肝膿腫并發(fā)肝臟靜脈血栓形成的研究進展

鄧廣均 綜述，龔沈初 審校

(1 江蘇省南通市通州區(qū)人民醫(yī)院影像科，南通 226300；2 南通大學第二附屬醫(yī)院影像科)

肝膿腫是肝臟受到微生物感染后產(chǎn)生的肝組織局限性化膿性炎癥，屬于肝臟繼發(fā)感染性疾病。肝膿腫的發(fā)病率在國內(nèi)外有著較明顯的差異，且有逐年升高的趨勢。1994—2005 年期間肝膿腫的發(fā)病率為3.6 人/10 萬，年平均增長率為4.1%[1]。2013—2019 年德國每10 萬人中約有8 人罹患肝膿腫[2]。亞洲地區(qū)的肝膿腫發(fā)病率明顯高于歐美等西方國家，我國臺灣肝膿腫發(fā)病率高達17.59/10 萬[3]。根據(jù)病原體分為阿米巴性、細菌性、真菌性和包蟲性肝膿腫，其中以細菌性肝膿腫最常見。20 世紀80 年代，國外肝膿腫主要致病菌為大腸埃希菌和鏈球菌，亞洲地區(qū)肝膿腫主要致病菌為大腸埃希菌[4]。1986 年我國臺灣首次報道了由肺炎克雷伯菌導致的肝膿腫[5]，隨后在我國香港、韓國、越南、新加坡等地區(qū)被相繼報道。近年來由肺炎克雷伯菌引起的肝膿腫逐漸增多，已經(jīng)取代大腸埃希菌成為導致肝膿腫的主要病原菌[6]。

肝臟靜脈血栓形成是肝臟惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，而有學者[7-8]發(fā)現(xiàn)其也發(fā)生于肝膿腫患者，可出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，如肺部、眼睛、脊柱、骨髓等轉(zhuǎn)移性感染[9-11]，給臨床診療帶來了新的問題。

雖然隨著影像技術(shù)的不斷發(fā)展、抗生素等治療手段的提高，肝膿腫的診斷率和治愈率較過去有所提高，然而合并復雜并發(fā)癥時致殘、致死率依然較高。本文就肝膿腫并發(fā)肝臟靜脈血栓形成的相關(guān)研究作系統(tǒng)綜述，為臨床工作提供依據(jù)。

1 肝膿腫并發(fā)肝臟靜脈血栓形成的病因及發(fā)病機制

1.1 病因 肝膿腫通常為繼發(fā)性化膿性炎癥，既往認為膽原性和門靜脈感染是肝膿腫的主要致病因素[12]，近年來研究[13]發(fā)現(xiàn)隱源性感染已經(jīng)成為細菌性肝膿腫最常見的病因，可能與患者體內(nèi)的基礎(chǔ)病變有關(guān)，如糖尿病、慢性腎病、腫瘤等，當人體免疫力下降時，病原菌在肝內(nèi)迅速繁殖而導致肝膿腫。已有研究[14]表明糖尿病患者較非糖尿病患者更易罹患肝膿腫，主要與糖尿病患者自身免疫系統(tǒng)受損、中性粒細胞趨化及吞噬功能降低有關(guān)，而血糖的增高也給細菌生長提供了良好的內(nèi)環(huán)境。此外，在肝移植、肝動脈化療栓塞患者中也有肝膿腫發(fā)生，這與免疫抑制劑的使用及肝動脈化療栓塞有關(guān)[15]。肝臟鄰近的腹腔感染直接擴散也是肝膿腫形成的致病因素之一，有文獻[16]報道消化道異物(魚骨、牙簽等)穿透胃壁引起肝膿腫。

肝膿腫常見的并發(fā)癥有低蛋白血癥、反應性胸腔積液、肝膿腫破裂等，而并發(fā)肝臟靜脈血栓形成文獻少有報道。靜脈血栓形成與諸多因素有關(guān)，主要因素包括血液高凝狀態(tài)、血流淤滯、血管內(nèi)皮損傷，有學者[17]認為靜脈血栓形成是由上述危險因素共同作用的結(jié)果。

