• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    全胰切除聯(lián)合自體胰島細(xì)胞移植的研究進(jìn)展

    2023-12-13 20:25:19李靜靜趙淵宇傅宏滕飛毛家璽郭聞淵
    臨床肝膽病雜志 2023年10期
    關(guān)鍵詞:胰島門(mén)靜脈胰腺

    李靜靜, 趙淵宇, 傅宏, 滕飛, 毛家璽, 郭聞淵

    海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院(上海長(zhǎng)征醫(yī)院)器官移植科, 上海 200003

    1977年,David Sutherland在明尼蘇達(dá)大學(xué)為一名重癥胰腺炎患者實(shí)施了首例人類(lèi)全胰切除術(shù)合并自體胰島細(xì)胞移植(total pancreatectomy with autologous islet cell transplantation,TPAIT),為T(mén)PAIT的臨床應(yīng)用拉開(kāi)序幕。盡管初期臨床結(jié)果不理想,但10年后TPAIT領(lǐng)域的進(jìn)展最終使移植物功能和胰島素不依賴(lài)性更持久。根據(jù)合作胰島移植登記處(Cooperative Islet Transplantation Registry,CITR)的數(shù)據(jù),1999—2015年已有819例患者接受自體胰島細(xì)胞移植(autologous islet cell transplantation,AIT)。隨著胰腺手術(shù)的創(chuàng)新與發(fā)展,使得慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)患者受益匪淺,各種外科手術(shù)方式被應(yīng)用于治療CP,主要包括胰管引流術(shù)式和胰腺切除術(shù)式。選擇何種外科術(shù)式取決于患者自身特點(diǎn),包括其基礎(chǔ)內(nèi)、外分泌功能,胰腺和導(dǎo)管病理特點(diǎn)和疼痛程度,對(duì)于經(jīng)過(guò)內(nèi)科治療和標(biāo)準(zhǔn)外科處理癥狀仍不能緩解的CP患者,全胰切除術(shù)(total pancreatectomy,TP)可作為緩解頑固性疼痛的有效手段。然而,TP后雖然能夠獲得較高的疼痛緩解率,但卻可能發(fā)展出難治性糖尿病。對(duì)此,AIT提供了更為完善的治療可能,即TPAIT既可緩解嚴(yán)重CP引起的頑固性疼痛,同時(shí)又可有效保存胰腺內(nèi)分泌功能。隨著TP相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率和病死率逐漸減少,以及越來(lái)越多的患者在接受常規(guī)胰腺手術(shù)后出現(xiàn)代謝異常,TPAIT雖然未作為常規(guī)術(shù)式,但近年來(lái)越來(lái)越多地應(yīng)用于CP的治療[1]。

    1 TPAIT的適應(yīng)證與禁忌證

    2013年,Bellin等[2]首次提出:嚴(yán)重的CP和復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis,RAP)伴頑固性疼痛并導(dǎo)致低質(zhì)量生活是TPAIT的適應(yīng)證,并推薦TPAIT用于既往保守治療、內(nèi)鏡治療和外科治療無(wú)效的患者。因此,小胰管疼痛性慢性胰腺炎是TPAIT的主要適應(yīng)證。針對(duì)此類(lèi)患者,TPAIT的主要目的是減輕疼痛和改善生活質(zhì)量,并預(yù)防術(shù)后糖尿病。但TPAIT禁用于C肽陰性的糖尿病、1型糖尿?。═1DM)、門(mén)靜脈血栓(portal vein thrombosis,PVT)形成、門(mén)靜脈高壓、晚期肝病或心肺疾病、胰腺癌患者。此外,還包括存在患者依從性問(wèn)題的禁忌證,如酗酒、濫用藥物以及未經(jīng)治療或不受控制的精神疾病等[3]。

