心腦梗死診療及研究進(jìn)展

李雪 薛素芳 尹春琳

急性心肌梗死(AMI)和急性缺血性腦卒中(AIS)作為臨床急危重癥，患者預(yù)后差、死亡率高。急性心腦梗死(cardio-cerebral infarction, CCI)是AMI合并AIS的罕見臨床綜合征，對臨床醫(yī)師是更為嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)[1-2]。雖然對于CCI的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案和臨床管理指導(dǎo)迫在眉睫，但是由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、臨床特征多樣，目前尚無權(quán)威的指南和共識(shí)提出[3]。本文綜述CCI的臨床特征、診療策略、預(yù)后結(jié)局等方面的最新研究進(jìn)展，旨在為CCI的臨床管理和未來更深入研究提供經(jīng)驗(yàn)，以期待降低疾病死亡率，改善臨床預(yù)后。

1 CCI概念和臨床意義

1.1 CCI定義

CCI概念首次被提出是在2010年Omar等[4]發(fā)表的個(gè)案報(bào)道中，描述了一位中年男性在1 h內(nèi)相繼發(fā)生了急性下壁右心室心肌梗死和大面積缺血性腦卒中，作者認(rèn)為兩個(gè)事件的發(fā)生并非巧合，而存在密切的病理生理關(guān)聯(lián)，因此提出CCI的概念，描述了AMI合并AIS的臨床情況。隨著對心腦血管疾病認(rèn)識(shí)的深入，CCI依據(jù)兩事件發(fā)生間隔不同，分為同步性心腦梗死（SCCI）和異時(shí)性心腦梗死（MCCI）[1]。SCCI，即同時(shí)發(fā)生AMI和AIS，定義為AMI發(fā)生后12 h內(nèi)發(fā)生AIS，或AIS發(fā)生后6 h內(nèi)發(fā)生AMI[5]。SCCI定義的時(shí)間窗是基于目前AMI和AIS早期再灌注治療策略的時(shí)間窗進(jìn)行界定的[6-8]。對于MCCI，AMI和AIS兩事件發(fā)生的時(shí)間窗尚無統(tǒng)一定義標(biāo)準(zhǔn)[1,3,9-10]，文獻(xiàn)報(bào)道從48 h內(nèi)到3個(gè)月內(nèi)不等。MCCI定義應(yīng)基于AMI和AIS事件的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性及臨床處置策略。

1.2 臨床意義

CCI概念的提出主要是由于AMI和AIS在危險(xiǎn)因素、發(fā)病病因及機(jī)制、管理策略、預(yù)后轉(zhuǎn)歸等方面既存在內(nèi)在關(guān)聯(lián)又存在矛盾與差異，是臨床實(shí)踐中經(jīng)常面臨的具有挑戰(zhàn)性的疾病狀態(tài)。AMI和AIS是臨床常見急危重癥，死亡率、致殘率高，而同時(shí)發(fā)生時(shí)患者死亡率更顯著升高[11-12]。動(dòng)脈粥樣硬化是AMI和AIS最常見的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，吸煙、高脂血癥、糖尿病、高血壓等為其共同上游危險(xiǎn)因素[13]。心原性栓塞、自主神經(jīng)系統(tǒng)激活等亦是引發(fā)CCI的重要原因[14]。由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，CCI患者臨床管理證據(jù)缺乏，目前尚無權(quán)威指南建議。AMI和AIS在急性期再灌注治療、長期抗栓治療、血壓管理等方面具有密切關(guān)聯(lián)，但是由于疾病間的差異，適用于心或腦的治療方案往往也存在矛盾，為臨床治療帶來挑戰(zhàn)[15]。因此， CCI概念的提出和研究對于認(rèn)識(shí)疾病的發(fā)病機(jī)制、干預(yù)策略的制定、綜合管理及改善患者臨床預(yù)后具有重要意義。

2 流行病學(xué)

