羅志娟“病證結(jié)合，階期互參”輔助IVF-ET治療不孕癥經(jīng)驗

鄭 虹 羅志娟 吳媛媛 李胤穎 陳湫錦 杜 立 龍云霞

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院婦科，廣西 南寧 530011

我國老齡化趨勢越來越顯著，我國不孕不育率已經(jīng)由20年前的3%上升到12%～15%甚至更高[1]，生育問題已經(jīng)上升到社會層面，以體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)為主要手段的輔助生殖技術(shù)(Assisted reproductive technology，ART)顯著發(fā)展，為眾多不孕不育患者家庭帶去生育希望。雖然IVF-ET技術(shù)已經(jīng)非常成熟，但其成功率仍只有30%～40%左右[2-4]，同時在技術(shù)實施過程中也存在一些不可避免的副作用，如降調(diào)后黃體功能不足、長促排方案卵泡發(fā)育不同步，使用促性腺激素后患者出現(xiàn)惡心，嘔吐，腹痛甚至發(fā)生卵巢過度刺激癥等，中醫(yī)藥介入輔助生殖在誘導(dǎo)排卵、降低西藥的不良反應(yīng)以及改善子宮內(nèi)膜容受性，提高成功率等方面獨具優(yōu)勢與特色[5]。

羅志娟，廣西名中醫(yī)，廣西中醫(yī)藥學(xué)會婦科分會主任委員、十二五國家中醫(yī)藥管理局重點建設(shè)?？茓D科學(xué)術(shù)帶頭人。其擅長于運用中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合方法治療不孕癥、輔助生殖技術(shù)前后調(diào)理、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、多囊卵巢綜合征、卵巢早衰等婦科疾病。從醫(yī)近40年，羅志娟教授在中醫(yī)藥助孕IVF-ET失敗的患者方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗，總結(jié)出中醫(yī)藥輔助IVF-ET治療不孕癥患者病證結(jié)合，階期互參的治療理論，并在臨床取得了顯著療效。筆者有幸隨羅志娟教授學(xué)習(xí)，現(xiàn)總結(jié)羅志娟教授的用藥經(jīng)驗如下。

1 病證結(jié)合

羅志娟教授認為，治病必審證求因，病證結(jié)合，醫(yī)生應(yīng)當將中醫(yī)望聞問切和現(xiàn)代輔助檢查手段結(jié)合起來，對男女雙方不孕不育相關(guān)病因進行篩查，個體化辨病論治。據(jù)統(tǒng)計，我國不孕不育患者尋求ART的主要原因有：輸卵管因素、卵巢功能減退、排卵障礙、子宮內(nèi)膜異位癥以及男方精子質(zhì)量等[6]。造成IVF-ET失敗的原因多有：子宮、輸卵管病變，胚胎因素，子宮內(nèi)膜容受性低下，免疫因素，高凝狀態(tài)、易栓癥等[7]。羅志娟教授治療時，首先從導(dǎo)致不孕的疾病入手，對于存在輸卵管積水、宮腔粘連等盆腔疾病的患者多為濕熱瘀等有形之邪，阻滯胞宮，可采用自擬道地通管湯(蒲黃、黃芪、三七、土茯苓、千斤拔、紫花地丁、苦玄參、紅藤、皂角刺、小茴香、十大功勞)保留灌腸或自擬溻漬方(川芎、紫花地丁、大血藤、野菊花，赤芍、金銀花、路路通、皂角刺、千斤拔)外用溻漬以活血化瘀、清熱利濕；多囊卵巢綜合征患者多以痰濕為標，脾腎不足為本，治以健脾益氣、化痰除濕，多予蒼附導(dǎo)痰丸加減健脾化濕之藥；卵巢功能減退其病理基礎(chǔ)為腎虛，兼有肝脾腎失調(diào)，治以補腎為基礎(chǔ)，可與左歸丸或毓麟珠加減；子宮腺肌癥多為離經(jīng)之血瘀滯胞宮，多治以活血化瘀，予血府逐瘀湯加減。

