崔家康,孟慶良

(河南省中醫(yī)院,河南 鄭州 450002)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎癥為主要病理表現(xiàn)的自身免疫性疾病,其病理改變主要包括滑膜細(xì)胞增生、炎癥細(xì)胞浸潤及血管翳形成,隨著病情發(fā)展,可能會出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞,最終可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和活動功能喪失[1]。目前RA的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確,早期診斷和治療對該病的預(yù)后至關(guān)重要[2]。根據(jù)RA的病變特點(diǎn),可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”“尪痹”范疇。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,RA主要從風(fēng)、寒、濕角度進(jìn)行治療;然而隨著時代的發(fā)展,RA的證候類型也在逐漸發(fā)生變化。近年來有研究[3-5]發(fā)現(xiàn),濕熱痹阻證在RA患者中占比較大,且濕、熱、瘀在RA的發(fā)生和發(fā)展過程中作用越來越顯著,由此認(rèn)為濕、熱、瘀是活動期RA的核心病機(jī)。清熱活血法是針對RA的濕、熱、瘀特點(diǎn)進(jìn)行治療的中醫(yī)療法,近年來有關(guān)該療法的臨床療效和作用機(jī)制等方面的研究逐漸增多。本文就清熱活血法治療RA的研究進(jìn)展綜述如下。

1 清熱活血法治療RA的理論依據(jù)

《素問·痹論》載:“風(fēng)寒濕三氣雜至,合而為痹也。”傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,痹證是因風(fēng)、寒、濕邪氣侵襲,加之人體正氣虧虛,內(nèi)外邪氣相互作用而引發(fā)的?！稄埵厢t(yī)通》載:“肢節(jié)腫痛,痛屬火,腫屬濕……濕熱流注于肢節(jié)之間而無已也?！薄杜R證指南醫(yī)案》載:“濕熱流著,四肢痹痛?！睗駸嵩诒宰C的發(fā)病過程中起著越來越重要的作用?！墩f文解字》載:“痹,濕病也?！甭分菊齕6]認(rèn)為,“濕”并非僅存在于南方,北方人也可能因?yàn)轱嬍尺^于油膩或過食生冷食物等不良習(xí)慣,導(dǎo)致脾胃功能受損,造成濕邪內(nèi)生,而內(nèi)濕久蘊(yùn)不解,則可致濕熱膠結(jié)?！氨跃帽赜叙鲅?隨著對痹證研究的不斷深入,人們發(fā)現(xiàn)瘀血在痹證的發(fā)生過程中有重要作用。王清任率先提出“瘀血致痹”的觀點(diǎn),并創(chuàng)立了逐瘀湯系列方劑。

鞏勛等[7]研究發(fā)現(xiàn),濕熱痹阻型RA最為多見,尤其在疾病活動期,濕熱還容易與瘀血相合致病?！氨圆”貟娥觥?瘀血不僅出現(xiàn)在RA的晚期,而且貫穿于RA的始終。濕熱之邪久留不去,會耗傷氣陰,導(dǎo)致氣血流通不暢,易于形成瘀血。因此,濕、熱、瘀共同致病,可使病情難以迅速緩解?！鹅`樞·刺節(jié)真邪》載:“熱勝其寒,則爛肉腐肌為膿,內(nèi)傷骨,內(nèi)傷骨為骨蝕。”《備急千金要方》載“熱毒流入四肢,歷節(jié)腫痛”,提示熱毒內(nèi)盛,可影響四肢關(guān)節(jié),導(dǎo)致肌肉和關(guān)節(jié)受到損傷,隨著病情加重,可使骨骼受到損傷。在RA的發(fā)生和發(fā)展過程中,濕、熱、瘀的作用尤為突出,它們既是病理產(chǎn)物,又是致病因素。濕、熱、瘀相互夾雜存在于RA的各個環(huán)節(jié),對RA的預(yù)后有重要影響,因此可采用清熱利濕、活血通絡(luò)法進(jìn)行針對性治療。

