調(diào)和陰陽法針灸對老年不寐患者睡眠質(zhì)量及MT、NE、5-HT水平的影響*

劉二軍，任首臣，郭慶豐，張淼，張偉玲，邢亞情

（河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 中醫(yī)科，河北 石家莊 050030）

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，失眠癥屬“不寐”范疇，病因多為人體陰陽不平衡，情志、飲食、氣血虧虛等所致，其病位在心，但與肝、脾、膽、胃、腎關(guān)系密切，基本病機(jī)為陰虛火旺，情志郁結(jié)，肝郁化火，致使氣滯、血瘀、痰火等內(nèi)擾，而陰陽不循其道而致不寐[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，失眠癥作為一種主觀體驗(yàn)，常見于睡眠障礙類疾病，臨床主要表現(xiàn)為患者難以入睡、維持正常睡眠困難，致使睡眠質(zhì)量達(dá)不到生理需求，進(jìn)而影響白天社會功能，其中以老年人失眠最明顯[2]。而長期失眠不僅嚴(yán)重影響老年人日常活動，還會導(dǎo)致免疫功能異常，并誘發(fā)其他疾病。目前臨床治療失眠癥通常采用常規(guī)鎮(zhèn)靜催眠藥，但由于老年人身體各項(xiàng)機(jī)能減退，藥物代謝能力變?nèi)酰瑧?yīng)用鎮(zhèn)靜催眠藥后常導(dǎo)致不良反應(yīng)增多，且存在藥物依賴風(fēng)險。隨著傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展與進(jìn)步，針灸治療失眠癥頗有成效，因其具備高效性、安全性，無不良反應(yīng)，而在臨床廣泛應(yīng)用[3]。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）、褪黑素（Melatonin, MT）、去甲腎上腺素（norepinephrine, NE）均屬于神經(jīng)遞質(zhì)，且屬于調(diào)節(jié)機(jī)體睡眠的關(guān)鍵激素，共同影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定狀態(tài)和晝夜節(jié)律，同時還能調(diào)節(jié)機(jī)體心血管、睡眠覺醒周期及腦循環(huán)[4]。本研究探討調(diào)和陰陽法針灸對老年不寐患者睡眠質(zhì)量及MT、NE、5-HT 水平的影響，為今后臨床治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年7 月—2022 年7 月河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院收治的老年不寐患者120 例，采用隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對照組，每組60 例。其中，對照組男性35 例，女性25 例；年齡60～75 歲，平均（68.45±5.11）；病程9～35 個月，平均（19.89±6.31）個月。觀察組男性31 例，女性29 例；年齡60～80 歲，平均（68.11±5.11）；病程11～33 個月，平均（19.78±6.28）個月。兩組年齡、性別構(gòu)成、病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)實(shí)施（No：2019-12 號），患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 診斷與辨證標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版（精神障礙分類）》[5]中診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為失眠癥：①過早醒覺，入睡困難；②情緒易激動，伴隨記憶力下降，白天易打瞌睡；③社會功能減退；④頭痛、心悸。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中醫(yī)病證療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]中不寐診斷，且辨證分型為肝郁化火型。主癥：多夢易醒、入睡困難，次癥：目赤口苦、煩躁易怒、神疲食少、小便黃赤、口渴喜飲，舌質(zhì)：舌苔黃、舌紅少津、脈弦數(shù)。符合以上主癥同時兼2 項(xiàng)次癥，并結(jié)合以上舌脈即可確診。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]；②能夠在護(hù)士指導(dǎo)下完整填寫評估量表；③年齡60～80 歲；④既往未使用過鎮(zhèn)靜催眠類藥物。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①精神、意識嚴(yán)重障礙；②其他原因?qū)е率撸缙髻|(zhì)性疾病等；③對針灸無法耐受；④對本研究應(yīng)用藥物過敏；⑤依從性差。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 給予常規(guī)藥物治療，即睡前口服右佐匹克隆片（江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20090210，規(guī)格：1 mg/片）2 mg/次，1 次/d，治療4 周為1 個療程。