1.2 發(fā)病機制 肝臟靜脈血栓形成臨床上多見于肝硬化及肝臟惡性腫瘤患者，其發(fā)病機制可能為疾病導致局部血流動力學改變、肝功能損傷導致的凝血功能異常、腫瘤侵襲引起的血管內(nèi)皮損傷[18]。而肝膿腫并發(fā)肝臟靜脈血栓形成的機制尚未完全闡明，有學者[19]認為體內(nèi)的炎癥促進了血液高凝狀態(tài)、炎癥因子損傷血管內(nèi)皮細胞從而導致血栓形成，同時血栓形成又引起血管壁的局部炎癥，故推測炎癥與凝血功能之間的相互作用是血栓形成的重要發(fā)病機制。肝臟靜脈血栓形成也可能與肝膿腫對肝組織局部壓迫有關(guān)，肝膿腫與其他腫瘤性病變類似，會產(chǎn)生一定的占位效應，對鄰近的肝組織產(chǎn)生推擠壓迫，引起局部血流淤滯，血流速度減慢，導致血栓的形成。文獻[9]報道肝膿腫壓迫下腔靜脈和肝靜脈導致靜脈血栓形成，并導致了急性布加綜合征。另外肝膿腫并發(fā)肝臟靜脈血栓形成可能與致病菌有關(guān)，研究[20]發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌引起的肝膿腫容易導致肝臟靜脈血栓形成，其機制可能為高毒力的肺炎克雷伯菌容易侵犯血管，造成血管壁炎癥，進而形成血栓，又稱血栓性靜脈炎。國外還有研究[21]表明骨髓增生性疾病與靜脈血栓形成關(guān)系密切，在肝臟靜脈血栓形成患者中，部分患者后續(xù)被診斷為骨髓增生性疾病并存在JAK2V617F 基因突變。由此可見肝膿腫并發(fā)肝臟靜脈血栓的發(fā)生機制還需進一步研究，可能會因個體差異而有所不同。

2 診 斷

2.1 臨床表現(xiàn) 肝膿腫臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常有畏寒發(fā)熱、納差乏力、腹痛、肝區(qū)叩痛，另外還有惡心、腹瀉、黃疸等。肝膿腫并發(fā)肝靜脈血栓形成通常無明顯癥狀，并發(fā)門靜脈血栓時可能會導致腸缺血，表現(xiàn)為腹脹、腹痛，惡心嘔吐，甚至引起腹膜炎、休克等[22]。肝膿腫實驗室檢查通常會有血WBC 計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、CRP、血清降鈣素原等明顯增高。研究[23]顯示部分血清學指標與肝臟靜脈血栓形成有關(guān)，如D-二聚體、纖維蛋白原、凝血因子、凝血酶等，但相關(guān)報道較少，部分結(jié)果缺乏統(tǒng)計學意義，有待進一步研究。

2.2 超聲特征 超聲檢查的優(yōu)點在于無創(chuàng)、無輻射、費用相對較低、操作相對簡便，常作為肝臟疾病的首選檢查。肝膿腫腹部超聲常表現(xiàn)為肝內(nèi)低回聲，邊界欠清，發(fā)病初期可為高低不均回聲，完全液化壞死后呈無回聲區(qū)。當肝膿腫并發(fā)肝靜脈或門靜脈血栓時，靜脈管壁增厚，管壁回聲增強，管腔直徑變小，逐步被實質(zhì)性回聲取代，部分慢性栓塞病例可見正常門靜脈結(jié)構(gòu)消失，周圍出現(xiàn)較多匍行血管。文獻[24]報道超聲診斷血栓形成的敏感性為92%、特異性為100%，但超聲檢查結(jié)果準確性易受操作者技術(shù)、臨床經(jīng)驗以及患者身體情況影響。

2.3 CT/MRI 表現(xiàn) 目前增強CT 和增強MRI 在診斷肝膿腫及肝膿腫相關(guān)并發(fā)癥時仍占優(yōu)勢，肝膿腫CT/MRI 檢查多表現(xiàn)為圓形或類圓形低密度/異常信號腫塊，可見單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)；增強掃描膿腫壁明顯強化，周圍水腫帶及膿腔無強化，即“靶征”或“環(huán)靶征”；少部分不典型病灶可表現(xiàn)為邊緣不規(guī)則、境界不清、密度不均勻的腫塊，增強掃描病灶邊緣及分隔均有明顯強化，呈“花瓣征”、“蜂窩征”[25]。

與超聲相比，增強CT/增強MRI 在肝臟靜脈血栓檢測的敏感性及特異性方面更優(yōu)。國外一項回顧性研究[7]發(fā)現(xiàn)67 例肝膿腫患者中出現(xiàn)肝臟靜脈血栓28 例，發(fā)生率約42%。肝膿腫并發(fā)肝臟靜脈血栓形成直接征象表現(xiàn)為靜脈管腔內(nèi)低密度條狀或塊狀充盈缺損，當完全閉塞時，局部血管壁強化，血栓無強化，表現(xiàn)為“雙軌征”，是診斷血栓形成的可靠標志。肝膿腫并發(fā)肝臟靜脈血栓時，受累血管管腔常無擴張，這種征象對鑒別血栓的良惡性有重要意義，腫瘤引起的血栓或癌栓通常表現(xiàn)為局部血管擴張、充盈缺損并有強化[18]。增強CT 診斷靜脈血栓的靈敏度和特異度分別達到86%和95%[24]。