2 清熱活血法在RA治療中的應(yīng)用

姜泉等[8]研究發(fā)現(xiàn),單純應(yīng)用清熱活血法治療RA,可以有效控制疾病活動度、改善病情。徐國山等[9]研究發(fā)現(xiàn),清熱活血法聯(lián)合西藥治療瘀熱型RA,能有效減輕臨床癥狀、改善身體狀況,并且安全可靠。劉德芳[10]研究發(fā)現(xiàn),與采用非甾體類抗炎藥相比,采用具有清熱活血作用的三黃一龍湯治療濕毒入絡(luò)型RA,可以縮短起效時間、減輕關(guān)節(jié)滑膜炎癥,有利于提高整體療效。Gong等[11]研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)服或外敷清熱活血方劑均能有效緩解活動期RA的癥狀,盡管其療效不如傳統(tǒng)合成改善病情抗風(fēng)濕藥(conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs,csDMARDs),但安全性更高。RA患者的生存質(zhì)量與其疾病活動度密切相關(guān),當(dāng)疾病活動度增高時,其臨床表現(xiàn)會更加明顯,從而導(dǎo)致患者的生存質(zhì)量顯著下降。姚血明等[12]研究發(fā)現(xiàn),疾病活動度指標(biāo)如DAS28、C反應(yīng)蛋白及血沉對RA患者的生存質(zhì)量有影響。王晨彤等[13-14]研究發(fā)現(xiàn),我國RA患者的證候分布從多到少依次為濕熱痹阻證、寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證、肝腎不足證、氣血兩虛證,這5種證候的分布情況存在地域及年限差異,且濕熱痹阻證是女性RA患者的主要證型;研究還發(fā)現(xiàn),在RA活動期,血小板計數(shù)、血沉及C反應(yīng)蛋白水平均升高,而血紅蛋白水平降低,這可能與濕熱痹阻證有較高的相關(guān)性。

清熱活血法聯(lián)合csDMARDs治療RA,可以增強(qiáng)綜合療效。Zhang等[15]研究發(fā)現(xiàn),清熱活血法治療RA可有效緩解活動期RA的癥狀,且不良反應(yīng)更少,同時清熱活血法聯(lián)合應(yīng)用csDMARDs治療RA,可起到協(xié)同增效的作用。有研究[16-17]發(fā)現(xiàn),清熱活血方劑聯(lián)合抗風(fēng)濕西藥治療瘀熱型RA,能夠有效改善患者的病情。清熱活血法聯(lián)合生物制劑治療RA,也可以取得良好效果。張迪等[18]采用清熱活血法聯(lián)合托珠單抗治療RA,并以關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)及疾病活動度等為評價指標(biāo),結(jié)果發(fā)現(xiàn)該療法能降低炎癥指標(biāo)和疾病活動度,可以早期、快速地改善活動期RA患者的癥狀和體征。

3 清熱活血法治療RA的作用機(jī)制

3.1 延緩骨破壞進(jìn)程有研究[19]發(fā)現(xiàn),清熱活血方劑有潛在的骨保護(hù)作用,能夠有效延緩RA患者的骨破壞進(jìn)程。杜羽等[20]研究發(fā)現(xiàn),采用清熱活血方劑干預(yù)3年后,RA患者的骨破壞進(jìn)展速度已低于基線水平。李光耀等[21]對采用清熱活血方劑治療的RA患者進(jìn)行了5年的隨訪研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與基線數(shù)據(jù)相比,5年時點(diǎn)的關(guān)節(jié)間隙和關(guān)節(jié)侵蝕進(jìn)展速度等指標(biāo)均有改善,由此認(rèn)為清熱活血方劑能夠有效延緩RA患者的中遠(yuǎn)期骨破壞進(jìn)程。

骨骼的生長發(fā)育依賴于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的協(xié)調(diào)與平衡。成骨細(xì)胞主要通過分泌骨基質(zhì)來促進(jìn)新骨的生成與發(fā)育,而破骨細(xì)胞則主要通過分泌蛋白酶來消化骨基質(zhì),最終導(dǎo)致骨溶解。成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞任何一方的功能出現(xiàn)異常,都會造成骨代謝異常,因此保持成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞功能的平衡是維持正常骨量的關(guān)鍵所在[22-23]。RA是一種慢性自身免疫性疾病,其引起的骨破壞是治療中的重點(diǎn)和難點(diǎn)。研究[24]表明,約50%的RA患者在發(fā)病后的2年內(nèi)就會出現(xiàn)骨破壞情況。一旦骨破壞發(fā)生,其進(jìn)展則是不可逆的。

