dá)45.59%,且能顯著降低Ki-67陽(yáng)性率、S期細(xì)胞,表明中藥通過(guò)減少處于增殖期的腫瘤細(xì)胞而抑制肺癌發(fā)展、轉(zhuǎn)移過(guò)程[17-18]。張維彬等[19]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)扶正祛邪方可有效降低小鼠Lewis肺癌細(xì)胞周期Cyclin D1的表達(dá),調(diào)控細(xì)胞周期G1/S點(diǎn),將細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期,抑制癌細(xì)胞增殖。梁朝暉等[20]研究時(shí)發(fā)現(xiàn),消積方能有效降低小鼠lewis肺癌細(xì)胞PCNA表達(dá),抑制腫瘤細(xì)胞肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶形成,在臨床中具有抑癌、抗癌作用。大量研究證實(shí),中醫(yī)藥的抗癌機(jī)制是通過(guò)影響細(xì)胞周期G1/S調(diào)控點(diǎn),使腫瘤細(xì)胞停滯于G0、G1期,不進(jìn)入S期不進(jìn)行DNA復(fù)制,達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移作用。牛春超等[21]研究發(fā)現(xiàn),中藥對(duì)多個(gè)信號(hào)通路具有調(diào)節(jié)功能,百合總皂苷是從中藥百合中提取的化合物之一,通過(guò)降低肺癌細(xì)胞Bcl-2/Bax 蛋白比值,激活細(xì)胞凋亡因子Procaspase3,誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。黃芩苷是從黃芩中提取的黃酮類(lèi)化合物,通過(guò)抑制肺癌細(xì)胞遷移、侵襲,下調(diào) Wnt/β-catenin 信號(hào)通路中蛋白分子 Wnt1、(MMP)-2、MMP-9、β-catenin表達(dá),上調(diào)重組蛋白(Bax)表達(dá),抑制 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路活化,抑制肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲、遷移,發(fā)揮抑癌作用[22]。邸金娜等[23]通過(guò)分子對(duì)接技術(shù)發(fā)現(xiàn),人參治療NSCLC可能與EGFR/MET等信號(hào)通路有關(guān)。隨著免疫學(xué)研究的不斷深入,腸道菌群通過(guò)自身代謝產(chǎn)物參與調(diào)控免疫相關(guān)通路,調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境,增強(qiáng)免疫治療效果,改善免疫相關(guān)不良反應(yīng),扭轉(zhuǎn)免疫耐藥[24]。李健等[25]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí),健脾益氣湯可有效增強(qiáng)肺癌術(shù)后免疫功能,增加體重。竹節(jié)參具有鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)等功效,其主要成分竹節(jié)參皂苷通過(guò)抑制TRL4/NFκB信號(hào)通路調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,抑制炎癥反應(yīng)[26]。中藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌主要是抑制腫瘤增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化凋亡,改善癌基因表達(dá),抑制腫瘤血管生成,改善血液流變學(xué)指標(biāo),提高免疫功能,間接抑制癌細(xì)胞,逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性、減輕化療藥物毒性以及不良反應(yīng)。中藥通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡方式、提高免疫系統(tǒng)功能等抑制肺癌細(xì)胞生長(zhǎng),防止轉(zhuǎn)移,提高生活質(zhì)量。

4 中醫(yī)藥治療肺癌臨床用藥

近年來(lái),中醫(yī)藥規(guī)范化在腫瘤的治療過(guò)程中取得了突破性進(jìn)展。中醫(yī)藥在肺癌早期、進(jìn)展期、晚期的治療過(guò)程中,根據(jù)不同并發(fā)癥辨證施治,突顯治療優(yōu)勢(shì)。目前發(fā)現(xiàn),治療腫瘤的中草藥已達(dá)上百種,名中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)治療也十分豐富。