輔助生殖可歸于中醫(yī)“不孕癥”“無子”“求子”等范疇。對于不孕的病因病機，西晉皇甫謐《針灸甲乙經(jīng)》提出了癖血不孕的說法。明代張景岳《婦人規(guī)·下篇》云“男女胎孕所由，總在血氣。若血氣和平壯盛者，無不孕育，育亦無不長。其有不能孕者，無非氣血薄弱育而不長者，無非根本不固”，“婦人久宿痞，脾腎必虧，邪正相搏，牢固不動，氣聯(lián)子臟則不孕”，說明了脾腎虛弱和氣血不足皆可引起不孕[8]。清代傅青主《傅青主女科·種子》有云“經(jīng)水出諸腎”，“嫉妒不孕，……誰知是肝氣郁結(jié)乎”“婦人有身體肥胖，痰涎甚多，不能受孕者……誰知是濕盛之故乎……濕邪散除，自可受種”[9]，論述到情志不暢及肥胖皆可致不孕。羅志娟教授認為辨病論治的同時，還應(yīng)根據(jù)中醫(yī)病因病機辨證論治：腎陰虛證者治宜滋陰補腎，多予左歸丸加減；腎陽虛證者治宜溫腎助陽，多予右歸丸加減；脾虛痰濕證者治以化痰除濕，多予蒼附導(dǎo)痰湯加減，痰濕較輕者，可與二陳湯加減；氣滯血瘀證者治宜行氣活血，多予血府逐瘀湯加減；肝氣郁結(jié)者，治以疏肝解郁，多予柴胡疏肝散或逍遙散加減。

2 階期互參

2.1 階段一：調(diào)理期，補腎調(diào)周 現(xiàn)代生殖內(nèi)分泌理論認為從竇卵泡發(fā)育到成熟卵泡需要85日，實際上跨越了3個月經(jīng)周期[10]。精子的形成也需要2.5個月。所以羅志娟教授建議IVF-ET前夫妻雙方至少調(diào)理三個月，提高輔助生殖助孕的成功率。明代吳道源《女科切要》道“醫(yī)之上工，因人無子，著方立論，男以補腎為要，女以調(diào)經(jīng)為先”，說明調(diào)經(jīng)是種子的基礎(chǔ)，羅志娟教授根據(jù)胞宮的藏泄規(guī)律與腎陰陽消長的協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)化規(guī)律，所創(chuàng)調(diào)經(jīng)之法以補腎貫穿始終，分為“行經(jīng)期活血-經(jīng)后期補腎陰-經(jīng)間期補腎活血-經(jīng)前期調(diào)補腎陰腎陽”論治，擬以系列調(diào)經(jīng)方。

行經(jīng)期重陽轉(zhuǎn)陰，胞宮瀉而不藏，經(jīng)血沖破腎之藩籬，血室大開，當順勢通泄，蕩滌瘀滯，祛瘀生新，治以活血祛瘀通經(jīng)，予自擬調(diào)經(jīng)4號方(當歸、川芎、桃仁、紅花、澤蘭、路路通、王不留行、甘草等)加減，偏血瘀者可加三棱、莪術(shù)。

經(jīng)后期血?？仗?，重陰轉(zhuǎn)陽，胞宮藏而不瀉，腎水、天癸、陰精、血氣漸復(fù)，陰生至盛，應(yīng)當補腎填精，養(yǎng)血滋陰，促進卵泡生長發(fā)育，予自擬調(diào)經(jīng)1號方(菟絲子、枸杞子、白芍、熟地、女貞子、當歸等)加減，偏腎氣虛者予毓麟珠加減，偏腎陰虛可予左歸丸加減。

經(jīng)間期陰盛陽動，氤氳之時，陰液滿溢，陽性躁動，當促進陰陽轉(zhuǎn)化，協(xié)助其氣血運行，預(yù)防經(jīng)血非期而下，治以補腎填精，活血固沖，可予調(diào)經(jīng)2號方(菟絲子、川芎、當歸、覆盆子、紅花、陳皮、甘草等)加減，偏氣虛者加黨參，偏血熱者當歸、川芎減量加赤芍、丹皮，偏血瘀者可加雞血藤。

經(jīng)前期陰消陽長，陰盛陽生漸至重陽，肝血藏于胞宮，當補腎溫陽，益氣養(yǎng)血，兼疏肝氣，防止陰陽失調(diào)出現(xiàn)月經(jīng)前后諸癥，予以自擬桂羅氏調(diào)經(jīng) 3 號方(菟絲子、覆盆子、女貞子、枸杞子、黨參、桑寄生、續(xù)斷、甘草)合自擬五子養(yǎng)臟湯(菟絲子、枸杞子、覆盆子、女貞子、桑葚)加減，偏血瘀者可加紅花、雞血藤。