    2016年,Balzano等[4]提出納入米蘭標(biāo)準(zhǔn)的TPAIT擴(kuò)展適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn):(1)CP和RAP;(2)高危胰腺殘端,是指接受胰十二指腸切除術(shù)的患者,其胰腺吻合口存在裂開(kāi)的高危風(fēng)險(xiǎn)(由經(jīng)治醫(yī)生評(píng)估),風(fēng)險(xiǎn)的存在主要是由于主胰管狹窄、胰腺質(zhì)地柔軟或脆弱;(3)胰腺頸、體部良性/邊緣性腫瘤的廣泛遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)(作為中段胰腺切除術(shù)的替代方法);(4)胰腺部分切除術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥,如根據(jù)胰腺瘺國(guó)際研究組定義的C級(jí)術(shù)后胰瘺需要二次開(kāi)腹手術(shù)或遠(yuǎn)端胰腺切除。而TPAIT的禁忌證除胰腺惡性腫瘤外,還包括:(1)術(shù)前影像學(xué)或術(shù)中評(píng)估存在任何多灶性胰腺腫瘤;(2)診斷為胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤,除非超聲內(nèi)鏡顯示無(wú)多灶性病變;(3)病變胰腺切除邊緣包含任何程度的發(fā)育不良或?qū)Ч苊撈?;?)診斷為多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腫瘤;(5)外科醫(yī)生認(rèn)為可能對(duì)手術(shù)安全產(chǎn)生負(fù)面影響的任何醫(yī)療條件[3]。

    2020年CP國(guó)際共識(shí)指南[5]指出,TPAIT的主要適應(yīng)證是由CP引起的衰弱性疼痛或復(fù)發(fā)性胰腺炎,主要禁忌證包括但不限于酗酒、胰腺癌、終末期全身性疾病、精神或社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況妨礙手術(shù)和術(shù)后安全護(hù)理。該指南不再?gòu)?qiáng)調(diào)內(nèi)科治療以及內(nèi)鏡治療無(wú)效[6]。

    2 TPAIT手術(shù)操作的發(fā)展過(guò)程

    2.1 全胰切除術(shù)(TP) 傳統(tǒng)的胰腺手術(shù)主要是開(kāi)腹手術(shù),隨著腹腔鏡技術(shù)以及機(jī)器人輔助腔鏡技術(shù)的發(fā)展,腹腔鏡下TP、機(jī)器人輔助腹腔鏡TP等術(shù)式開(kāi)始應(yīng)用于臨床。研究[7]顯示,應(yīng)用腹腔鏡下TP、機(jī)器人輔助腹腔鏡TP等術(shù)式的預(yù)后優(yōu)于傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù),具有手術(shù)創(chuàng)傷更小、住院時(shí)間更短等優(yōu)勢(shì)。

    一項(xiàng)納入279例CP患者的前瞻性研究[8]顯示,9%的成年患者在手術(shù)過(guò)程中保留了脾臟,而所有兒童患者均進(jìn)行了脾切除術(shù)。理論上,由于胰體尾部的血管與脾血管緊密相關(guān),保留脾臟而犧牲脾動(dòng)、靜脈可能造成脾臟區(qū)域性梗死,導(dǎo)致左上腹劇烈疼痛,甚至可能出現(xiàn)脾膿腫。因此,大多數(shù)中心在TPAIT期間選擇行脾切除術(shù)。此外,由于保留脾臟的患者較少,關(guān)于保留脾臟與術(shù)后血小板的升高之間的相關(guān)性的報(bào)道較少。

    2.2 自體胰島細(xì)胞移植(AIT) 胰腺切除手術(shù)進(jìn)行時(shí),應(yīng)在專(zhuān)業(yè)的胰島分離室中同步進(jìn)行準(zhǔn)備膠原酶制劑。胰腺切除后,立即沉浸在預(yù)冷的改良的威斯康星大學(xué)(University of Wisconsin Solution,UW)保存液中,再?gòu)囊认兕^部插入1條輸液管至胰管中,盡快送至胰島分離室。將預(yù)冷的稀釋溶解后的膠原酶工作液經(jīng)胰管灌入胰腺。待灌注充分后,用Ricordi自動(dòng)消化系統(tǒng)進(jìn)行消化分離。消化過(guò)程中需隨時(shí)檢測(cè)消化液中胰島狀態(tài)及數(shù)量,以便及時(shí)終止消化,收集胰島。胰島分離后,對(duì)胰島細(xì)胞活力初步檢測(cè)后,經(jīng)過(guò)洗滌,將其懸浮在200~500 mL人血清白蛋白液中,制成胰島細(xì)胞懸液裝袋后,運(yùn)送到手術(shù)室,常規(guī)術(shù)式是將胰島細(xì)胞懸液經(jīng)過(guò)門(mén)靜脈注入患者體內(nèi),如果輸注過(guò)程中患者出現(xiàn)持續(xù)性的血壓降低或門(mén)靜脈壓力過(guò)高,可將剩余的胰島移植至胃小網(wǎng)膜囊、腸系膜等處。此外,輸注途徑的改變也可預(yù)防門(mén)靜脈高壓,Pollard等[9]報(bào)道,應(yīng)用閉鎖臍靜脈再通插管入門(mén)靜脈的方法輸注胰島細(xì)胞懸液,可避免直接自門(mén)靜脈輸注產(chǎn)生門(mén)靜脈高壓的可能。最近一項(xiàng)研究[10]表明,將胰島細(xì)胞移植至腎包膜下可能延長(zhǎng)細(xì)胞移植物的存活時(shí)間,這對(duì)同種異體胰島細(xì)胞移植的意義尤為重大。