AMI和AIS同時(shí)發(fā)病臨床罕見，CCI發(fā)病率在不同研究中存在差異，介于0.4%～12.7%之間。Chin等[16]一項(xiàng)急性腦血管病患者發(fā)病后急性期的前瞻性研究結(jié)果顯示，3年期間收治的220例AIS患者中，AIS發(fā)病后2周內(nèi)AMI發(fā)病率高達(dá)12.7%。此外，合并AMI組患者6周死亡率為53%，1年死亡率為64%，同期觀察的未合并AMI組患者6周和1年死亡率則分別為26%和42%。 Budaj等[17]一項(xiàng)GRACE研究中急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者發(fā)生院內(nèi)卒中的研究結(jié)果顯示， 35 233例患者中，有310例（0.9%）患者發(fā)生了院內(nèi)卒中，包括138例（0.4%）發(fā)生AIS的患者。ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者院內(nèi)卒中發(fā)生率顯著高于非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)或不穩(wěn)定性心絞痛（UA）患者（分別為1.3%，0.9%，0.5%，P<0.001）。AIS則更多發(fā)生在NSTEMI患者中，占比明顯高于STEMI、UA患者（分別為70.0%，48.6%，55.5%，P=0.0131）。合并院內(nèi)AIS患者的院內(nèi)死亡率顯著高于未合并院內(nèi)AIS患者（分別為22.5%, 5.1%，P<0.001）。Kajermo等[18]一項(xiàng)關(guān)于AMI后AIS的研究結(jié)果顯示，173 233例AMI患者中3 571例（2.1%）在AMI后30 d內(nèi)發(fā)生了AIS。當(dāng)CCI被進(jìn)一步劃分為SCCI和MCCI作統(tǒng)計(jì)研究時(shí)，則發(fā)現(xiàn)SCCI為臨床上更罕見的情況。Yeo等[1]一項(xiàng)CCI研究結(jié)果顯示，555例AIS患者中SCCI的發(fā)生率僅為0.009%。

3 病因和病理生理機(jī)制

3.1 心臟病因

心臟病因常見是心原性栓塞，如房顫患者心房血栓脫落可造成腦栓塞和冠狀動(dòng)脈栓塞[19]，此外還包括卵圓孔未閉、感染性心內(nèi)膜炎、心臟黏液瘤、左心室附壁血栓形成、以及人工瓣膜置換術(shù)后患者人工瓣血栓形成等可以造成心原性栓塞的情況[13,20-21]。而左心室心尖部和前壁心肌梗死，心臟泵功能衰竭射血分?jǐn)?shù)減低是室壁血栓形成的主要原因[13,22]。另一種心臟病因是AMI后有效循環(huán)血容量不足，導(dǎo)致腦灌注減低，并發(fā)AIS，此類情況多出現(xiàn)在急性右心室梗死，但也發(fā)生于導(dǎo)致泵功能衰竭的左心室梗死。Loh等[23]一項(xiàng)關(guān)于AMI后心室功能降低和卒中風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果顯示，AMI后左心室射血分?jǐn)?shù)每降低5%，卒中風(fēng)險(xiǎn)增加18%。

3.2 腦部病因

島葉皮質(zhì)在中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，刺激右側(cè)島葉可導(dǎo)致交感神經(jīng)激活，刺激左側(cè)島葉可導(dǎo)致副交感神經(jīng)激活[24]。因此，涉及左側(cè)島葉皮層的AIS將導(dǎo)致自主神經(jīng)失衡，交感-迷走神經(jīng)平衡轉(zhuǎn)向交感神經(jīng)優(yōu)勢，導(dǎo)致心律失常和室壁運(yùn)動(dòng)異常，增加AMI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[3,24]。Laowattana等[24]一項(xiàng)關(guān)于左側(cè)島葉卒中與不良心臟結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性研究結(jié)果顯示，與非島葉卒中組相比，左側(cè)島葉卒中組的心臟不良結(jié)局RR=1.75，95% CI: 1.02～3.00，P=0.05。