1.4.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合調(diào)和陰陽法針灸。使用75%乙醇對患者針刺部位進(jìn)行常規(guī)消毒，取仰臥位，囑其放松。針灸取穴處方：選擇主穴為關(guān)元、照海、命門、大椎、百會、中脘；配穴：心腎不交者選心俞穴、太溪穴、腎俞穴；心脾虧損者選脾俞穴、心俞穴；肝陽上亢者選太沖穴、肝俞穴；脾胃不和者選胃俞穴、足三里穴；心膽虛怯者選心俞穴、丘墟穴、大陵穴、膽俞穴。首先使用毫針（蘇州辰瑞醫(yī)療器械有限公司，規(guī)格：20 mm×40 mm）針刺中脘穴和關(guān)元穴，得氣之后采用捻轉(zhuǎn)補(bǔ)法60 s，留針30 min后取針，并對出血部位按壓止血。然后使用毫針平刺百會穴，直刺命門穴、照海穴以及大椎穴，得氣之后采用捻轉(zhuǎn)瀉法60 s，留針30 min 后取針，并對出血部位按壓止血，1 次/d，每周6 次。兩組均治療4 周。

1.5 療效分析

臨床療效、中醫(yī)證候積分均參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]。①痊愈：癥狀、體征全部緩解，癥候評分減少≥ 95%，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）[8]評分下降＞75%；②顯效：癥狀、體征基本緩解，癥候評分減少70%～＜ 95%，PSQI 評分下降＞50%～75%；③有效：癥狀、體征部分緩解，癥候評分減少30%～＜ 70%，PSQI 評分下降25%～50%；④無效：癥狀、體征無緩解或加重，癥候評分下降＜ 30%，PSQI 評分下降＜25%?？傆行?（治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候積分 對兩組患者入睡困難、多夢易醒、神疲食少、目赤口苦、舌紅少津、脈弦數(shù)、舌苔黃中醫(yī)癥狀、體征進(jìn)行評估，每項(xiàng)分為無（0分）、輕度（1 分）、中度（2 分）、重度（3 分）。分值越高表明癥狀越重。

1.6.2 睡眠質(zhì)量評估 使用PSQI 評分評估兩組患者治療前及治療后2、4 周睡眠質(zhì)量。PSQI 評分包括入睡時間、睡眠效率、睡眠障礙等6 項(xiàng)因子，每項(xiàng)因子為0～3 分，總分為0～18 分。評分越高表明睡眠障礙越重。

1.6.3 多導(dǎo)睡眠圖指標(biāo) 使用多導(dǎo)睡眠腦電記錄儀（上海聚慕醫(yī)療器械有限公司，型號：TREXHD）評估兩組治療前后睡眠質(zhì)量，并記錄睡眠總時間、快速眼動睡眠期、睡眠潛伏期、醒覺時間、睡眠效率。

1.6.4 血清學(xué)指標(biāo) 抽取兩組患者空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心15 min，離心半徑10 cm，經(jīng)離心機(jī)（武漢華科達(dá)試驗(yàn)設(shè)備有限公司，型號：GL-10C）分離血清后，使用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)（美國貝克曼庫爾特公司，型號：UniCel DxI 600）以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血清5-HT、MT、NE、多巴胺（Dopamine, DA）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）水平。

1.6.5 不良反應(yīng) 比較兩組惡心嘔吐、腹瀉、頭痛、頭暈、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)或重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組與對照組總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.227，P=0.040），觀察組總有效率高于對照組。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 [n =60，例（%）]

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分的變化

兩組治療前后中醫(yī)證候積分的差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組治療前后入睡困難、多夢易醒、神疲食少、目赤口苦、舌紅少津、脈弦數(shù)、舌苔黃評分的差值均高于對照組。見表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分的差值比較 （n =60，分，±s）