    3 TPAIT的術(shù)后管理和監(jiān)測(cè)

    3.1 TPAIT術(shù)后胰島功能監(jiān)測(cè) 2017年1月,針對(duì)同種異體胰島移植物的功能和移植手術(shù)成功與否缺乏明確和標(biāo)準(zhǔn)化的定義這一問(wèn)題,國(guó)際胰腺和胰島移植協(xié)會(huì)和歐洲胰腺和胰島移植協(xié)會(huì)制定了評(píng)價(jià)同種異體胰島移植術(shù)后胰島功能的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn),即Igls標(biāo)準(zhǔn)。Igls標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)糖化血紅蛋白(HbA1c)、嚴(yán)重低血糖事件、胰島素需求和C肽水平,將移植后的胰島功能定義為最佳、良好、邊緣或失敗。然而,該標(biāo)準(zhǔn)不能直接應(yīng)用于自體移植患者,由于同種異體胰島移植和AIT人群的基線(xiàn)差異:AIT患者TPIAT前的β細(xì)胞功能優(yōu)于同種異體胰島移植患者,大多數(shù)患者未使用胰島素,HbA1c水平正常,且具有可測(cè)量的C肽水平。事實(shí)上,在自體移植患者中,由于胰島質(zhì)量在分離和輸注過(guò)程中丟失,故自體移植的患者預(yù)期會(huì)從基線(xiàn)開(kāi)始損失部分β細(xì)胞功能。因此,McEachron等[11]提出了評(píng)估TPAIT患者胰島功能的改進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)——Auto-Igls分級(jí)。Auto-Igls分級(jí)的唯一重要預(yù)測(cè)因素是移植的胰島團(tuán)塊。Auto-Igls分級(jí)與持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)(continuous glucose monitoring,CGM)和靜脈注射葡萄糖耐量試驗(yàn)中C肽對(duì)葡萄糖的急性反應(yīng)相關(guān)。AIT的改良Igls分類(lèi)允許對(duì)TPAIT后的代謝結(jié)果進(jìn)行簡(jiǎn)單、全面的評(píng)估,并與其他胰島功能指標(biāo)相關(guān)。該團(tuán)隊(duì)的另一項(xiàng)研究[12]顯示:與接受標(biāo)準(zhǔn)血糖儀監(jiān)測(cè)相比,接受使用傳感器進(jìn)行CGM的兒童血糖測(cè)值較低,且對(duì)CGM的總體滿(mǎn)意度較高。Go??biewska等[13]提出采用BETA-2評(píng)分作為監(jiān)測(cè)AIT情況下胰島移植功能的可靠工具,該評(píng)分系統(tǒng)可以通過(guò)單一的空腹血液樣本計(jì)算出結(jié)果,使用和計(jì)算較為簡(jiǎn)便,并且可作為Auto-Igls分類(lèi)中移植后的胰島功能良好和邊緣的進(jìn)一步區(qū)分。隨后,該團(tuán)隊(duì)開(kāi)展一項(xiàng)縱向研究[14]表明,在同種異體移植后,通過(guò)植入一個(gè)最佳的胰島團(tuán)塊,可使胰島移植功能得到長(zhǎng)期穩(wěn)定。所有長(zhǎng)期胰島素依賴(lài)型患者的BETA-2評(píng)分均持續(xù)高于17分,盡管在該臨界值以上的個(gè)體評(píng)分有波動(dòng),但并不意味胰島移植功能的下降。在最佳胰島移植功能穩(wěn)定的情況下,BETA-2評(píng)分的這種波動(dòng)與基礎(chǔ)胰島素需求和空腹C肽血清水平的瞬時(shí)變化有關(guān),而這是由于體質(zhì)量增加、感染、身體活動(dòng)或其他因素導(dǎo)致的胰島素敏感性(抵抗)的變化。當(dāng)患者受到短暫的壓力時(shí),胰島素抵抗增加,促使胰島分泌更多的胰島素以維持最佳的葡萄糖控制,導(dǎo)致空腹C肽血清含量升高,并最終轉(zhuǎn)化為較高的BETA-2評(píng)分。在壓力源消退后,需要的胰島素減少,血清C肽值降低,計(jì)算出的BETA-2評(píng)分也隨之降低[15]。此外,有研究[16]預(yù)測(cè),大多數(shù)AIT術(shù)后SUITO指數(shù)(SUITO表示胰島移植對(duì)象的分泌單位)較高的患者將成為胰島素非依賴(lài)性患者。一方面,移植術(shù)后胰島細(xì)胞功能不可避免地有所下降;另一方面,術(shù)后短期內(nèi)血糖升高或波動(dòng)也必然發(fā)生,在注入的胰島細(xì)胞團(tuán)塊在體內(nèi)發(fā)揮作用前,可以使用外源性的胰島素注射來(lái)調(diào)節(jié)血糖。