3.3 非心(腦)病因

動(dòng)脈粥樣硬化病變?nèi)匀皇茿MI和AIS發(fā)病的最主要風(fēng)險(xiǎn)和病因[13]。動(dòng)脈粥樣硬化通常累及多個(gè)器官，因此粥樣硬化斑塊破裂，血小板激活，血栓形成可以相繼發(fā)生在冠狀動(dòng)脈和頸內(nèi)動(dòng)脈/椎基底動(dòng)脈，導(dǎo)致AMI和AIS的同時(shí)或相繼發(fā)生[14,25-26]。I型主動(dòng)脈夾層也是能夠同時(shí)導(dǎo)致AMI和AIS的又一心(腦)外血管病因，雖然臨床罕見，但是仍有病例報(bào)告。主動(dòng)脈夾層是由于動(dòng)脈內(nèi)膜的撕裂，始于升主動(dòng)脈的I型主動(dòng)脈夾層逐漸向縱向延伸可以累及至冠狀動(dòng)脈開口以及頸動(dòng)脈或椎基底動(dòng)脈，導(dǎo)致CCI的發(fā)生[13,22]。除血管性病因以外，一些全身性疾病也可以導(dǎo)致CCI，如膿毒癥休克低血壓患者可以發(fā)生低灌注相關(guān)AIS和Ⅱ型AMI。此外，新冠肺炎流行期間CCI病例報(bào)告顯著增多，這可能是由于新冠感染導(dǎo)致的血管內(nèi)皮功能損傷和凝血功能異常是血栓形成的高危因素，從而成為CCI發(fā)病的誘因[2,27]。

4 管理策略

4.1 急性期再灌注策略

心(腦)血管再灌注治療對于患者預(yù)后有益，但目前臨床醫(yī)師對于CCI的治療趨于保守。Alqahtani等[28]一項(xiàng)關(guān)于CCI發(fā)生率和預(yù)后的研究結(jié)果顯示，13 573例CCI患者預(yù)后研究中，進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）均與較低的院內(nèi)死亡率相關(guān)（OR=0.34，95%CI: 0.23～0.51，P<0.001和OR=0.26，95%CI：0.20～0.34，P<0.001），但是冠狀動(dòng)脈造影和PCI僅分別在7.5%和2.0%的患者中進(jìn)行。

對于CCI急性期再灌注治療策略，目前尚沒有權(quán)威研究或指南給出標(biāo)準(zhǔn)方案。2019 美國心臟學(xué)會(huì)/美國卒中學(xué)會(huì)(AHA/ASA)指南提出對于同時(shí)發(fā)生AIS和AMI的患者，以適合AIS的劑量靜脈注射阿替普酶（rtPA）溶栓治療，然后進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影和PCI（必要時(shí)）是合理的（Ⅱa, C）[29]。但是指南沒有針對AMI的不同臨床情況給出更具體的治療方案，包括AMI的類型（STEMI或NSTEMI）、嚴(yán)重程度（是否危及生命或已經(jīng)出現(xiàn)并發(fā)癥）等，因此對于部分患者是不適用的[30]。

實(shí)際臨床診療過程中，對于CCI的急性期治療是個(gè)體化的[3,12]。因?yàn)閷τ贏MI，適合AIS的阿替普酶溶栓劑量（0.9 mg/kg,最大劑量90 mg）可能不能奏效，由此延誤心臟的治療[31]。尤其在患者出現(xiàn)院前心臟驟停、無脈室性心動(dòng)過速/心室顫動(dòng)、心原性休克、入院心電圖考慮左主干病變等極危重情況時(shí)，患者生命的挽救是首位的，應(yīng)該首先考慮冠狀動(dòng)脈血管的再灌注治療，相比之下神經(jīng)系統(tǒng)功能的挽救應(yīng)該放在其次[30-33]。因此，對于同時(shí)發(fā)生AMI和AIS的患者，選擇靜脈溶栓后銜接血管介入干預(yù)治療（包括冠狀動(dòng)脈造影和PCI、腦血管造影和血管取栓術(shù)）還是首先行急診冠狀動(dòng)脈造影和PCI處理心臟病變，需要首先評估心、腦事件的危重程度，并據(jù)此判斷治療順序，對于不同患者個(gè)體化選擇方案[2,30-31,33]。

