上海市癌癥患者化療所致惡心嘔吐的橫斷面研究

曾 鋮，金奕滋，李 婷，章 真，梁曉華，唐 曦，劉天舒，李 琦，沈 贊 ，姜 斌，王理偉0，張 俊，陳思宇2，周彩存，高 勇，臧遠(yuǎn)勝，李恒宇，董宇超，湛先保，鐘 薏，劉苓霜，秦悅農(nóng)2，胡夕春，張 劍

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤大內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院Ⅰ期臨床試驗(yàn)病房，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

3. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射治療中心，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海市放射腫瘤學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海市放射治療臨床醫(yī)學(xué)研究中心，上海 200032；

4. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腫瘤科，上海 200040；

5. 復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院腫瘤科，上海 200040；

6. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200032；

7. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院腫瘤科，上海 200080；

8. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200233；

9. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院腫瘤科，上海 201999；

10. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院腫瘤科，上海 200127；

11. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腫瘤科，上海 200025；

12. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院腫瘤科，上海 200092；

13. 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科，上海 200433；

14. 同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤科，上海 200120；

15. 海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，上海 200070；

16. 海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲乳外科，上海200433；

17. 海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，上海200433；

18. 海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，上海200433；

19. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科，上海 200082；

20. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科，上海 200032；

21. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合乳腺科，上海 200032

癌癥是全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，化療是其主要治療方法之一，但也會(huì)導(dǎo)致一系列不良反應(yīng)，如化療所致惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）等［1］。臨床上，最常見(jiàn)的類(lèi)型是急性和延遲性CINV。急性CINV發(fā)生在化療后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)，常在24 h內(nèi)緩解，其高峰通常持續(xù)5～6 h。延遲性CINV發(fā)生在化療24 h后，可持續(xù)6～7 d［2］。CINV不僅會(huì)導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂和營(yíng)養(yǎng)不良等問(wèn)題，還會(huì)增加患者的焦慮、抑郁等負(fù)面情緒，降低患者對(duì)治療的依從性，甚至導(dǎo)致治療中斷，危及生命［3］。

預(yù)防CINV是癌癥患者護(hù)理的重要組成部分，臨床上往往會(huì)根據(jù)化療藥物的預(yù)期致吐風(fēng)險(xiǎn)設(shè)計(jì)不同的預(yù)防方案［4］。在沒(méi)有預(yù)防的情況下，預(yù)計(jì)會(huì)有超過(guò)90%接受高致吐風(fēng)險(xiǎn)化療（high emetic risk chemotherapy，HEC）方案的患者和30%～90%接受中致吐風(fēng)險(xiǎn)化療（moderate emetic risk chemotherapy，MEC）方案的患者出現(xiàn)CINV［5］。值得注意的是，CINV的發(fā)生率在不同目標(biāo)人群、地理區(qū)域及處方實(shí)踐中差異很大，從20%至70%不等［6］。隨著近幾年專(zhuān)家共識(shí)及相關(guān)指南的發(fā)布，大家對(duì)CINV的理解逐漸加深，了解CINV管理的現(xiàn)況數(shù)據(jù)顯得尤為重要［7-8］。因此，本研究評(píng)估了2022年上海市主要三甲醫(yī)院CINV的發(fā)生情況和處理方式，并探討CINV相關(guān)危險(xiǎn)因素，以期進(jìn)一步改善CINV管理。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究是一項(xiàng)多中心橫斷面研究，納入復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院、同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院、同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院、海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院、海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院共16家上海市三甲醫(yī)院作為多中心研究單位。采用橫斷面研究樣本量估算公式n=t2PQ/d2，公式中n代表樣本量，統(tǒng)計(jì)學(xué)t值為1.96（α取0.05時(shí)的固定值），P為預(yù)期的患病率，Q=1-P，d為容許誤差（設(shè)定d為0.05）。2021年發(fā)表的一篇中國(guó)前期橫斷面研究［9］共納入中國(guó)四川省17個(gè)癌癥中心即將接受致吐性化療方案的1 139例腫瘤患者，最終總體CINV發(fā)生率為83%。按照公式計(jì)算至少需要樣本量約217例。因此，本研究共納入2022年10月-2022年12月在上述16家上海市三甲醫(yī)院接受化療的376例患者?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：① 病理學(xué)診斷為癌；② 年滿(mǎn)18歲；③ 接受輕微/低致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案、MEC方案或HEC方案；④ 血液學(xué)、肝功能、腎功能等重要器官檢查合格。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 同時(shí)接受化療和放療；② 存在認(rèn)知或溝通障礙；③ 有其他可能導(dǎo)致惡心嘔吐的疾?。ㄈ缒c梗阻和懷孕）；④ 癌癥疼痛尚未穩(wěn)定，需要使用阿片類(lèi)止痛藥的患者，或阿片類(lèi)藥物消化道反應(yīng)未完全控制的患者；⑤ 長(zhǎng)期接受皮質(zhì)類(lèi)固醇的患者。