    3.2 TPAIT術(shù)后的門(mén)靜脈血流動(dòng)力學(xué)改變 TPAIT包括TP和將患者的胰島再注射入門(mén)靜脈。這一過(guò)程引發(fā)局部炎癥反應(yīng)和門(mén)靜脈壓力增加,威脅胰島生存,并可能導(dǎo)致PVT。最近研究[17]強(qiáng)調(diào)了TPAIT后血小板極度增多(血小板≥1 000×109/L)的高發(fā)率,但其病因與血栓風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性尚不清楚。因此,TPAIT后的血小板增多和PVT可能與胰島輸注炎癥相關(guān),但二者并不直接相關(guān)。炎癥減少可同時(shí)降低PVT和血小板增多的風(fēng)險(xiǎn)。與異體胰島移植相比,AIT術(shù)后的急性炎癥反應(yīng)明顯減少,盡管2種胰島移植后均發(fā)生顯著的非特異性炎癥反應(yīng)[18]。單獨(dú)抑制IL-8可能不足以防止固有炎癥引起的胰島損傷[19],但聯(lián)合阻斷IL-1β和腫瘤壞死因子-α(TNF-α),如依那西普和阿那基拉(etanercept+anakinra)聯(lián)合治療,可降低IL-6、IL-8和單核細(xì)胞趨化蛋白-1,減少非特異性炎癥導(dǎo)致的移植周?chē)葝u損傷,并使胰島功能得到適度改善,從而改善TPAIT的預(yù)后,但并不影響胰島素劑量[20]。Williams等[21]研究顯示,門(mén)靜脈流速與術(shù)后肝功能指標(biāo)無(wú)相關(guān)性。TPAIT后PVT發(fā)生,相較于血小板極度增多,可能與胰島灌注更密切相關(guān)[17]。輸注的胰島細(xì)胞體積越大,術(shù)中門(mén)靜脈壓力越高,術(shù)后門(mén)靜脈流量越小。然而,輸注前肝組織病理學(xué)正常者和異常者在門(mén)靜脈壓力、門(mén)靜脈流速或肝功能指標(biāo)等方面并無(wú)明顯差異。在未發(fā)生PVT的情況下,有少數(shù)患者術(shù)后可出現(xiàn)抗凝相關(guān)性出血。因此,在沒(méi)有臨床癥狀的情況下對(duì)門(mén)靜脈流速變化的患者給予管理措施可能是不必要的。針對(duì)TPAIT的抗凝治療,各中心的抗凝措施各不相同。雖然徹底修整剝離胰腺周?chē)M織會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn),但當(dāng)不純或部分純化的自體胰島制劑注入門(mén)靜脈腸系膜循環(huán)時(shí),也有潛在的PVT風(fēng)險(xiǎn)(約占0.9%~3.4%)。為了降低PVT的風(fēng)險(xiǎn),并通過(guò)減少即時(shí)血液介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)(immediate blood-mediated inflammatory response,IBMIR)來(lái)協(xié)助胰島移植,抗凝劑通常在術(shù)中和術(shù)后使用。目前多采用的是術(shù)中普通肝素聯(lián)合術(shù)后低分子肝素進(jìn)行抗凝[22],大多數(shù)外科醫(yī)生會(huì)在術(shù)后48~72 h內(nèi)持續(xù)小劑量抗凝治療,目標(biāo)活化部分凝血活酶時(shí)間為正常值的1.5~2.0倍,術(shù)后第3天經(jīng)腹部超聲檢查是否有大血管PVT,如果無(wú)血栓形成,則停止肝素輸注,并開(kāi)始標(biāo)準(zhǔn)的皮下靜脈血栓預(yù)防[23]。此外,最近有研究[24]觀(guān)察肝素通過(guò)不同給藥途徑對(duì)門(mén)靜脈胰島移植術(shù)后IBMIR的影響發(fā)現(xiàn),與外周靜脈輸注肝素相比,通過(guò)門(mén)靜脈直接輸注肝素可以維持門(mén)靜脈系統(tǒng)內(nèi)肝素相對(duì)高濃度,對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)激活及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)具有一定的抑制作用,可在一定程度上緩解IBMIR的發(fā)生。