4.2 長期抗栓治療

在抗血小板和抗凝治療方面，AMI和AIS存在差異。對于AIS患者，指南建議對于不符合靜脈溶栓或血管內(nèi)取栓適應(yīng)證且無禁忌證的AIS患者應(yīng)在發(fā)病后盡早給予口服阿司匹林治療（I, A），溶栓治療者抗血小板藥物應(yīng)在溶栓24 h后開始使用（I, B）[7]。CHANCE研究提出發(fā)病在24 h內(nèi)的輕型AIS或高危短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板藥物治療（氯吡格雷首日負(fù)荷劑量300 mg，隨后75 mg/d，聯(lián)合阿司匹林 75 mg/d）應(yīng)用21 d 后改為單抗（氯吡格雷） 治療，其 90 d AIS復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低 32%，并且不額外增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[34]。對大多數(shù)AIS患者，不推薦常規(guī)抗凝治療（I, A），對于合并心房顫動(dòng)等其他有抗凝指征的患者，應(yīng)在溶栓24 h后使用抗凝劑（I, B）[7]。而對于AMI患者，一旦診斷確立應(yīng)立即開啟抗血小板治療，盡快給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷/替格瑞洛并且至少維持12個(gè)月，抗凝治療聯(lián)合抗血小板治療比單一治療更加有效[35]。STEMI患者推薦采用出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)評分。預(yù)測支架置入術(shù)和隨后雙聯(lián)抗血小板治療出血并發(fā)癥（PRECISE-DAPT）評分<25分，且雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）評分≥2分的患者，雙聯(lián)抗血小板至少持續(xù)12個(gè)月（I, A）；對于出血風(fēng)險(xiǎn)高，PRECISEDAPT評分≥25分的患者，雙聯(lián)抗板持續(xù)6個(gè)月是可以接受的（Ⅱa, B）。靜脈溶栓治療的STEMI患者應(yīng)至少接受48 h抗凝治療，或至接受血運(yùn)重建治療，最長不超過8 d（I, A）；接受PCI治療的STEMI患者術(shù)中均應(yīng)給予腸外抗凝藥物（I, A）[6]。

因此，對于AMI患者的抗栓治療力度和維持時(shí)間明顯強(qiáng)于AIS患者，這對于AIS患者來說可能造成出血性轉(zhuǎn)化的災(zāi)難性結(jié)局[22,36]。但是目前為止，對于CCI患者抗栓治療方案和維持時(shí)間的研究尚不充分。由于CCI病因多樣、臨床特征差異大、缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)影響因素眾多等原因，目前尚無針對性的大型注冊研究為臨床診療提供依據(jù)[3,22]。

4.3 血壓管理目標(biāo)

