血氨正常、凝血功能顯著異常的兒童遲發(fā)型鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥2例病例報告并文獻復(fù)習(xí)

方微園 張艷輝 趙 靜 陸 怡

作者單位 1 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院兒童肝病中心 上海,201102;2 青島市婦女兒童醫(yī)院感染科 青島,266000;3 共同第一作者

1 病例資料

例1:女,3歲8月,2021年 9月因“體檢發(fā)現(xiàn)凝血功能異常1周”收治于復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)兒童肝病中心?；純阂蛉雽W(xué)體檢查凝血功能:凝血酶原時間(PT)32.9(參考值:11～14)s,活化部分凝血活酶時間(APTT)72(參考值:28～45)s,國際標準化比值(INR)2.68(參考值:0.8～1.2);ALT 339(參考值:7～30)U·L-1,AST 87(參考值:14～44)U·L-1;凝血因子活性(參考值70%～120%):Ⅱ 56.4%,Ⅴ 41.7%,Ⅶ 9.9%,Ⅷ 57.2%,Ⅸ 7.9%,Ⅹ 29.7%,Ⅺ 58.4%,Ⅻ 27.1%。外院補充維生素K1無改善,病因未明入我院。

患兒系G1P1, 足月剖宮產(chǎn),出生體重4.35 kg,查體無特殊陽性體征。

例2:女,4歲9月,2022年8月因“發(fā)現(xiàn)凝血功能異常1個月”收治于我院兒童肝病中心。患兒擬行手術(shù)查凝血功能:PT 29.7 s,APTT 44.9 s,INR 2.59;ALT 218 U·L-1,AST 167 U·L-1;凝血因子活性:Ⅱ 28.1%,Ⅴ11.4%,Ⅶ 13.8%,Ⅷ 101.3%,Ⅸ 8.0%,Ⅹ 20%,Ⅺ 38%,Ⅻ 20%。病因未明遂至我院就診。

患兒系G3P2,足月順產(chǎn),出生體重3.7 kg。G1P1為11歲哥哥,體健;G2自然流產(chǎn)?；純翰轶w無特殊陽性體征。

既往史和家族史:2例患兒出生史、喂養(yǎng)史均無殊,無挑食及特殊飲食偏好;生長發(fā)育同正常同齡兒:身高和體重均在同齡兒童P25～P75,運動與智力發(fā)育均佳;既往均無黃疸、抽搐、嘔吐、嗜睡、皮膚瘀點瘀斑、反復(fù)發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)腫痛等表現(xiàn);無血栓形成高危因素;否認病前特殊藥物(包括抗凝藥物)、毒物(鼠藥)及特殊食物(燒烤食物)接觸史。父母均否認近親結(jié)婚,體健,父母凝血功能、肝功能、血常規(guī)均未見異常,否認特殊疾病家族史。

輔助檢查:表1顯示,2例患兒凝血功能均表現(xiàn)為PT、APTT顯著延長,凝血酶時間(TT)未見異常,纖維蛋白原(FIB)接近正常,除凝血因子Ⅷ外其余凝血因子活動度均下降,血栓彈力圖檢查結(jié)果未見異常。入院后均予維生素K1肌注后復(fù)查凝血功能未恢復(fù)至正常;血常規(guī)示Hb和PLT正常;例1自身抗體檢查陰性,例2除ANA 1∶100(+)外,其余自身抗體、狼瘡抗凝物質(zhì)及抗心磷脂抗體均未見異常。2例患兒血氨均在正常范圍,血氣分析pH值、乳酸、血糖、血尿質(zhì)譜檢查(包括瓜氨酸、精氨酸、尿乳清酸、尿嘧啶等)均未見異常;除凝血功能異常外,患兒均伴有肝酶輕至中度升高,無脾臟增大、腹壁靜脈曲張、腹水等表現(xiàn),膽紅素未見升高,白蛋白水平輕度下降;嗜肝病毒、TORCH、EB病毒相關(guān)檢查均陰性。肝臟超聲提示肝臟質(zhì)地欠佳,肝臟彈性成像、肝臟MR和頭顱MR均未見顯著異常。因凝血功能障礙,未行經(jīng)皮肝穿刺活檢。

表1 2例患兒實驗室檢查結(jié)果

基因檢測:2例患兒均經(jīng)家長簽署知情同意書后行家系全外顯子測序,結(jié)果提示2例患兒均存在OTC基因1個變異,例1為c.912G>T(p.L304F),例2為c.274C>T(p.R92X)(未見文獻報道);2例均為自發(fā)變異?；驕y序及解讀方法參見文獻[1, 2]。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會基因變異解讀指南:c.912G>T (PM2+PS2+PP3+PP4+PP5),c.274C>T (PVS1+PS2+PM2+PP3+PP4+PP5),2個變異評級均為致病性變異。2例患兒診斷為鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥(OTCD)。

治療:囑低蛋白飲食,予苯甲酸鈉、精氨酸、瓜氨酸治療1個月后凝血功能及生化指標恢復(fù)正常(表1)。

2 文獻復(fù)習(xí)