    3.3 TPAIT術(shù)后的羥基脲藥物動(dòng)力學(xué) TPAIT常引發(fā)血小板極度增多,這往往是血栓前期的表現(xiàn),因此細(xì)胞修復(fù)性羥基脲常用于TPAIT術(shù)后。一項(xiàng)前瞻性研究[25]描述了兒童在TPAIT術(shù)后羥基脲的藥代動(dòng)力學(xué)特征,并將其與既往發(fā)表的鐮刀型細(xì)胞貧血癥(sickle cell anemia,SCA)兒童患者的參數(shù)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn),在不考慮給藥時(shí)間和方法的情況下,TPAIT患者的羥基脲吸收率較SCA患者降低和延遲。TPAIT患者在第1、2天的藥代動(dòng)力學(xué)特征不同,其劑量正常化的暴露量低于既往報(bào)道的SCA,表明TPAIT患者的羥基脲吸收和生物利用度存在變異,并考慮主要與Roux-en-Y重建相關(guān)。術(shù)后服用羥基脲來(lái)減低血小板增多的具體用量尚需進(jìn)一步研究。

    3.4 TPAIT術(shù)后的激素變化 在對(duì)CP進(jìn)行TPAIT時(shí),胰腺和大部分十二指腸需被切除,并對(duì)胃腸道行Roux-en-Y吻合。腸道和胰腺中的腸道內(nèi)分泌細(xì)胞會(huì)分泌協(xié)調(diào)消化和運(yùn)動(dòng)的激素,但解剖學(xué)重建改變了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)這些激素的轉(zhuǎn)運(yùn)。McEachron等[26]研究發(fā)現(xiàn),TPAIT后的胰高血糖素樣肽-1(glucagonlike peptide-1,GLP-1)和多肽YY的刺激水平明顯高于TPAIT前。胰腺多肽的刺激最大值-基線(xiàn)值(ΔPP)在TPAIT后降低,但不明顯。相較于同種異體胰島移植,AIT更易發(fā)生自發(fā)性低血糖。在移植部位為肝臟和非肝臟的情況下,低血糖期間移植在肝內(nèi)的胰島細(xì)胞不會(huì)釋放胰高血糖素,其可能機(jī)制是通過(guò)門(mén)靜脈血流注入肝臟的胰島滯留在含有糖原的肝細(xì)胞附近的血竇中,當(dāng)發(fā)生低血糖時(shí),人體釋放的兒茶酚胺等物質(zhì)刺激肝糖原的分解,從而釋放出游離的葡萄糖。肝臟中釋放的游離葡萄糖直接接觸肝內(nèi)胰島,可能會(huì)錯(cuò)誤地向α細(xì)胞發(fā)出不需要分泌胰高血糖素的信號(hào),即使身體其他部位的血糖水平較低也是如此。因此有學(xué)者[27]建議,在肝臟以外的部位放置一部分胰島細(xì)胞以確保生理性胰高血糖素的分泌,作為改善移植后低血糖癥的方法。此外,崔泓亮等[28]研究表明,GLP-1可以增加肝細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性。在移植部位為肝臟的情況下,術(shù)后患者血糖波動(dòng)范圍較大的現(xiàn)象可能與GLP-1的該作用相關(guān)。已有研究在肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了對(duì)胰島素敏感性有影響的GLP-1受體,但也有研究未在肝臟中發(fā)現(xiàn)GLP-1受體的表達(dá)[29],因此仍需進(jìn)一步研究。這些激素的變化與腸道功能障礙的臨床表現(xiàn)以及血糖調(diào)節(jié)障礙之間的關(guān)系并且能否將這些激素的調(diào)節(jié)應(yīng)用于臨床仍需探索。