1.2 調(diào)研工具

根據(jù)癌癥支持療法多國(guó)學(xué)會(huì)（Multinational Association of Supportive Care in Cancer，MASCC）指南［7］的CINV評(píng)估工具，急性CINV定義為24 h內(nèi)嘔吐發(fā)作的累積次數(shù)≥1或惡心水平＞3，延遲性CINV的定義是2～5天內(nèi)的累積嘔吐發(fā)作次數(shù)≥1或惡心水平＞3［10］。根據(jù)研究目的設(shè)計(jì)資料收集表，采用“問(wèn)卷星”網(wǎng)站形成工具鏈接，內(nèi)容包括年齡、性別、癌種、化療方案、化療周期及止吐方案?；煼桨父鶕?jù)抗腫瘤藥物的致吐風(fēng)險(xiǎn)分為輕微/低致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案、MEC方案和MEC方案［11］?；熤芷诙x為發(fā)生CINV時(shí)，患者所處的化療周期數(shù)。止吐方案包括四聯(lián)方案［5-HT3RA+地塞米松+神經(jīng)激肽-1（neurokinin-1，NK-1）RA+奧氮平］、三聯(lián)方案（5-HT3RA+地塞米松+NK-1 RA/奧氮平）、二聯(lián)方案（5-HT3RA+地塞米松）、單藥治療（5-HT3RA/地塞米松）和無(wú)預(yù)防用藥。

1.3 質(zhì)量控制

成立多中心調(diào)研質(zhì)量控制微信群，由各參研醫(yī)院派出1名調(diào)研負(fù)責(zé)人加入微信群，組成質(zhì)控組，負(fù)責(zé)對(duì)本單位調(diào)研質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和管理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。運(yùn)用χ2檢驗(yàn)分析NK-1受體抑制劑對(duì)接受MEC方案患者的止吐效果。采用logistic回歸分析對(duì)CINV的影響因素進(jìn)行單因素分析。為降低與結(jié)果相關(guān)性較弱的單個(gè)因素在組合時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生顯著影響的可能，本研究以α=0.2為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，允許納入更多因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 研究對(duì)象的基本信息

共納入癌癥患者376例，患者納入流程圖見(jiàn)圖1。性別、年齡、癌種、化療所處周期、化療方案及止吐方案等見(jiàn)表1。其中，男性占41.5%，女性占58.5%，60歲以上的患者占42.3%。原發(fā)性腫瘤前3位依次為肺部腫瘤（33.5%）、消化道腫瘤（30.1%）和乳腺腫瘤（27.4%)。242例（64.4%）患者接受HEC方案，109例（29.0%）患者接受MEC方案，25例（6.6%）患者接受輕微/低致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案。截至2022年12月31日，47.9%的患者正處在第1或第2周期化療中。分別有40.4%和35.4%的患者選擇了三聯(lián)和二聯(lián)止吐方案，選擇四聯(lián)止吐方案的患者僅占9.0%。