分別以“Ornithine transcarbamylase deficiency OR OTCD”和“鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥 OR OTCD”為檢索式檢索PubMed、萬方數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫,檢索時間為建庫至2022年12月。共檢索到6 029篇文獻,進一步篩選有凝血功能檢查結(jié)果詳細記錄的兒童遲發(fā)型OTCD病例,納入英文22篇[3-24]、中文4篇[25-28],共101例患兒。103例遲發(fā)型OTCD患兒(包括本文2例)中男44例、女59例,88例就診時有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(包括嘔吐、嗜睡、昏迷等),15例因神經(jīng)系統(tǒng)外癥狀就診或因家族史篩查確診。5例同時有發(fā)作期和緩解期指標,故共收集108個血氨、凝血功能、肝功能等實驗室指標,其中神經(jīng)癥狀期數(shù)據(jù)88個,無神經(jīng)癥狀期數(shù)據(jù)20個。應(yīng)用GraphPad Prism 8將有、無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀期數(shù)據(jù)的血氨、INR、APTT、ALT、AST指標進行分析(圖1)。

圖1 103例遲發(fā)型OTCD患兒血氨、凝血功能、肝酶水平注 圖A、C、D、E、F分別為患兒血氨、INR、APTT、ALT、AST水平(部分數(shù)據(jù)原文未提供或僅提供區(qū)間范圍,其中11例未提供原始INR數(shù)值,根據(jù)PT或PTA轉(zhuǎn)換,見附表1,http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.05.012),數(shù)值為中位數(shù)及四分位數(shù),圖B為OTCD患兒血氨水平對應(yīng)INR值。1):P<0.05;2):P<0.01;3):P>0.05

88例神經(jīng)癥狀期患兒血氨均有不同程度升高,伴凝血功能異常68例,其中肝酶升高61例,肝酶正常7例;INR輕度升高(1.22.5)27例;凝血功能正常20例,其中肝酶異常13例,肝酶正常7例。

20例無神經(jīng)癥狀期(因凝血功能障礙或肝酶升高就診8例,無癥狀緩解期8例,無癥狀家族史篩查就診4例)患兒中血氨升高8例,血氨正常12例。其中伴凝血功能異常15例(肝酶升高8例,肝酶正常7例);INR輕度升高5例,中度升高7例,重度升高3例。血氨正常的12例中除本研究2例肝酶升高外,余病例肝酶均正常;凝血功能異常7/12例,其中INR重度升高2例(最高2.75),中度升高1例。

有、無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀期的病例中未發(fā)現(xiàn)血氨與INR存在明確關(guān)系(圖1B)。

值得注意的是,凝血功能顯著障礙的OTCD患兒中伴或不伴神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,均有可能符合國際兒童急性肝衰竭的診斷標準[29],而被診斷為急性肝衰竭;這些病例膽紅素和白蛋白異常并不顯著,文獻復(fù)習(xí)伴凝血功能障礙有膽紅素檢測數(shù)值的OTCD患兒中 5/43例伴總膽紅素升高,僅1例總膽紅素水平超過84.2 μmol·L-1(5 mg·dL-1),僅1/22例白蛋白<30 g·L-1。當INR>2.0時,僅2/23例膽紅素輕度升高(分別為20.5和30.8 μmol·L-1),1/11例白蛋白<30 g·L-1。

88例因神經(jīng)癥狀就診患兒中77例有隨訪結(jié)果,其中死亡14例(18.1%),肝移植10例(13.0%)。15例其他原因確診者均有隨訪記錄,無死亡病例,肝移植3例(15%)。19例在隨訪結(jié)果中提及經(jīng)內(nèi)科治療后肝功能、凝血功能有不同程度緩解。

3 討論

OTC基因定位于Xp11.4,全長68 kb,包含10個外顯子和9個內(nèi)含子,編碼354個氨基酸,主要在肝臟中表達;其編碼的OTC在肝細胞線粒體中可催化鳥氨酸和氨甲酰磷酸生成瓜氨酸,再被轉(zhuǎn)運至細胞質(zhì)繼續(xù)參與尿素循環(huán)。OTC基因變異所致的OTC 酶活性降低或缺失,可導(dǎo)致瓜氨酸合成受阻、尿素循環(huán)中斷,最終出現(xiàn)高氨血癥,從而引起急、慢性腦病以及神經(jīng)精神損害;同時還可導(dǎo)致大量氨甲酰磷酸、谷氨酰胺蓄積,激活嘧啶代謝途徑致乳清酸生成、排泄增多。