    3.5 TPAIT術(shù)后體內(nèi)脂溶性維生素水平變化 脂溶性維生素缺乏在接受AIT的CP兒童患者中十分常見(jiàn)。維生素D具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用,維生素D缺乏可能在T1DM的發(fā)病機(jī)制中起一定作用,是T1DM發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)境因素[30]。維生素D通過(guò)保護(hù)β細(xì)胞免受免疫攻擊而在T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)反應(yīng)中發(fā)揮作用,并有助于降低T1DM患者的氧化應(yīng)激。即使不進(jìn)行手術(shù)干預(yù),CP兒童患者發(fā)生脂溶性維生素缺乏的風(fēng)險(xiǎn)也很高。其中,維生素D缺乏在成人患者較兒童患者尤為顯著。McEachron等[31]研究發(fā)現(xiàn),維生素D不足/缺乏可能與胰腺炎的病程時(shí)間有關(guān),推測(cè)原因可能是胰腺炎導(dǎo)致相關(guān)的胰腺功能受損或其他營(yíng)養(yǎng)損害。由此可見(jiàn),TPAIT術(shù)后適量補(bǔ)充脂溶性維生素(如維生素A、D等)十分必要,同時(shí)還應(yīng)定期檢測(cè)患者維生素水平。

    4 TPAIT的預(yù)后評(píng)估

    隨著外科技術(shù)和圍手術(shù)期管理的不斷改進(jìn),TPAIT患者術(shù)后胰島細(xì)胞功能、胰源性疼痛和存活率得到積極改善。Nanno等[32]研究顯示,TPAIT術(shù)后1年胰島素不依賴(lài)率和血糖控制率分別可達(dá)33%和68%。雖然胰島素不依賴(lài)組與胰島素依賴(lài)組在基線(xiàn)測(cè)量上基本重合,但血糖異常(糖尿病前期HbA1c或空腹血糖)的個(gè)體或估計(jì)每千克胰島當(dāng)量(IEQs/kg)<2 500的患者術(shù)后胰島素依賴(lài)的可能性非常高。多因素Logistic回歸分析顯示,代謝測(cè)量(BETA評(píng)分、BETA-2評(píng)分、C肽/葡萄糖比率、移植胰島分泌單位、β細(xì)胞功能的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估等)能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)約70%的患者在TPAIT后1、3和5年胰島素不依賴(lài),可有助于評(píng)估CP患者是否能夠接受TPAIT。大多數(shù)患者能夠?qū)崿F(xiàn)胰島素不依賴(lài),1年后總體胰島素不依賴(lài)率為66%,4年后為50%。有證據(jù)[33]表明,在大多數(shù)情況下,隨著時(shí)間的推移,胰島β細(xì)胞的功能將逐漸喪失。TPAIT前較短的CP或RAP持續(xù)時(shí)間、較高的胰島灌注當(dāng)量、較低的BMI、BMI百分比和體表面積與TPAIT后胰島素不依賴(lài)相關(guān)。而Harindhanavudhi等[34]研究發(fā)現(xiàn),CP患者中約半數(shù)超重或者肥胖,僅一小部分患者體質(zhì)量過(guò)輕。術(shù)前體質(zhì)量與胰島功能有關(guān),但與TPAIT后胰島素依賴(lài)度無(wú)關(guān)。Furbetta等[35]研究顯示,術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀況、肌少癥、BMI和血清白蛋白是TP或TPAIT患者防止復(fù)發(fā)和延長(zhǎng)生存期的預(yù)后因素。在TPAIT治療CP中,改善術(shù)后血糖控制可取得較好的預(yù)后,且腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)優(yōu)于腸外營(yíng)養(yǎng),目的是預(yù)防或減少惡病質(zhì)。此外,最近的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型研究[36]表明,既往存在的肝脂肪變性引起的炎癥也會(huì)對(duì)AIT的預(yù)后產(chǎn)生不利影響。Grybowski等[37]研究顯示,TPAIT可使兒童CP患者實(shí)現(xiàn)胰源性疼痛緩解及阿片類(lèi)藥物需求的減少。