表1 本研究中癌癥患者人群的臨床病理學(xué)特征Tab. 1 Clinicopathological characteristics of cancer patients in this study ［n（ %）］

圖1 患者納入流程圖Fig. 1 Flow chart of patient selection

2.2 CINV的發(fā)生情況

參照2023 年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南V1版本［11］，使用含AC方案的患者止吐指南符合率最低，僅42.9%。值得注意的是，這部分患者的CINV發(fā)生率在所有HEC方案中也是最高的，達(dá)76.8%。使用含順鉑和含卡鉑方案的患者指南符合率較好，分別為73.0%和65.6%，其CINV發(fā)生率也相對(duì)較低，分別為57.3%和46.9%。對(duì)于MEC方案，指南允許使用二聯(lián)或三聯(lián)方案，因而其指南符合率也較HEC方案相對(duì)更高（71.6%vs64.9%），CINV發(fā)生率相對(duì)更低（52.3%vs61.25%）。本次橫斷面研究顯示，2022年上海市三甲醫(yī)院CINV指南符合率為67.0%（表2）。

表2 MEC和HEC方案下患者CINV的發(fā)生率以及指南符合率Tab. 2 Proportions of CINV and coincidence of guideline among patients receiving MEC and HEC regimen ［n（ %）］

2.3 NK-1受體抑制劑的止吐效果評(píng)價(jià)

將接受MEC方案的患者分為使用NK-1受體抑制劑和不使用NK-1受體抑制劑兩組，對(duì)兩組患者的CINV發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果顯示，NK-1受體抑制劑在接受MEC方案的患者中并未觀察到顯著的止吐效果差異（χ2=0.510，P＞0.05，圖2）。

圖2 比較接受MEC方案的患者中NK-1受體抑制劑對(duì)止吐效果的影響Fig. 2 Comparison of the effects of NK-1 receptor inhibitors on antiemetic efficacy in patients receiving MEC regimen

2.4 CINV的危險(xiǎn)因素分析

2.4.1 急性CINV的危險(xiǎn)因素分析

對(duì)急性CINV進(jìn)行單因素和多因素logistic模型分析表明，有且只有化療方案可能是導(dǎo)致癌癥患者發(fā)生急性CINV的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05，表3），而性別、年齡、癌種及化療周期并不影響CINV的發(fā)生（P＞0.05）。

表3 癌癥患者急性CINV的單因素和多因素分析Tab. 3 Univariate and multivariable logistic regression analysis of acute CINV in cancer patients

2.4.2 延遲性CINV的危險(xiǎn)因素分析

對(duì)延遲性CINV進(jìn)行單因素logistic模型分析表明，性別、癌種及HEC方案可能是導(dǎo)致癌癥患者發(fā)生延遲性CINV的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），而年齡、化療周期并不影響CINV的發(fā)生（P＞0.05）。將單因素logistic模型分析中P＜0.20的因素納入多因素logistic模型分析。結(jié)果顯示，癌種及HEC方案仍然是延遲性CINV的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05，表4）。

表4 癌癥患者延遲性CINV的單因素和多因素分析Tab. 4 Univariate and multivariable logistic regression analysis of delayed CINV in cancer patients

表5 全程CINV的單因素和多因素分析Tab. 5 Univariate and multivariable logistic regression analysis of overall CINV in cancer patients

2.4.3 全程CINV的危險(xiǎn)因素分析

對(duì)全程CINV進(jìn)行單因素logistic模型分析表明，性別及化療方案可能是導(dǎo)致癌癥患者發(fā)生CINV的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），而年齡、癌種及化療周期并不影響CINV的發(fā)生（P＞0.05）。將單因素logistic模型分析中P＜0.20的因素納入多因素logistic模型分析。結(jié)果顯示，癌種及化療方案是全程CINV的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05，表 5）。