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分的差值比較 （n =60，分，±s）

組別觀察組對照組t 值P 值入睡困難評分差值2.04±0.03 1.69±0.13 20.320 0.000多夢易醒評分差值1.65±0.43 1.11±0.44 6.799 0.000神疲食少評分差值1.23±0.01 0.82±0.29 10.945 0.000目赤口苦評分差值1.66±0.02 1.04±0.31 15.460 0.000舌紅少津評分差值1.60±0.01 1.04±0.32 13.549 0.000脈弦數(shù)評分差值1.62±0.29 1.08±0.06 14.124 0.000舌苔黃評分差值1.62±0.31 1.13±0.20 10.288 0.000

2.3 兩組PSQI評分比較

觀察組與對照組治療前及治療后2、4 周的PSQI評分比較，經(jīng)重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時間點(diǎn)PSQI 評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=17.894，P0.000）。②觀察組與對照組PSQI 評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=26.894，P=0.000），觀察組PSQI 評分較低。③觀察組與對照組PSQI 評分變化趨勢比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=45.247，P=0.000）。見表3。

表3 兩組不同時間點(diǎn)PSQI評分比較（n =60，分，±s）

表3 兩組不同時間點(diǎn)PSQI評分比較（n =60，分，±s）

注 ： ①與治療前比較，P ＜0.05； ②與治療后2周比較：P ＜0.05

組別觀察組對照組治療后4周4.16±0.56①②6.45±0.64①②治療前13.46±1.26 13.59±1.03治療后2周6.89±1.12①9.46±1.11①

2.4 兩組治療前后多導(dǎo)睡眠圖指標(biāo)的變化

兩組治療前后多導(dǎo)睡眠圖指標(biāo)的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組治療前后睡眠總時間、快速眼動睡眠期、睡眠潛伏期、醒覺時間、睡眠效率的差值均高于對照組。見表4。

表4 兩組治療前后多導(dǎo)睡眠圖指標(biāo)的差值比較 （n =60，±s）

表4 兩組治療前后多導(dǎo)睡眠圖指標(biāo)的差值比較 （n =60，±s）

組別觀察組對照組t 值P 值睡眠總時間差值/min-106.90±14.79-58.66±14.85 17.829 0.000快速眼動睡眠期差值/min-14.31±1.20-3.52±0.66 61.028 0.000睡眠潛伏期差值/min 28.02±7.06 24.81±5.18 2.840 0.000醒覺時間差值/min 15.27±7.78 9.20±4.06 5.358 0.000睡眠效率差值/%-13.10±0.34-5.62±0.54 90.797 0.000

2.5 兩組治療前后MT、NE、5-HT水平的變化

兩組治療前后MT、NE、5-HT 的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組治療前后MT、NE、5-HT 的均差值高于對照組。見表5。

表5 兩組治療前后MT、NE、5-HT的差值比較（n =60，±s）

表5 兩組治療前后MT、NE、5-HT的差值比較（n =60，±s）

組別觀察組對照組t 值P 值MT差值/（ng/L）-16.41±7.29-8.88±6.02 6.169 0.000 NE差值/（ng/L）52.68±14.46 22.52±13.05 11.994 0.000 5-HT差值/（ng/mL）-51.42±5.45-29.75±2.29 28.394 0.000

2.6 兩組治療前后DA、GABA水平的變化

兩組治療前后DA、GABA 的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組治療前后DA、GABA 的差值均高于對照組。見表6。

表6 兩組治療前后DA、GABA的差值比較（n =60，ng/L，±s）

表6 兩組治療前后DA、GABA的差值比較（n =60，ng/L，±s）

組別觀察組對照組t 值P 值DA差值45.76±4.60 28.52±3.96 22.001 0.000 GABA差值-4.61±0.72-2.36±0.57 18.979 0.000

2.7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.370，P=0.543）。見表7。

表7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n =60，例（%）]