Solomina等[38]回顧性分析芝加哥大學(xué)20例TPAIT患者術(shù)后疼痛緩解和鎮(zhèn)痛劑使用情況,術(shù)后隨訪(fǎng)1年時(shí),每日使用阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑的患者比例由80%降至13%,僅1例患者術(shù)后仍存在持續(xù)性腹痛。在兒童和青少年患者中,TPAIT術(shù)后疼痛緩解和鎮(zhèn)痛劑使用情況基本與成年患者相似。術(shù)后90%的患兒不再出現(xiàn)腹痛或腹痛程度顯著減輕,鎮(zhèn)痛劑使用劑量可大幅度減少[39]。一項(xiàng)納入500例接受TPAIT治療患者的單中心系列病例報(bào)告[40]顯示,反復(fù)行內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影聯(lián)合導(dǎo)管內(nèi)支架置入術(shù)(≥3個(gè)支架)、術(shù)前使用鎮(zhèn)痛劑超過(guò)5年及肥胖(BMI≥30 kg/m2)可能是預(yù)測(cè)患者術(shù)后存在持續(xù)性腹痛和阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑依賴(lài)性的危險(xiǎn)因素。此外,由于嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證、術(shù)前準(zhǔn)備工作充分、術(shù)中嚴(yán)謹(jǐn)?shù)氖中g(shù)操作以及術(shù)后專(zhuān)業(yè)的治療及護(hù)理,目前未見(jiàn)有關(guān)于圍術(shù)期死亡的病例報(bào)道。一項(xiàng)隨訪(fǎng)時(shí)間超過(guò)30年、納入409例接受TPAIT治療患者的單中心研究[37]顯示,TPAIT術(shù)后成人患者1年存活率為96%,兒童患者為98%,5年存活率分別為89%和98%。

    約1/4的TPAIT患者會(huì)發(fā)生術(shù)后早期(出院后30天內(nèi))再入院,最常見(jiàn)的原因?yàn)橄绬?wèn)題(52.4%)和手術(shù)部位感染(42.8%),這凸顯了該手術(shù)的復(fù)雜性。早期再入院對(duì)胰島移植功能無(wú)損害。住院時(shí)長(zhǎng)和再次手術(shù)是早期再入院的危險(xiǎn)因素。研究[41]顯示,伴有胃排空延遲的患者再次入院的可能性是正常人的3倍。在多因素分析中,接受幽門(mén)保留手術(shù)的患者再次入院的可能性是接受胃切除術(shù)組的9倍,這可能是因?yàn)槲概趴昭舆t的發(fā)生率增加。因此,對(duì)于切除和保留幽門(mén)的決定需要個(gè)體化評(píng)估??偸中g(shù)時(shí)間與TPAIT術(shù)后感染并發(fā)癥的增加獨(dú)立相關(guān)。未來(lái)的干預(yù)措施旨在優(yōu)化胰島分離、手術(shù)入路和改善患者選擇標(biāo)準(zhǔn),這為減少手術(shù)時(shí)間和潛在地降低手術(shù)操作導(dǎo)致的術(shù)后感染提供了機(jī)會(huì)[42]。一項(xiàng)關(guān)于AIT移植液細(xì)菌培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)[43]結(jié)果表明,來(lái)自胰島運(yùn)輸過(guò)程中和移植液中的細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性在臨床上并不十分重要,這些溶液不代表實(shí)際感染;此外,體外存活率和功能分析證實(shí),細(xì)菌對(duì)胰島細(xì)胞的污染對(duì)胰島沒(méi)有有害的影響。有3種可能的原因解釋以上現(xiàn)象:(1)每個(gè)患者在圍手術(shù)期均使用了抗生素24 h,這種短療程的廣譜抗生素可能會(huì)消除循環(huán)細(xì)菌。然而,考慮到該研究中的大多數(shù)患者在圍手術(shù)期給予的抗生素對(duì)胰島溶液中的細(xì)菌無(wú)效,單純依靠抗生素可能不能消除顯著的感染性并發(fā)癥。(2)可能與肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)細(xì)菌的快速清除有關(guān)。肝臟可能在一定程度上降低了胰島輸注后的細(xì)菌負(fù)荷[44],從而降低了術(shù)后感染的發(fā)生率。(3)Viaspan Belzer UW液可能具有抑菌作用,有助于防止胰島溶液中的細(xì)菌生長(zhǎng)。然而,Viaspan Belzer UW液中的細(xì)菌活力似乎并未受到顯著抑制,僅有表皮葡萄球菌的生長(zhǎng)被阻止[45]。