2.2 階段二：助孕期，補腎助孕

2.2.1 降調(diào)期 降調(diào)是通過使用促性腺激素釋放激素類似物，一般為GnRHa，使垂體降低調(diào)節(jié)，抑制卵巢分泌功能和自發(fā)性排卵，使一個月多個卵泡同時發(fā)育。目的是為提取更多成熟卵泡、培育多個胚胎、選擇質(zhì)量更好的胚胎進行移植做準備。羅志娟教授認為，腎主藏精，卵子的生長依賴生殖之精，精血充足，卵泡才能發(fā)育好，降調(diào)期卵泡生長屬于相對平秘的狀態(tài)，應(yīng)當滋腎育陰、調(diào)補沖任，擬方以左歸丸為基礎(chǔ)，陰虛為主可合二至丸或五子養(yǎng)臟湯加減；精血不足可合養(yǎng)精種玉湯加減；陰陽俱虛可合歸腎丸加減促進腎之陰精滋長和陽氣溫煦；反復(fù)IVF-ET患者易心情焦慮則需養(yǎng)血調(diào)肝，合當歸芍藥散加減，少佐玫瑰花、素馨花、郁金等疏肝行氣之品；值得一提的是，長降調(diào)方案患者因長期處于低雌激素狀態(tài)容易出現(xiàn)潮熱、盜汗、陰道干澀、睡眠差等類似更年期癥狀，此時可予自擬安臟湯(左歸丸合甘麥大棗湯加減)加減滋陰補腎、斂汗安神。

2.2.2 促排卵期 降調(diào)成功的標準為發(fā)現(xiàn)多個大小<5 mm的卵泡，此時加用促性腺激素，促卵泡生長，同時監(jiān)測卵泡生長情況，相應(yīng)地調(diào)整促排卵藥物的使用劑量，卵泡生長至直徑17～18 mm后絨促性素扳機，后36小時取卵手術(shù)。在促排卵環(huán)節(jié)，腎中氣血充盈，陰陽轉(zhuǎn)化，腎陽充足則助氣運化，為卵泡破裂排出提供動力，此期治當腎陰陽雙補，活血行氣，推動卵泡破巢，可于扳機前3日開始予以自擬調(diào)經(jīng)5號方(當歸、桃仁、熟地、川芎、路路通、穿破石、枳殼)加減。

2.2.3 移植期 《傅青主女科》言：“精滿則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物。”[9]可見提高種植成功率的關(guān)鍵是改善子宮內(nèi)膜的容受性，血流越豐富子宮內(nèi)膜容受性越好。大量研究證明，中藥能夠改善其子宮內(nèi)膜的厚度和血流狀況[11]。移植前尤其著重保養(yǎng)內(nèi)膜，中醫(yī)藥治療子宮內(nèi)膜容受性降低所致不孕癥可從補腎填精、益氣養(yǎng)血、活血通脈等方面著手，可予毓麟珠或自擬益宮養(yǎng)泡湯(菟絲子、覆盆子、熟地黃、白芍、當歸、黨參、川芎等)加減，佐以少量桃仁、紅花，以助補血活血之效。移植后14日內(nèi)為胚胎著床的關(guān)鍵時期，治療仍以補腎貫穿始終，從脾腎論治，予自擬培土固腎湯(菟絲子、覆盆子、桑寄生、續(xù)斷、黨參、杜仲、大棗、白術(shù))加減，此期當重用方中白術(shù)、山藥、黨參等健脾益氣之品，健脾補腎，聚精助膜，益氣攝胎，增強子宮內(nèi)膜粘附能力，幫助胚胎著床。

2.3 階段三：妊娠期，補腎養(yǎng)胎 胚胎著床后應(yīng)當安胎養(yǎng)胎，孕12周左右黃體功能才能被胎盤的功能所取代，所以一般建議患者確認宮內(nèi)妊娠后繼續(xù)保胎至12周以后，繼續(xù)予以自擬培土固腎湯加減加減，安胎期當重用菟絲子、覆盆子補腎益精，方中黨參、白術(shù)、山藥、大棗健脾益氣，補后天而資先天，桑寄生補腎固沖合菟絲子補腎氣，養(yǎng)血固胎。