4.1 中草藥防治 黃金昶教授通過(guò)大量臨床試驗(yàn)指出,川貝母、炒黃芩、生龍骨、茯神、半枝蓮、芫花、大戟等藥在治療肺癌不同證型上效果顯著[27]。肺癌以正虛為本,故扶正重用黃芪、黨參;對(duì)于有慢性支氣管炎病史者,則加熟地、當(dāng)歸,補(bǔ)腎化痰?！疤抵?水也,原于腎。痰之動(dòng),濕也,主于脾。痰之成,氣也,貯于肺。”可見(jiàn),祛痰必須重視健脾、益腎。孫桂芝教授在治療中善于運(yùn)用蟲(chóng)類(lèi)藥物,蜂房、僵蠶、鼠婦等[28]。蟲(chóng)類(lèi)藥性偏辛咸,具有通絡(luò)散結(jié)、活血化瘀等功效。劉麗婷等[29]在對(duì)中醫(yī)復(fù)方治療非小細(xì)胞型肺癌數(shù)據(jù)挖掘中發(fā)現(xiàn),川貝母、炒黃芩、生龍骨、茯神、半枝蓮是最常用者,并以川貝母最為核心。劉毅恒[30]在統(tǒng)計(jì)近9年中晚期非小細(xì)胞肺癌用藥文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn),補(bǔ)陰藥、清熱藥、補(bǔ)氣藥、化痰止咳藥頻次最高,其中沙參、麥冬、黃芪、白術(shù)、茯苓、白花蛇舌草的使用最頻繁。陳志峰等[31]在大量文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn),肺癌治療所選用的中醫(yī)治則基本是扶正祛邪、滋陰清熱,以黃芪、黨參、沙參、白花蛇舌草等為首選中藥。綜合上述報(bào)道來(lái)看,治療肺癌的中草藥以川貝母、炒黃芩、生龍骨、茯神、半枝蓮、沙參、麥冬、黃芪等為主,臨床需辨證論治,隨證加減。

4.2 驗(yàn)方治療 在臨床辨證治療肺癌過(guò)程中,不同醫(yī)家形成了特有的學(xué)術(shù)思想和臨床驗(yàn)方。劉偉勝教授以生脈散合千金葦莖湯加減作為治療肺癌氣陰兩虛、痰熱毒結(jié)證的基礎(chǔ)方[32]。對(duì)于痰熱蘊(yùn)肺、灼傷肺絡(luò)者,孫教授常以千金葦莖湯加減治療,若濕熱較重者,或以三仁湯化裁[33]。國(guó)醫(yī)大師周岱翰在治療肺癌脾虛痰濕證時(shí)常應(yīng)用星夏健脾飲,療效較好[34]。蔣益蘭等[35]用中藥肺復(fù)方治療老年NSCLC,患者臨床癥狀得到改善,生活質(zhì)量得到提高,有效控制了疾病進(jìn)展。專(zhuān)方、驗(yàn)方是在大量臨床試驗(yàn)、實(shí)踐中總結(jié)而來(lái),辨病辨證治療,其加減用藥也兼顧了不同時(shí)期出現(xiàn)的各種并發(fā)癥。

4.3 其他治法 中醫(yī)醫(yī)家認(rèn)為,肺癌的治療原則為抗癌解毒、祛邪扶正。分攻邪、扶正兩個(gè)方面。在此基礎(chǔ)上,王希勝教授認(rèn)為對(duì)肺癌的治療應(yīng)益氣健脾、滋陰補(bǔ)腎、化痰祛瘀、散結(jié)解毒。

5 小 結(jié)

中醫(yī)藥治療肺癌的有效方法包括辨證論治、專(zhuān)方專(zhuān)藥、新藥新劑型等。在治療過(guò)程中,辨病為首,明確病理,判斷預(yù)后,了解分期,全面兼顧,綜合治療。但臨床缺乏統(tǒng)一的辨證分型、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),不利于相關(guān)研究開(kāi)展,中醫(yī)藥創(chuàng)新思維需提高。癌癥的治療是一個(gè)漫長(zhǎng)而復(fù)雜的過(guò)程,要全方位、多角度的研究和探討。今后要繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)癌癥的預(yù)防意識(shí),早發(fā)現(xiàn),早治療,充分運(yùn)用中醫(yī)、西醫(yī)綜合優(yōu)勢(shì),在各個(gè)時(shí)期開(kāi)展中西醫(yī)結(jié)合方案制定,規(guī)范研究。