維持性血液透析患者發(fā)生心臟瓣膜鈣化的影響因素

王悅至，靳政璽，殷麗麗，王亞麗

1 南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院 蘇州市立醫(yī)院北區(qū)腎內(nèi)科，江蘇 蘇州 215000；2 南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院 蘇州市立醫(yī)院北區(qū)神經(jīng)內(nèi)科

心臟瓣膜鈣化（CVC）是維持性血液透析（MHD）患者常見的并發(fā)癥，以主動(dòng)脈鈣化及二尖瓣鈣化多見，嚴(yán)重的CVC可引起瓣膜狹窄或關(guān)閉不全、心律失常、心肌缺血甚至心力衰竭等并發(fā)癥，是MHD患者心血管和全因死亡的重要預(yù)測(cè)因子［1］。甲狀腺激素代謝紊亂在MHD患者中普遍存在，其癥狀常被尿毒癥癥狀掩蓋而被忽視，可能與血管內(nèi)皮功能障礙、血脂紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化、微炎癥狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)不良等有關(guān)［2］，這些因素同樣參與CVC的發(fā)生［3］，研究發(fā)現(xiàn)，MHD患者的血管鈣化與甲狀腺激素水平有關(guān)［4］，而CVC與甲狀腺功能的相關(guān)性研究少。2020年1月—2023年1月，我們探討了MHD患者CVC發(fā)生的影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020 年1 月—2023 年1 月于蘇州市立醫(yī)院北區(qū)規(guī)律行血液透析的患者176 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②規(guī)律血液透析超過3 個(gè)月，每周3 次，每次4 h，透析充分性達(dá)標(biāo)（Kt/V≥1.2）；③臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有原發(fā)性甲狀腺疾病，或服用影響甲狀腺功能的藥物如糖皮質(zhì)激素、含碘制劑等；②合并其他嚴(yán)重疾病如感染、惡性腫瘤或活動(dòng)性自身免疫性疾病；③原有心臟瓣膜疾病或心臟瓣膜術(shù)后。176例患者中，男95例、女81 例，年齡31～80（58.75 ± 8.26）歲，透析時(shí)間6～180（77.2 ± 37.90）月，合并糖尿病50 例（28.41%），合并高血壓126 例（71.59%），有吸煙史（連續(xù)及累計(jì)吸煙6 個(gè)月及以上者）63 例（35.80%），體質(zhì)量指數(shù)（22.94 ± 2.71）kg/m2。原發(fā)病包括慢性腎小球腎炎55 例（31.3%）、糖尿病腎病33 例（18.8%）、高血壓腎損害31 例（17.6%）、多囊腎16 例（9.1%）、梗阻性腎病3 例（1.7%）、病因不明38 例（21.5%）?；颊呔行呐K彩超（儀器型號(hào) GE Vivid E9）檢查，CVC 定義為心臟瓣膜或瓣環(huán)出現(xiàn)1 個(gè)或多個(gè)超過1 mm 的強(qiáng)回聲團(tuán)［5］。根據(jù)心臟超聲檢查結(jié)果是否出現(xiàn)CVC將患者分為CVC 組（n=84）和無(wú)CVC 組（n=92）。176例患者中CVC 84 例（47.73%），其中主動(dòng)脈瓣鈣化74 例（42.04%），二尖瓣鈣化38 例（21.59%），56 例（31.82%）患者存在單個(gè)瓣膜鈣化，28 例（15.90%）同時(shí)存在主動(dòng)脈瓣鈣化和二尖瓣鈣化。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號(hào)：KL901225），患者均簽署知情同意書。