3 病案隅舉

患者陳某，女，37歲，已婚，2021年5月31日以“未避孕未孕3年，胚胎移植失敗2次”為主訴初診?；颊呓?年有規(guī)律性生活未避孕未孕，2019年行輸卵管造影示：左側(cè)輸卵管堵塞，右側(cè)輸卵管通而不暢，遂行IVF-ET術(shù)，分別于2021年1月和4月各移植1個囊胚，2次移植均未著床。欲再次移植，為尋求中藥輔助ET來診，末次月經(jīng)2021年5月26日至今，2018年后無明顯誘因下出現(xiàn)月經(jīng)量較前減少，量較前少約1/2，余未訴特殊不適。舌質(zhì)暗紅，苔白，脈細滑。既往2016年異位妊娠保守治療，2019年異位妊娠手術(shù)治療。西醫(yī)診斷：①繼發(fā)性不孕癥；②月經(jīng)過少查因；③ET失敗2次；④再次ET前調(diào)理。中醫(yī)診斷：①斷緒-腎虛血瘀證；②月經(jīng)過少；③ET失敗2次；④再次ET前調(diào)理；⑤不良孕產(chǎn)史。建議中藥治療3個月再行ET，予以方藥：桃仁10 g，紅花8 g，當歸10 g，川芎8 g，牛膝6 g，澤蘭15 g，路路通15 g，王不留行10 g，麩炒枳殼10 g，甘草6 g，白芍10 g，熟地10 g，山茱萸6 g，紅景天15 g，肉桂6 g，丹參8 g。7劑，日1劑，水煎300～400 mL，分早、晚飯后溫服。

二診：2021年06月07日?；颊吣┐卧陆?jīng)2021年05月26日，行經(jīng)5天，月經(jīng)量少，色黯黑，無痛經(jīng)，無腰酸、乳脹。納寐可，二便調(diào)。查：AMH 2.21 ng/mL?；颊哒{(diào)理階段，經(jīng)后期，予以方藥：山藥10 g，熟地黃10 g，山茱萸10 g，枸杞子10 g，牛膝6 g，菟絲子30 g，鹿角霜10 g，醋龜板10 g，當歸10 g，白芍10 g。15劑，服法同前。

三診：2021年06月28日。患者末次月經(jīng)2021年06月16日，行經(jīng)5天，量少同前，色暗紅，予方同二診，7劑，服法同前。

四診：2021年10月18日，患者自行于2021年8月11號移植1個囊胚未著床。末次月經(jīng)2021年09月22日，行經(jīng)7天，量少同前，色褐。納寐可，二便調(diào)。至此，患者已有3次ET失敗史，補充西醫(yī)診斷：反復(fù)種植失敗?；颊邤M再行ET，要求繼續(xù)中藥調(diào)治，予方藥：桃仁7 g，紅花8 g，當歸9 g，川芎9 g，牛膝5 g，澤蘭12 g，路路通12 g，枳殼7 g，王不留行7 g，甘草片4 g，肉桂5 g。7劑，服法同前。

五診：2021年10月25日，末次月經(jīng)2021年10月19日至今，量較前少1/2，色黑。異地患者要求開28天的中藥，予方藥：當歸12 g，川芎10 g，白芍10 g，熟地黃12 g，黨參30 g，白術(shù)10 g，茯苓10 g，甘草片6 g，菟絲子30 g，鹿角霜12 g，杜仲10 g，桑葚10 g，蒸黃精12 g，丹參5 g，佛手10 g，肉桂8 g，萊菔子6 g。28劑，服法同前。

六診：2021年12月06日，末次月經(jīng)2021年11月16日，行經(jīng)5天，量較前稍增多，色褐。予方藥：山茱萸6 g，桂枝9 g，川芎6 g，當歸9 g，白芍10 g，牡丹皮9 g，法半夏9 g，黨參22 g，菟絲子25 g，覆盆子10 g，女貞子8 g，枸杞子9 g，桑葚9 g，阿膠5 g。10劑，服法同前。

