重復(fù)異位妊娠危險(xiǎn)因素及甲氨蝶呤治療重復(fù)與首次異位妊娠結(jié)局的分析

朱明鳳 陶 群

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院婦產(chǎn)科，安徽合肥 238000

異位妊娠（ectopic pregnancy，EP）是妊娠早期最常見的病死原因，它是指受精卵著床于子宮體腔外，其中以輸卵管妊娠最常見（95%），EP的臨床表現(xiàn)為停經(jīng)、腹痛和陰道不規(guī)則流血史[1-2]。由于高分辨率經(jīng)陰道超聲檢查和人絨毛膜促性腺激素β亞基（human chorionic gonadotropin β subunit，β-HCG）敏感性檢測的技術(shù)進(jìn)步，EP可以更早地診斷，從而避免了進(jìn)一步的并發(fā)癥。重復(fù)異位妊娠（reccurent ectopic pregnancy，REP）是指首次異位妊娠（primary ectopic pregnancy，PEP）經(jīng)治療后，再次發(fā)生的異位妊娠。近年來，隨著EP發(fā)病率的增加，REP作為EP的一種遠(yuǎn)期并發(fā)癥也隨之增加，對廣大育齡期女性的健康造成了威脅[3]。EP的治療有手術(shù)治療、藥物治療、期待管理等方法。目前常用的治療藥物是甲氨蝶呤（methotrexate，MTX），它通過抑制嘌呤堿基和核酸的代謝來抑制細(xì)胞增殖，導(dǎo)致胚胎組織缺血壞死，來達(dá)到治療的效果[4]。本研究旨在探討REP發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素，以及單劑量MTX對REP和PEP患者的治療效果是否存在顯著差異，以期為此類患者的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2022年1月于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院（本院）住院并接受單劑量MTX治療的輸卵管妊娠患者143例為研究對象。根據(jù)EP的次數(shù)分為REP組（n=42）和PEP組（n=101）。兩組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性（表1）。研究對象均簽署知情同意書，本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（KYXM-202303-006）。

表1 兩組EP患者一般資料比較（）

表1 兩組EP患者一般資料比較（）

注 REP：重復(fù)異位妊娠；PEP：首次異位妊娠；BMI：體重指數(shù)

組別n年齡（歲）BMI（kg/m2）REP組4232.88±6.072.38±1.0147.52±7.3421.75±2.58 PEP組10131.90±5.352.19±1.0446.27±6.8622.05±3.07 t值0.9101.0140.198-0.492 P值0.3640.2950.8660.623孕次（次）停經(jīng)時(shí)間（d）

1.2 輸卵管妊娠及REP的診斷標(biāo)準(zhǔn)

輸卵管妊娠診斷標(biāo)準(zhǔn)：本研究異位妊娠的診斷依據(jù)于停經(jīng)后血清中β-HCG水平的增長，超聲檢查提示不伴有宮內(nèi)妊娠囊，同時(shí)結(jié)合患者的癥狀、病史及輔助檢查協(xié)助診斷[2]。REP診斷標(biāo)準(zhǔn)：PEP經(jīng)手術(shù)切除或保守治療后，再次發(fā)生的EP[3]。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：超聲和β-HCG診斷的EP；血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)穩(wěn)定；血清基線β-HCG＜5000 mIU/ml；宮外包塊長徑＜40 mm；超聲下未見宮外心管搏動(dòng)；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：僅經(jīng)手術(shù)治療的EP破裂的患者；有腎、肺、肝臟疾病及免疫缺陷疾病的患者；MTX過敏的患者。

1.4 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)包括年齡、孕次、流產(chǎn)次數(shù)、BMI、輸卵管妊娠包塊大小、停經(jīng)時(shí)間、盆腔炎癥史、既往盆腔手術(shù)史等。評估患者血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)穩(wěn)定的情況下，予以單劑量MTX 50 mg/m2肌內(nèi)注射，定期檢測血清β-HCG水平，血清β-HCG降至正常3次并且未接受第2次MTX或手術(shù)治療者視為治療成功[5]；治療失敗定義為因治療效果不佳或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，需要額外給予MTX或進(jìn)行手術(shù)治療的患者。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，對在單因素分析中P＜ 0.05的變量行l(wèi)ogistic回歸分析，篩選出REP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 REP危險(xiǎn)因素的單因素分析

REP的發(fā)生與流產(chǎn)次數(shù)、盆腔炎癥史、既往盆腔手術(shù)史有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），而與停經(jīng)時(shí)間、輸卵管妊娠包塊大小、孕產(chǎn)次不相關(guān)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見表2。

表2 REP危險(xiǎn)因素的單因素分析[n（%）]

2.2 REP危險(xiǎn)因素的多因素回歸分析

流產(chǎn)次數(shù)≥2次、既往盆腔手術(shù)史是REP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜ 0.05），見表3。