3 討論

隨著年齡增長，老年人神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)退化，導(dǎo)致睡眠-覺醒周期紊亂。而由于老年人長期受失眠影響，其注意力、記憶力、心理及情緒隨之發(fā)生變化，并誘發(fā)認(rèn)知功能障礙，最終影響生活質(zhì)量。目前臨床主要采用鎮(zhèn)靜催眠藥治療失眠，但長期使用易導(dǎo)致患者產(chǎn)生藥物依賴性、疲勞及認(rèn)知障礙，且通常停藥后會引發(fā)戒斷綜合征[9]。中醫(yī)治療遵循辨證施治的治療原則，主要為調(diào)節(jié)陰陽、補(bǔ)虛瀉實(shí)、調(diào)肝安神，而肝風(fēng)平、心火清，水火相濟(jì)，心腎互通，諸癥自平。中醫(yī)療法歷來在治療失眠癥方面具備獨(dú)特優(yōu)勢，治療手段頗多。其中，針灸療法也在不斷創(chuàng)新中得到顯著發(fā)展，具備多樣性與有效性，且安全性較高[10]。

本研究結(jié)果提示調(diào)和陰陽法針灸用治療老年失眠癥臨床療效顯著，可有效改善患者中醫(yī)癥狀、睡眠質(zhì)量及睡眠結(jié)構(gòu)。本研究選用右佐匹克隆片治療老年失眠癥，可顯著縮短患者睡眠潛伏期，延長睡眠時間，改善睡眠質(zhì)量，但存在惡心嘔吐、頭痛、頭暈等不良反應(yīng)，并且長期使用還會導(dǎo)致患者出現(xiàn)藥物依賴和耐受現(xiàn)象[11]。孟慶鴻等[12]研究表明，人體陰陽與晝夜變化節(jié)律對睡眠-覺醒機(jī)制有關(guān)鍵性作用，如若人體陰陽調(diào)和，則睡眠質(zhì)量正常；如若陰陽失衡，則會引發(fā)不寐。而引發(fā)不寐主要是因陽主動，陰主靜，動則致寤，靜則致寐，針灸便是調(diào)和人體陰陽平衡之手段。本研究采用陰陽法針灸，所選主穴為選擇主穴為關(guān)元穴、照海穴、命門穴、大椎穴、百會穴、中脘穴，其中關(guān)元穴屬任脈，具有培補(bǔ)元?dú)?、?dǎo)赤通淋之功效；中脘穴與關(guān)元穴同屬任脈，均為陰脈之海，其具有和胃健脾、降逆利水之功效；命門穴為元?dú)庵荆瑢俣矫}，具有益腎壯陽、調(diào)理沖任、清熱安神之功效；大椎穴屬督脈，具有解表清熱、通陽理氣、鎮(zhèn)痙安神之功效；百會穴屬督脈，是督脈、足太陽膀胱經(jīng)間交會穴，具有升陽固脫、熄風(fēng)洗腦之功效，上述3 個穴位均為陽脈之海。而照海穴屬足少陰腎經(jīng)，具有養(yǎng)陰液、利咽喉、清神志之功效，上述穴位針灸可湊疏肝瀉熱、鎮(zhèn)痙安神之功效。又有研究結(jié)果表示，老年人睡眠特征是睡眠總時間縮短、睡眠效率降低、睡眠潛伏期延長、快速眼動睡眠期縮短、醒覺次數(shù)變多及醒覺時間延長，其失眠程度越重，對心身癥狀的影響也越顯著[13]。多導(dǎo)睡眠圖不僅是臨床研究新型精神藥物或評估其他方式療效的重要工具，也是睡眠結(jié)構(gòu)研究中的一項(xiàng)金標(biāo)準(zhǔn)。通常老年失眠癥患者多導(dǎo)睡眠圖各項(xiàng)睡眠指數(shù)會出現(xiàn)特征性改變，應(yīng)用此工具進(jìn)行定量分析，可辨別主觀性失眠與客觀性失眠。本研究選用多導(dǎo)睡眠圖進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)不論是主觀評價還是客觀指標(biāo)，均提示老年失眠癥患者進(jìn)行調(diào)和陰陽法針灸后能顯著促進(jìn)其深度睡眠，減少醒覺次數(shù)，療效較好。