3.2 促進(jìn)成骨細(xì)胞分化Wnt信號通路與骨代謝密切相關(guān)。Wnt信號結(jié)合受體Frizzled后,β-catenin在細(xì)胞質(zhì)中保持穩(wěn)定狀態(tài),這激活了Wnt信號靶基因的表達(dá),從而降低或增強(qiáng)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5(low-density lipoprotein receptor-related protein 5,LRP5)活性,可分別導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和高骨密度綜合癥[25]。Wnt/β-catenin信號通路在調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的分化、增殖及遷移方面有重要作用,尤其在調(diào)節(jié)骨量方面作用突出,當(dāng)Wnt/β-catenin信號通路受到抑制時,成骨細(xì)胞的形成會受到阻礙,可導(dǎo)致骨基質(zhì)的形成受限。Xu等[26]研究發(fā)現(xiàn),敲除β-catenin基因小鼠的前成骨細(xì)胞無法繼續(xù)分化和成熟,導(dǎo)致成骨細(xì)胞增殖率及礦物質(zhì)沉積率下降,最終造成骨量減少。Dickkopf相關(guān)蛋白(Dickkopf-related protein,DKK)-1主要參與Wnt/β-catenin經(jīng)典途徑,且通過結(jié)合LRP5/6受體來抑制其信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo),從而抑制成骨細(xì)胞的活性,進(jìn)而引起成骨細(xì)胞凋亡[27]。DKK-1在RA骨破壞進(jìn)程中具有重要作用,其可通過激活Wnt/β-catenin信號通路引起下游一系列基因的轉(zhuǎn)錄,從而對骨代謝產(chǎn)生影響[28]。李波等[29]研究發(fā)現(xiàn),清熱活血方劑能夠降低大鼠滑膜和血清中DKK-1表達(dá)水平,同時提高β-catenin及LRP5的表達(dá)水平,這表明清熱活血方劑能夠通過抑制Wnt信號通路中DKK-1的表達(dá),促進(jìn)β-catenin及LRP5的表達(dá),從而發(fā)揮骨保護(hù)作用。吳廳[30]采用具有清熱除濕通絡(luò)作用的方劑干預(yù)佐劑型關(guān)節(jié)炎模型,結(jié)果顯示該方劑能夠下調(diào)Wnt/β-catenin信號通路中DKK-1表達(dá)水平,并上調(diào)β-catenin表達(dá)水平,且該方劑的作用強(qiáng)度與劑量濃度之間存在一定的依賴關(guān)系。

3.3 抑制破骨細(xì)胞分化破骨細(xì)胞來源于造血干細(xì)胞,其引發(fā)的骨吸收過程主要依賴于其酸性脫鈣作用,以及其分泌的水解蛋白對骨基質(zhì)的消化[31]。骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)/核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)/核因子κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)信號通路在骨代謝及維持正常骨量方面具有重要作用,其中RANKL可與破骨細(xì)胞表面的RANK結(jié)合,促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和成熟,同時抑制其凋亡;OPG可與RANK競爭性地結(jié)合RANKL,并阻止RANKL與破骨細(xì)胞表面的RANK結(jié)合,從而抑制破骨細(xì)胞的分化和成熟,最終引發(fā)骨吸收減少[32]。姜泉等[33]研究發(fā)現(xiàn),風(fēng)濕清方可能通過Th/RANKL系統(tǒng)下調(diào)白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-17、RANKL的表達(dá)水平,從而抑制破骨細(xì)胞的分化和成熟,這有助于減輕骨質(zhì)的破壞和吸收,進(jìn)而防止骨密度下降。蘇曉慧等[34]采用風(fēng)濕清含藥血清對RAW264.7細(xì)胞進(jìn)行干預(yù),結(jié)果發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕清可能通過抑制破骨細(xì)胞前體細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化來降低腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α及IL-17在RAW264.7細(xì)胞中的表達(dá)水平。夏聰敏[35]研究發(fā)現(xiàn),清熱活血方劑可通過LncRNAMEG3/miR-214/ATF4軸調(diào)節(jié)骨微環(huán)境中成破骨細(xì)胞的平衡,促進(jìn)骨形成、減少骨吸收,從而有效地抑制骨破壞。