七診：2021年12月20日?；颊咄＝?jīng)35天，LMP：2021年11月16日，行經(jīng)5天，有同房史，未避孕。查：β-HCG 432.00 mIU/mL。陰道B超示：En 9 mm，盆腔積液(41 mm×16 mm)，子宮及雙側(cè)附件未見明顯異常；停經(jīng)查因(宮內(nèi)早孕？異位妊娠待排)。予方藥：菟絲子30 g，桑寄生10 g，大棗6 g，覆盆子15 g，續(xù)斷10 g，炙甘草5 g，黨參30 g，杜仲10 g，白術(shù)6 g，煅紫石英9 g。7劑，服法同前?；颊呃^續(xù)規(guī)律中藥保胎至11周余，經(jīng)電話隨訪，患者2022年10月于當?shù)蒯t(yī)院順產(chǎn)1男孩，體重2.5 kg，身長55 cm。

按語：患者高齡不孕，移植失敗2次，尋求中藥輔助ET，女子五七陽明脈始衰，腎氣漸弱，天癸漸虧，沖任、血海無以灌溉，月經(jīng)量少，胞宮、胞脈及胞絡(luò)均失于濡養(yǎng)，胎元不固，孕卵難以著床；本例患者既往2次異位妊娠，致瘀血阻滯于胞脈胞絡(luò)，兩精無法相搏致不孕；經(jīng)久求子未果，情志內(nèi)傷，肝失條達，氣郁血瘀于胞宮。因此治療時著重以補腎貫徹全周期，兼以理氣活血化瘀，標本同治。完善相關(guān)檢查后，先調(diào)理3個月經(jīng)周期，初診時患者月經(jīng)將凈，治當活血調(diào)經(jīng)補腎，予以調(diào)經(jīng)4號方加山茱萸、熟地黃、紅景天補腎填精。二診患者處于經(jīng)后期，予以左歸丸合養(yǎng)精種玉湯加減滋陰補腎，養(yǎng)精益髓。三診患者處于經(jīng)后期，此次月經(jīng)情況較前改善，效不更方，予方同前。四診患者調(diào)治不足三個月經(jīng)周期，再次行ET失敗，要求繼續(xù)調(diào)治，就診時月經(jīng)將至，當因勢利導(dǎo)，活血化瘀調(diào)經(jīng)，予桂羅氏調(diào)經(jīng)4號方加減7劑，五診患者處于調(diào)理階段經(jīng)后期，治當補腎填精，調(diào)理沖任，予以毓麟珠加減28劑，補益氣血與溫補肝腎藥同用，既補先天以益氣腎精，又補后天以生氣血，使精充血足，沖任調(diào)攝。六診患者再次ET失敗后，損傷氣血，當益氣養(yǎng)血，暖宮補腎為胚胎著床創(chuàng)造良好環(huán)境，予以溫經(jīng)湯合五子養(yǎng)臟湯加減，方重用菟絲子補腎陽，覆盆子性溫味甘酸養(yǎng)陰合溫經(jīng)湯益氣養(yǎng)血，暖宮補腎。七診患者反復(fù)ET失敗經(jīng)治療后自然受孕，此次受孕難得，雖未明確宮內(nèi)宮外，也立即保胎，予桂羅氏培土固腎湯加減，精藏之于腎，盛則能種胎；血生之于脾，足則能養(yǎng)胎。遂重用菟絲子、黨參增強補腎益氣，養(yǎng)血固胎之效，合白術(shù)健脾益氣，以補后天資助補先天之力，使腎旺自能蔭胎；加煅紫石英暖宮降逆預(yù)防早孕反應(yīng)。孕后當健脾養(yǎng)血，補腎固胎養(yǎng)胎至12周左右。

4 結(jié)語

對于IVF-ET的不孕癥患者，中醫(yī)輔治不應(yīng)急于種子，應(yīng)當盡早完善不孕或反復(fù)種植失敗的相關(guān)檢查，排除導(dǎo)致不孕的其他因素(如免疫、子宮輸卵管等因素)。根據(jù)病人的體質(zhì)特點進行個體化辨證論治，病證互參。求子以調(diào)經(jīng)為先，隨后據(jù)IVF-ET各時期特點助孕，孕后固胎養(yǎng)胎3個月，階期互參。中醫(yī)辨證辨病個體化方案治療輔助生殖技術(shù)治療不孕癥具有可行性和深入研究的價值。針對目前輔助生殖技術(shù)中遇到的問題，可以通過中醫(yī)藥的科學(xué)研究，做到中西醫(yī)取長補短，有效提高輔助生殖受孕率、活產(chǎn)率。