本研究結(jié)果顯示，調(diào)和陰陽法針灸治療老年失眠癥可顯著改善患者血清MT、NE、5-HT 水平。既往研究證實(shí)，中樞神經(jīng)遞質(zhì)與失眠機(jī)制聯(lián)系密切[14]。其中5-HT 作為機(jī)體大腦內(nèi)一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，阻斷神經(jīng)元可促進(jìn)睡眠，激活神經(jīng)元則可促使覺醒；同時5-HT 可調(diào)節(jié)睡眠覺醒周期，促進(jìn)慢波睡眠，進(jìn)而達(dá)到鎮(zhèn)靜催眠的作用。MT 作為一種生理性催眠劑，可誘導(dǎo)機(jī)體自然生理性睡眠，并調(diào)節(jié)睡眠覺醒規(guī)律，縮短睡眠潛伏期，進(jìn)而減少夜間醒覺次數(shù)，分析其機(jī)制為MT 與其受體相結(jié)合，激活γ-氨基丁酸合成酶，使機(jī)體下丘腦中γ-氨基丁酸水平升高，進(jìn)而縮短睡眠潛伏期，延長睡眠時間。另外，NE 作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，不僅能通過抑制機(jī)體海馬神經(jīng)元，促使覺醒，還能通過促使機(jī)體血壓與心率升高，進(jìn)而誘導(dǎo)葡萄糖等能量釋放。當(dāng)機(jī)體睡眠-覺醒周期紊亂后，NE水平會隨之升高，待睡眠-覺醒周期恢復(fù)正常后，NE水平又隨之降低，提示其水平與機(jī)體睡眠質(zhì)量、睡眠時間呈反比。本研究應(yīng)用調(diào)和陰陽法針灸治療老年失眠癥，主要是通過直接或間接作用于患者松果體的生物鐘基因表達(dá)、調(diào)節(jié)下丘腦-松果體軸的活性及激活交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，來調(diào)節(jié)MT、NE 的合成和釋放。另外，調(diào)和陰陽法針灸可通過影響5-HT 神經(jīng)元的放電活動、調(diào)節(jié)突觸前鈣離子濃度或調(diào)節(jié)突觸后信號傳導(dǎo)通路等方式來影響5-HT 的釋放[15-16]。

本研究結(jié)果表明，調(diào)和陰陽法針灸治療老年失眠癥可顯著改善患者血清DA、GABA 水平。有研究表明，DA 神經(jīng)元分布于機(jī)體大腦殼核、尾核區(qū)域，其纖維投射至腦部藍(lán)斑、視前區(qū)等與睡眠-覺醒有關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)；同時，DA 受體可直接興奮機(jī)體大腦皮層，其代謝產(chǎn)物可激活其β-腎上腺素，進(jìn)而使機(jī)體處于覺醒狀態(tài)[17]。而GABA 作為機(jī)體大腦內(nèi)部的一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，具備抗焦慮、抗驚厥、鎮(zhèn)靜等作用，其含量隨機(jī)體睡眠-覺醒周期變化而變化，睡眠時GABA 含量升高，促使睡眠時間延長，其主要是通過GABA 受體介導(dǎo)[17]。而本研究應(yīng)用調(diào)和陰陽法針灸治療老年失眠癥，主要是通過針灸刺激增加患者DA神經(jīng)元的放電頻率，并提高DA 在腦區(qū)的濃度。另外，調(diào)和陰陽法針灸不僅能通過激活患者GABA 能神經(jīng)元的活性來增加其GABA 的合成和釋放，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和促進(jìn)睡眠效果，還能通過調(diào)節(jié)患者GABA受體表達(dá)及功能，來影響其GABA 系統(tǒng)[10]。本研究中，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無差異，提示調(diào)和陰陽法針灸治療老年不寐未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較高，與梁潔儀等[18]研究結(jié)論相似。

綜上所述，調(diào)和陰陽法針灸治療老年失眠癥療效顯著，不僅能有效改善患者中醫(yī)癥狀、睡眠質(zhì)量及睡眠結(jié)構(gòu)，還能改善血清MT、NE、5-HT、DA、GABA水平，安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。