3.4 干預(yù)炎癥細(xì)胞因子表達(dá)血管翳是RA疾病過程中的特征性病理產(chǎn)物,主要由新生的微血管、增生的滑膜細(xì)胞及機(jī)化的纖維素組成,它存在于多數(shù)RA患者的病變關(guān)節(jié)腔內(nèi),是導(dǎo)致RA患者骨破壞的重要病理基礎(chǔ)。細(xì)胞因子可誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞大量黏附在關(guān)節(jié)軟骨表面,從而觸發(fā)血管翳的形成過程。姜泉等[36]研究發(fā)現(xiàn),清熱活血方劑在共培養(yǎng)系統(tǒng)中可顯著抑制IL-17的分泌,且其抑制作用呈現(xiàn)出一定的濃度依賴性。劉彥龍等[37]采用不同劑量的清熱活血方劑治療RA,結(jié)果發(fā)現(xiàn)清熱活血方劑可有效抑制TNF-α及IL-17的表達(dá),且療效與劑量呈正相關(guān)。在RA的發(fā)病過程中,滑膜血管增生在早期即可出現(xiàn)。通過抑制血管生成,可有效緩解RA的病情。楊越[38]研究發(fā)現(xiàn),清熱活血方劑可降低膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型(collagen induced arthritis,CIA)大鼠踝關(guān)節(jié)中酪氨酸激酶2(janus kinase 2,JAK2)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)等的表達(dá)水平,其抑制CIA大鼠疾病活動度的作用機(jī)制可能與調(diào)控JAK2/STAT3通路有關(guān)。李劍明[39]研究發(fā)現(xiàn),清熱活血方劑可能通過抑制IL-21和C-X-C基序趨化因子13的表達(dá),影響CIA大鼠滑膜組織中B細(xì)胞和漿細(xì)胞的浸潤,并削弱其功能,從而控制RA的疾病進(jìn)程。

3.5 改善腸道菌群紊亂腸道菌群主要由厭氧菌、兼性厭氧菌和需氧菌組成,它們之間保持著動態(tài)平衡,當(dāng)腸道菌群紊亂時,可能會導(dǎo)致RA的發(fā)生;而使用益生菌或采用糞便微生物移植等方法,可以有效地調(diào)整腸道菌群的紊亂狀態(tài),從而有可能阻止RA的發(fā)病及其進(jìn)一步惡化[40]。武子英等[41]研究發(fā)現(xiàn),清熱活血方劑治療RA的作用機(jī)制可能與其改善腸道菌群失調(diào)、調(diào)節(jié)機(jī)體Th17/Treg免疫失衡有關(guān)。

4 小 結(jié)

RA作為一種自身免疫性疾病,其發(fā)生機(jī)制目前尚未完全明確。RA的證候核心已從風(fēng)、寒、濕轉(zhuǎn)變?yōu)闈?、熱、?且濕、熱、瘀已成為活動期RA的核心病機(jī)。在RA治療過程中,首要的治療原則是清熱利濕、活血化瘀,但也需要根據(jù)病情特點(diǎn)調(diào)整治療方案。對于經(jīng)過治療后病情平穩(wěn)的患者,若無活動期RA典型的關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛等表現(xiàn),也無發(fā)熱、尿赤等濕熱征象,但卻有舌紅或暗紅、苔黃膩、脈弦或滑等表現(xiàn),則提示濕、熱、瘀的存在,可采用清熱化濕、活血通經(jīng)的方法進(jìn)行治療。骨破壞是一個漸進(jìn)的過程,一旦RA患者出現(xiàn)骨破壞,這個過程就會不可逆地發(fā)展。清熱活血法治療RA,不僅可以降低炎癥指標(biāo)、改善臨床癥狀,而且可以延緩RA的骨破壞進(jìn)程,這一結(jié)論在動物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中得到了驗(yàn)證,具有較高的科學(xué)價值。因此,具有清熱、祛濕和活血功效的清熱活血類方劑是治療RA的有效方劑,這也進(jìn)一步證實(shí)了濕、熱、瘀在RA中的重要作用。清熱活血法在治療RA中的作用機(jī)制、具體靶標(biāo)和優(yōu)勢環(huán)節(jié)是什么?這是未來需要深入研究的問題。