1.2 CVC 發(fā)生的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 患者于透析當(dāng)日清晨空腹抽取靜脈血8 mL，使用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)測(cè)定血清學(xué)指標(biāo)：血紅蛋白、白蛋白、球蛋白、前白蛋白、尿素氮、肌酐、尿酸、總膽固醇、甘油三酯、堿性磷酸酶、鐵蛋白、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、血清鈣、血清磷、全段甲狀旁腺激素（iPTH）；采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)甲狀腺激素，包括游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）；采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清Klotho 蛋白（檢測(cè)試劑盒購(gòu)自武漢華美生物工程有限公司）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，兩組比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以［例（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)性分析方法。采用二分類Logistic回歸分析MHD患者發(fā)生CVC的危險(xiǎn)因素，根據(jù)MHD 患者發(fā)生CVC 獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，采用Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)?zāi)Ｐ蛿M合度。FT3及預(yù)測(cè)模型對(duì)CVC預(yù)測(cè)價(jià)值采用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估，采用R 4.2.3 統(tǒng)計(jì)分析軟件和“pROC”軟件包進(jìn)行De long 非參數(shù)法比較不同AUC差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CVC 組與無(wú)CVC 組基線資料比較 CVC 組年齡、透析齡、甘油三酯、血清磷、CRP水平高于無(wú)CVC組，前白蛋白、血清Klotho 蛋白、FT3 水平低于無(wú)CVC 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。兩組FT4、TSH 及其他臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床基線資料比較

2.2 血清FT3 與瓣膜鈣化數(shù)量及臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析 FT3 在單瓣膜鈣化患者中水平為［3.83（3.41，4.17）］pmol/L，雙瓣膜鈣化患者中為［3.75（3.23，3.98）］pmol/L，Spearman 相關(guān)性分析顯示，F(xiàn)T3 與心臟瓣膜鈣化數(shù)量呈負(fù)相關(guān)（r=-0.298，P＜0.05），F(xiàn)T4 及TSH 與瓣膜鈣化數(shù)量無(wú)相關(guān)性（P均＞0.05）。將FT3 與臨床指標(biāo)包括年齡、透析齡、體質(zhì)量指數(shù)、血紅蛋白、白蛋白、球蛋白、前白蛋白、肌酐、尿酸、總膽固醇、甘油三酯、堿性磷酸酶、CRP、IL-6、血清鈣、血清磷、iPTH、血清Klotho 蛋白行Spearman相關(guān)性分析，結(jié)果顯示FT3 與Klotho 蛋白呈正相關(guān)（r=0.366，P＜0.05），與IL-6 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.236，P＜0.05）。

2.3 MHD患者CVC的影響因素分析 將組間比較中P＜0.1的變量包括性別、年齡、透析齡、前白蛋白、甘油三酯、CRP、血清磷、血清Klotho 蛋白、FT3 納入多因素Logistic 回歸模型，分析顯示年齡、甘油三酯升高、Klotho 蛋白降低及FT3 降低是CVC 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P均＜0.05），見表2。

表2 維持行血液透析患者心臟瓣膜鈣化的多因素分析

2.4 FT3 對(duì)CVC 的預(yù)測(cè)效能及CVC 預(yù)測(cè)模型建立 以FT3作為自變量，CVC是否發(fā)生作為因變量，繪制ROC 曲線，結(jié)果顯示，F(xiàn)T3 的曲線下面積（AUC）為0.676（95%CI：0.597～0.755，P＜0.05），最佳截?cái)嘀禐?.205 pmol/L，約登指數(shù)、靈敏度、特異度分別為0.299、82.1%、47.8%。

以多因素Logistic 回歸分析中P＜0.05 的變量為自變量，CVC 是否發(fā)生作為因變量，構(gòu)建MHD 患者CVC的預(yù)測(cè)模型Logit（P）=7.965+0.047×年齡+0.4×甘油三酯-0.022×Klotho 蛋白-0.7×FT3。Hosmerlemeshow 檢驗(yàn)χ2=7.851，P=0.448，說明模型擬合效果良好。ROC曲線分析顯示，該模型預(yù)測(cè)MHD患者CVC 的AUC為0.823（95%CI：0.761～0.884，P＜0.05），最佳截?cái)嘀禐?.504，約登指數(shù)、靈敏度、特異度分別為0.57、79.8%、77.2%。見圖1。預(yù)測(cè)模型的AUC顯著高于FT3 單一指標(biāo)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