肝膿腫并發(fā)門靜脈血栓形成除了靜脈管腔的充盈缺損外，還可引起肝實質(zhì)的異常灌注[26]，表現(xiàn)為增強動脈期膿腫周圍肝實質(zhì)的異常強化，原因可能為膿腫周圍門靜脈炎、門靜脈狹窄、門靜脈血栓形成等造成的門靜脈血流減少，從而引起肝動脈供血代償性增加，在增強動脈期表現(xiàn)為高于正常肝組織的異常強化，至門脈期后消失。而且這種異常灌注分布形態(tài)有一定的特征，即灌注異常全部按肝葉段分布，表達出其與相應肝臟血管解剖分布的相關(guān)性，這從側(cè)面反映了相應肝臟血管的異常。國外學者[7]發(fā)現(xiàn)肝膿腫并發(fā)門靜脈血栓時引起的肝臟灌注異常與肝靜脈血栓引起的肝臟灌注異常有顯著差異。門靜脈血栓時，局部肝實質(zhì)動脈期呈一過性高灌注，而肝靜脈血栓時則表現(xiàn)為靜脈期局部肝實質(zhì)的低灌注，這種低灌注可能是肝靜脈血栓形成的重要征象[26]，同時肝靜脈血栓形成時多伴有門靜脈血栓，增強掃描門靜脈期的肝實質(zhì)低灌注或許是肝臟局部缺血改變，但其確切機制尚未闡明。

3 治 療

對于肝膿腫的治療，目前專家共識是應當盡早開始經(jīng)驗性抗生素治療。隨后完善相關(guān)細菌培養(yǎng)及藥敏試驗，根據(jù)相應結(jié)果調(diào)整抗生素。當肝膿腫完全液化時，推薦聯(lián)合使用超聲引導下穿刺引流。對于抗感染無效、膿腫有破潰可能或已經(jīng)破裂至胸腹腔者則建議手術(shù)治療[27]。

國外學者[28]認為肝膿腫并發(fā)肝靜脈血栓形成與肺部轉(zhuǎn)移性感染密切相關(guān)，國內(nèi)研究[20]則認為靜脈血栓形成時，多提示膿腫已發(fā)生侵襲，并證實靜脈血栓形成促進了炎癥在肺部的播散。當臨床遇到肝膿腫并發(fā)肝靜脈血栓形成時，多表明病情進展，應加強抗生素的使用。針對血栓形成是否需要抗凝治療尚無明確定論，研究[29]發(fā)現(xiàn)隨著肝膿腫的吸收，絕大部分靜脈血栓會自行溶解，無需針對性的抗凝或溶栓治療。也有學者[30]認為肝膿腫并發(fā)門靜脈血栓形成后，抗凝治療明顯增加了門靜脈血栓再通率，有效降低了慢性門靜脈高壓癥的發(fā)生率，因此血栓性靜脈炎患者應考慮抗凝治療?？梢姼文撃[并發(fā)肝臟靜脈血栓形成的治療是肝膿腫患者綜合治療的重要組成部分，是否行抗凝治療需要處理血栓再通與出血并發(fā)癥之間的關(guān)系。肝膿腫患者并發(fā)肝靜脈血栓形成往往病情危重，針對此類患者是否行抗凝治療尚無統(tǒng)一標準，需根據(jù)患者的具體病情來制定個體化的治療方案。目前關(guān)于血栓形成后抗凝或溶栓治療研究較少，且均為回顧性研究，是否需要抗凝治療仍存在爭議，需要更多的研究數(shù)據(jù)來分析。

4 預 后

肝膿腫預后受諸多因素影響，如年齡、基礎(chǔ)疾病、膿腫大小及數(shù)目、及時診斷與否、感染菌種、治療方法、并發(fā)癥等。最密切相關(guān)的還是患者的基礎(chǔ)疾病及并發(fā)癥[31]。肝膿腫并發(fā)肝臟靜脈血栓形成患者，常有糖尿病基礎(chǔ)，易引起膿腫遠處侵襲，導致全身感染綜合征，臨床早期治療效果不佳，住院時間更長[32]。