表3 REP危險(xiǎn)因素的多因素回歸分析結(jié)果

2.3 單劑量MTX對REP和PEP治療效果的比較

REP組的單劑量MTX治療成功率明顯低于PEP組（59.52%vs. 77.23%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表4。

表4 單劑量MTX對REP和PEP治療效果的比較

3 討論

近年來，隨著EP的發(fā)病率不斷上升，REP的發(fā)病率也相應(yīng)增加，國外最新研究發(fā)現(xiàn)REP的發(fā)生率為6%～18%[6]。REP的治療結(jié)局與患者生育功能密切相關(guān)，其嚴(yán)重威脅育齡婦女的生殖健康和生命安全，是目前臨床面臨的重大挑戰(zhàn)[7]。因此，評估REP發(fā)生的高危因素，做到早期預(yù)防，盡可能保持生育能力是目前研究的重要內(nèi)容。

3.1 REP發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析

既往研究顯示，剖宮產(chǎn)手術(shù)史、孕產(chǎn)次數(shù)、流產(chǎn)次數(shù)、不孕史、盆腔炎癥史等因素與REP的發(fā)生存在著密切的關(guān)系，其中，既往盆腔手術(shù)史和流產(chǎn)次數(shù)是REP發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[8-9]。本研究發(fā)現(xiàn)，REP的發(fā)生與患者的停經(jīng)時(shí)間、輸卵管妊娠病灶大小、孕產(chǎn)次無關(guān)（P＞ 0.05），而與患者的流產(chǎn)次數(shù)、盆腔炎癥史、既往盆腔手術(shù)史有關(guān)（P＜ 0.05）。其中，流產(chǎn)次數(shù)≥2次和既往盆腔手術(shù)史是REP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能與近年臨床醫(yī)師對EP診治水平的提高及當(dāng)代優(yōu)生優(yōu)育觀念的加強(qiáng)有關(guān)，從而使輸卵管妊娠病灶大小、孕產(chǎn)次等因素不再是REP發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

盆腔手術(shù)史是導(dǎo)致REP發(fā)生的危險(xiǎn)因素，盆腔手術(shù)包括剖宮產(chǎn)手術(shù)和輸卵管相關(guān)手術(shù)等。本研究中，既往行盆腔手術(shù)的患者居多。有文獻(xiàn)報(bào)道，盆腔手術(shù)操作不規(guī)范易引起盆腔粘連，導(dǎo)致輸卵管與周圍組織粘連、輸卵管扭曲等生理結(jié)構(gòu)的改變，從而造成受精卵行走異常，最終發(fā)生EP[10-12]。此外，流產(chǎn)次數(shù)和盆腔炎癥病史也是REP發(fā)生的危險(xiǎn)因素，有研究發(fā)現(xiàn)，REP患者大多伴有盆腔炎性疾病[13]。既往有研究發(fā)現(xiàn)，女性流產(chǎn)后，陰道環(huán)境會(huì)受到影響，造成盆腔感染，繼而引起炎性反應(yīng)，引起輸卵管纖毛功能障礙、輸卵管管腔部分阻塞，受精卵異常著床于子宮體腔外而發(fā)生EP[14]。從上述分析可見，有過EP病史且無生育要求的女性，應(yīng)采取適宜的避孕方式，從而減少意外懷孕的次數(shù)，避免REP的發(fā)生，Zhang等[15]亦發(fā)現(xiàn)使用避孕套可預(yù)防REP的發(fā)生。

3.2 異位妊娠治療效果的比較

既往文獻(xiàn)中，單劑量MTX治療PEP的成功率各不相同，2018年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACOG）的《輸卵管妊娠的管理指南》指出：MTX治療PEP的成功率為70%～95%，并且遠(yuǎn)期并發(fā)癥較少，是輸卵管妊娠保守治療的可行方案之一[16-18]。但既往很少有文獻(xiàn)報(bào)道單劑量MTX對REP治療的成功率。本研究中，REP組單劑量MTX的治療成功率明顯低于PEP組（59.52%vs.77.23%）。Levin等[19]的一項(xiàng)病例對照研究表明，接受單劑量MTX方案治療的患者中，REP組的治療成功率較低（40.6%vs. 66.4%）。

綜上所述，流產(chǎn)次數(shù)≥2次和既往盆腔手術(shù)史是REP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，故對于此類患者，應(yīng)積極地采取適宜的避孕措施避免意外懷孕。盆腔手術(shù)時(shí)，術(shù)中應(yīng)提高警惕、操作細(xì)致，從而減少REP的發(fā)生。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，單劑量MTX方案治療REP的成功率低，因此，在這種情況下應(yīng)該考慮不同的治療方法，如雙劑量MTX治療方案。