圖1 血液透析患者FT3及預(yù)測(cè)模型在CVC中的ROC曲線

3 討論

目前認(rèn)為，CVC 是一個(gè)主動(dòng)的、可調(diào)控的生物學(xué)過程，而非與年齡相關(guān)的退行性改變，其病理機(jī)制復(fù)雜，可能涉及血管鈣化促進(jìn)因子與抑制因子失衡、細(xì)胞成骨分化、鈣磷代謝紊亂、細(xì)胞凋亡和線粒體自噬等［6］，MHD 患者CVC 發(fā)病早、進(jìn)展快、平均生存時(shí)間短［7］，傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素?zé)o法完全解釋CVC 的發(fā)生發(fā)展，非傳統(tǒng)因素，如血液透析、慢性腎臟病-礦物質(zhì)骨代謝疾?。–KD-MBD）、炎癥及氧化應(yīng)激等可能在其中扮演重要角色。

既往報(bào)道發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素與血管鈣化有關(guān)，具有抑制血管鈣化的作用［8-13］。既往研究多聚焦于血管內(nèi)膜、中膜鈣化，而對(duì)CVC 的相關(guān)性研究較少。動(dòng)物試驗(yàn)方面，URE?A-TORRES 等［7］發(fā)現(xiàn)生理濃度的三碘甲狀腺素（T3）通過甲狀腺激素核受體促進(jìn)大鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞基質(zhì)Gla 蛋白（MGP）基因的表達(dá)，從而預(yù)防血管鈣化，而T3 下降可降低MGP 的mRNA 水平導(dǎo)致平滑肌組織鈣含量增加；MIZUNO等［9］發(fā)現(xiàn)T3 顯著上調(diào)小鼠脂肪細(xì)胞膜分泌形式Klotho 基因的表達(dá)，Klotho 蛋白是由腦、腎臟等器官合成分泌的跨膜蛋白，作為輔助因子與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（FGF23）協(xié)同作用，參與血磷的調(diào)節(jié)，CKD-MBD 伴隨FGF23-Klotho 軸異常是CKD 患者血管鈣化的特有因素，Klotho蛋白缺乏可通過主動(dòng)脈瓣炎癥、成骨活化和瓣膜纖維化等參與瓣膜鈣化［10-11］。臨床研究中多以冠狀動(dòng)脈鈣化為主要觀察指標(biāo)，MEUWESE等［12］觀察97例終末期腎臟疾病的患者發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T3、FT4 均與冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)T3與dp-ucMGP 和可溶性Klotho濃度呈正相關(guān)；另一項(xiàng)針對(duì)84 例腹膜透析患者的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T3 水平較低的患者冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分更高，并且這種關(guān)聯(lián)獨(dú)立于蛋白質(zhì)能量消耗［13］。與上述觀察一致，我們發(fā)現(xiàn)，MHD 患者中，CVC 作為全身血管鈣化的一部分，與FT3 密切相關(guān)，F(xiàn)T3 下降是CVC 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而FT3與Klotho蛋白呈正相關(guān)則進(jìn)一步提示FT3可能通過影響Klotho 蛋白的合成參與心臟瓣膜鈣化。

甲狀腺激素可通過多種機(jī)制參與MHD 患者心臟瓣膜鈣化。本研究中年齡、高甘油三酯均為MHD患者CVC 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示MHD 患者出現(xiàn)CVC 是多因素共同作用的結(jié)果，筆者建立的預(yù)測(cè)模型對(duì)透析患者CVC發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值明顯高于FT3單一指標(biāo)，有一定臨床應(yīng)用價(jià)值。

MHD 患者中炎癥、營(yíng)養(yǎng)不良及其他非甲狀腺疾病均可影響T3 水平，近期RHEE 等［14］發(fā)現(xiàn)MHD 患者中TSH 水平越高，冠脈鈣化越嚴(yán)重。本研究中暫未觀察到其他甲狀腺激素如TSH/FT4 與CVC 的相關(guān)性。本研究為單中心回顧性研究，樣本量偏小，甲狀腺功能缺乏動(dòng)態(tài)追蹤，難以確定FT3、CVC 的因果關(guān)系，需大樣本及前瞻性研究進(jìn)一步評(píng)估驗(yàn)證。

綜上所述，維持性血液透析患者FT3 與心臟瓣膜鈣化密切相關(guān)，年齡、甘油三酯升高、Klotho 蛋白降低及FT3 降低是CVC 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，基于危險(xiǎn)因素建立的預(yù)測(cè)模型對(duì)透析患者心臟瓣膜鈣化發(fā)生有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，臨床應(yīng)重視透析患者甲狀腺功能檢測(cè)及CVC的早期評(píng)估。