本文2例OTCD患兒均為女性,無顯著神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,血氨在正常范圍,因檢查發(fā)現(xiàn)凝血功能異常伴肝酶異常而進一步查因確診,在文獻復(fù)習(xí)[4,14,15,31,35]中也發(fā)現(xiàn)上述相同現(xiàn)象,在OTCD無癥狀期或緩解期可表現(xiàn)為血氨正常而凝血功能異常伴或不伴肝酶異常,提示OTCD患者在血氨正常時仍可能存在肝臟損害。同時文獻總結(jié)還顯示OTCD患者血氨、凝血功能、肝酶水平并不完全呈正相關(guān)[4,15,22,35]。Samuel等[15]在OTCD患者中觀察到孤立的凝血功能異常而血氨和肝酶正常,凝血功能障礙可作為OTCD主要表現(xiàn),這部分病例可以多年不被發(fā)現(xiàn),在發(fā)生代謝危象時才被診斷。Caldovic等[35]在OTCD隨訪中也發(fā)現(xiàn)無癥狀女性O(shè)TCD存在孤立INR升高,在INR嚴重升高(INR>2.5)女性患者中血氨也可正常。Laemmle等[4]發(fā)現(xiàn)少數(shù)患者在血氨水平正常或輕度升高時已出現(xiàn)INR異常;而另外一些患者早期只存在高血氨、INR異常,而肝酶正常,并強調(diào)INR是氨相關(guān)肝功能障礙的一個敏感指標,應(yīng)當重視。2020年一項多中心研究[22]還發(fā)現(xiàn),在女性O(shè)TCD急性肝功能不全時以血氨及凝血指標異常為主,血清轉(zhuǎn)氨酶水平峰值延遲,肝臟損害時凝血功能障礙較肝酶升高出現(xiàn)更早且更顯著。

OTCD以顯著凝血障礙為主要表現(xiàn)的肝臟損害機制尚不明確[4,14,22],尚無對血氨正常而以凝血障礙為主要表現(xiàn)的OTCD患者進行單獨的機制分析報道,然而經(jīng)過標準OTCD治療包括限制蛋白飲食、抗高血氨藥物等治療后肝功能及凝血功能可得到明顯改善或恢復(fù)正常,提示該類患者肝臟損害仍與氨的異常代謝相關(guān),推測在該類OTCD患者中血氨可能通過旁路途徑代謝而使血氨水平不升高,但旁路代謝產(chǎn)物仍可對肝臟造成損害,具體機制需待進一步研究。

值得注意的是,本文病例既往無肝病史,凝血功能顯著異常,從起病時間以及診斷標準上符合國際兒童急性肝衰竭的標準,但無膽紅素及白蛋白顯著異常,在文獻復(fù)習(xí)的病例中,也有部分凝血功能障礙患兒符合兒童急性肝衰竭診斷,被診斷為急性肝衰竭[3,4],僅有少數(shù)病例合并膽紅素升高,多數(shù)不伴有膽紅素升高和白蛋白降低。Ihara等[14]對日本OTCD患者研究發(fā)現(xiàn)存在凝血功能障礙的OTCD患者不存在肝臟蛋白質(zhì)合成崩潰或嚴重的肝損傷,與急性(爆發(fā)性)肝衰竭不相似。在病毒、藥物毒性或自身免疫性肝炎引起典型的急性(爆發(fā)性)肝衰竭中,凝血功能障礙會伴隨著結(jié)合膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶的顯著升高[36]。Clarkston等[22]分析多個國家醫(yī)學(xué)中心的OTCD患者也發(fā)現(xiàn)OTCD凝血功能障礙不是大規(guī)模肝細胞壞死的結(jié)果;女性O(shè)TCD急性期凝血障礙比較顯著,容易被診斷為急性肝衰竭,但不存在膽汁淤積,而且大多數(shù)情況下這種以凝血功能障礙為主的肝功能損害很快會恢復(fù)。研究認為無需因為這種凝血功能障礙考慮緊急肝移植,而反復(fù)的高氨血癥和持續(xù)的凝血障礙才是需要考慮肝移植的指征。2022年《中國尿素循環(huán)障礙診斷治療和管理指南》[37]和2020年《鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥診治專家共識》[34]均提出,遲發(fā)型OTCD在規(guī)范治療下未達到預(yù)期治療目標、生活質(zhì)量差、無嚴重神經(jīng)損傷的患者才建議行肝移植手術(shù)。

本文2例女性患兒均無顯著臨床表現(xiàn),但是凝血功能符合急性肝衰竭標準,血氨水平在正常范圍,血尿質(zhì)譜檢查未見顯著異常,通過基因測序確診為OTCD,經(jīng)標準的OTCD治療后凝血功能和肝功能均恢復(fù)正常,提示凝血功能異?？赡苁荗TCD無癥狀期或緩解期的異常特征。因此對于不明原因凝血功能異常而血氨正常兒童也要考慮到OTCD可能。對于無法排除OTCD的患兒建議完善基因檢測。早期診斷,及時飲食干預(yù)及降血氨治療,可獲得較好的治療效果,并減少其并發(fā)癥。同時需要注意,兒童OTCD患者急性肝衰竭的判定需要結(jié)合肝臟的各種功能聯(lián)合評估,除凝血功能外,還需關(guān)注其他合成功能、代謝功能、解毒功能等,并結(jié)合凝血功能障礙對治療的反應(yīng)等綜合判定,勿因單一的凝血功能顯著障礙而過早啟動肝移植程序。