3 討 論

癌癥患者在治療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)許多不良反應(yīng)，其中CINV是化療引起的常見(jiàn)不良反應(yīng)之一。國(guó)內(nèi)外腫瘤相關(guān)學(xué)術(shù)協(xié)會(huì)不僅制定了CINV的相關(guān)指南，還倡導(dǎo)及早實(shí)施預(yù)防給藥。臨床研究［12-13］表明，使用標(biāo)準(zhǔn)化的預(yù)防性止吐可以保護(hù)超過(guò)70%的患者在風(fēng)險(xiǎn)階段免受CINV的侵害。由于藥物可及性、醫(yī)師決策的指南一致性和患者依從性等問(wèn)題，CINV的真實(shí)情況遠(yuǎn)比臨床研究結(jié)果復(fù)雜得多，因此通過(guò)真實(shí)世界研究進(jìn)一步分析CINV很有必要。

參考2017版NCCN指南V2版本［14］，海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院2016-2017年的一項(xiàng)回顧性研究［15］表明，在使用HEC方案的患者人群中，指南符合率僅21.6%。隨著近幾年專(zhuān)家共識(shí)及相關(guān)指南的出臺(tái)，大家對(duì)于CINV的理解逐漸加深［7-8］。本研究再次調(diào)研發(fā)現(xiàn)，參照2023年NCCN指南V1版本［11］，在上海接受HEC方案的患者中，指南符合率達(dá)到了67.0%，較5年前獲得了顯著提升。

2023年NCCN指南V1版本［11］中，接受MEC方案的患者推薦在使用5-HT3受體拮抗劑+地塞米松的基礎(chǔ)上聯(lián)合或不聯(lián)合NK-1受體抑制劑。既往部分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)［16］顯示，添加NK-1受體抑制劑對(duì)于某些特定人群是存在獲益的。本次真實(shí)世界研究中，NK-1受體抑制劑并未在二聯(lián)止吐方案的基礎(chǔ)上獲得額外的止吐效果。因此我們認(rèn)為二聯(lián)止吐方案的基礎(chǔ)上增減NK-1受體抑制劑都可以作為臨床實(shí)踐中的合理選擇，也期待未來(lái)有設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照研究可以明確添加NK-1受體抑制劑的獲益人群。

最后，本研究對(duì)CINV的影響因素進(jìn)行了單因素和多因素分析，發(fā)現(xiàn)癌種是延遲性CINV和全程CINV的危險(xiǎn)因素，這與先前的研究結(jié)果一致。婦科腫瘤的發(fā)病群體是女性，此前研究［17］表明，女性較男性更容易發(fā)生CINV，尤其是孕期經(jīng)歷嘔吐的婦女。此外，消化道病變本身易發(fā)生嘔吐，因此消化道腫瘤的CINV發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)更高。值得注意的是，化療方案不僅顯著影響延遲性CINV和全程CINV，同時(shí)是急性CINV的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與輕微/低致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案相比，采用HEC方案和MEC方案的患者具有更高的CINV發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，表明藥物本身的致吐風(fēng)險(xiǎn)足以在短期內(nèi)影響CINV的發(fā)生。

本研究探究了2022年上海市CINV的發(fā)生情況、處理方式及危險(xiǎn)因素，但是由于工作條件的限制，仍存在以下的局限性：① 本次橫斷面研究?jī)H概述了上海市部分三甲醫(yī)院的止吐處方模式，仍需更大規(guī)模的研究來(lái)評(píng)估其他地區(qū)的止吐模式；② 部分患者的CINV數(shù)據(jù)仍在隨訪(fǎng)中，本研究暫時(shí)無(wú)法對(duì)患者預(yù)防性止吐用藥的后續(xù)效果進(jìn)行有效評(píng)價(jià)。

綜上所述，本研究提示化療方案作為CINV可能是最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床實(shí)踐中應(yīng)著重關(guān)注藥物或方案本身的致吐風(fēng)險(xiǎn)，做好風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，嚴(yán)格遵循指南，從而最大化地控制CINV。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。