血壓管理目標(biāo)也是CCI患者急性期管理策略的關(guān)鍵，因?yàn)锳IS和AMI患者在急性期降壓目標(biāo)上存在矛盾。對于AIS急性期，血壓升高通常不需特殊處理，除非收縮壓>200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓>110 mmHg，可謹(jǐn)慎降壓，一般在24 h內(nèi)將血壓降低不超過15%[7]。而AMI患者的血壓應(yīng)該控制在正常范圍內(nèi)以減輕心臟前后負(fù)荷，即收縮壓<140 mmHg且舒張壓<90 mmHg。對于CCI患者，過高的血壓會(huì)加重心肌缺血和AMI后相關(guān)并發(fā)癥，而偏低的血壓會(huì)導(dǎo)致腦灌注不足加重腦缺血[36]。因此，CCI患者的血壓管理目標(biāo)需要平衡AIS缺血半暗帶的灌注和心肌缺血風(fēng)險(xiǎn)[9]。對于CCI患者合并高血壓時(shí)，在第一個(gè)24 h將血壓降低15%是可以接受的[7]；對于接受了針對AIS的腦動(dòng)脈血管內(nèi)治療的患者，如果成功實(shí)現(xiàn)血運(yùn)重建（血流級別達(dá)到Ⅱb級或更高），則將血壓降到正常范圍（收縮壓<140 mmHg）是可以接受的[37]；對于行腦動(dòng)脈血管內(nèi)治療后未能實(shí)現(xiàn)血流再通或未實(shí)施血運(yùn)重建治療的患者，在AIS后的48 h內(nèi)需要較高的血壓目標(biāo)值，因此需要謹(jǐn)慎評估心和腦的情況決定患者血壓管理目標(biāo)，應(yīng)盡量由多學(xué)科專家共同評估[9]。

5 預(yù)后與臨床轉(zhuǎn)歸

AMI和AIS作為兩大臨床急危重癥，若同時(shí)發(fā)生將大大降低患者生存可能。Ng等[15]一項(xiàng)關(guān)于CCI的薈萃分析顯示，分析納入的44例CCI患者中死亡率高達(dá)22.7%，其中90%的患者死于心臟原因。de Castillo等[5]一項(xiàng)關(guān)于CCI的單中心研究顯示，CCI發(fā)病率為0.79%，研究納入的29例CCI患者中全因死亡率高達(dá)45%。CCI患者的臨床預(yù)后明顯差于單獨(dú)發(fā)生AMI或AIS的患者，這種不良預(yù)后不僅表現(xiàn)為更高的死亡率，同時(shí)表現(xiàn)為主要臨床不良事件發(fā)生率顯著升高，嚴(yán)重影響CCI患者長期生存率和生活質(zhì)量[17,28]。Alqahtani等[28]一項(xiàng)關(guān)于CCI發(fā)病率和預(yù)后的研究結(jié)果顯示，相比未合并AMI的AIS患者，CCI組患者在院內(nèi)死亡率（21.4% vs.7.1%,P<0.0001）及急性腎損傷、出血性轉(zhuǎn)化、胃腸道出血、機(jī)械輔助通氣、氣管切開術(shù)等主要臨床不良事件上發(fā)生率顯著升高，此外CCI組患者在治愈/好轉(zhuǎn)出院率上較低（22.1% vs. 38.4%，P<0.001），而住院日（9 d vs. 6 d ，P<0.0001）和住院費(fèi)用（12 830美元vs.9 369美元 ，P<0.0001）顯著升高。因此，CCI雖然臨床罕見，但是一旦發(fā)生將嚴(yán)重影響患者近遠(yuǎn)期生存率和生活質(zhì)量[2,36]。

6 爭議與展望

CCI的診治尚有多方面爭議有待探討和完善，目前全球尚少見已經(jīng)完成或正在進(jìn)行的針對CCI的登記注冊研究。由于其發(fā)病原因和機(jī)制復(fù)雜、臨床特征多樣、疾病危重罕見等原因，導(dǎo)致臨床實(shí)驗(yàn)和設(shè)計(jì)難以進(jìn)行[1,30]。對于CCI患者的盡早識(shí)別和診斷、如何選擇急性期再灌注治療、如何進(jìn)行長期管理改善患者預(yù)后、如何構(gòu)建多學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)、如何管理和降低CCI后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)等方面內(nèi)容有待臨床大型研究結(jié)論和更權(quán)威的指南或?qū)＜夜沧R(shí)發(fā)布[3,13-14,38]。因此，亟需開展CCI的大型登記注冊研究，為臨床診療提供依據(jù)和指導(dǎo)[2-3,30,38]。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突