    此外,TPAIT在成人及兒童患者中的手術(shù)方式、并發(fā)癥等也有所不同。排除了各個(gè)中心的治療標(biāo)準(zhǔn)差異后,Nathan等[8]研究發(fā)現(xiàn)兒童更多接受脾切除術(shù)和保留幽門(mén)、十二指腸空腸的Roux-en-Y吻合術(shù)和空腸營(yíng)養(yǎng)管的放置。在并發(fā)癥上,成人PVT發(fā)生率(10%)高于兒童(2%)[39,46],推測(cè)原因可能包括潛在胰腺炎相關(guān)的慢性炎癥狀態(tài)、AIT引發(fā)的IBMIR等。

    5 小結(jié)與展望

    綜上所述,TPAIT相較于其他異體移植手術(shù),術(shù)后不需免疫抑制劑,不僅不增加患者額外負(fù)擔(dān)[24],還能夠在穩(wěn)定病情、減少外源型胰島素用量、防止糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與進(jìn)展、提高生活質(zhì)量等方面具有優(yōu)勢(shì)。隨著近些年技術(shù)的不斷革新和發(fā)展,TPAIT在我國(guó)開(kāi)展的越來(lái)越多,使更多CP或RAP患者從中獲益。然而,關(guān)于TPAIT目前尚存幾個(gè)主要問(wèn)題:(1)分離胰島的質(zhì)量和數(shù)量不穩(wěn)定,導(dǎo)致早期移植胰島丟失;(2)移植胰島功能隨時(shí)間延長(zhǎng)而衰退;(3)術(shù)后對(duì)胰島素的依賴(lài)。此外,對(duì)于胰島移植物的純度要求國(guó)際上尚存有爭(zhēng)議。進(jìn)一步針對(duì)上述問(wèn)題的相關(guān)研究已經(jīng)逐步開(kāi)展,相關(guān)成果有望對(duì)后續(xù)的臨床工作提供進(jìn)一步指導(dǎo)性建議。

    利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:李靜靜負(fù)責(zé)撰寫(xiě)論文;毛家璽、趙淵宇負(fù)責(zé)修改論文;滕飛、傅宏負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路;郭聞淵、毛家璽負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫(xiě)文章。

    猜你喜歡
    胰島門(mén)靜脈胰腺
    同時(shí)多層擴(kuò)散成像對(duì)胰腺病變的診斷效能
    3.0T MR NATIVE True-FISP與VIBE序列在肝臟門(mén)靜脈成像中的對(duì)比研究
    基于W-Net的肝靜脈和肝門(mén)靜脈全自動(dòng)分割
    胰島β細(xì)胞中鈉通道對(duì)胰島素分泌的作用
    肝臟門(mén)靜脈積氣1例
    哪些胰腺“病變”不需要外科治療
    家兔胰島分離純化方法的改進(jìn)
    18例異位胰腺的診斷與治療分析
    非編碼RNA在胰島發(fā)育和胰島功能中的作用
    肝癌合并肝動(dòng)脈-門(mén)靜脈瘺的DSA 表現(xiàn)及介入方法的探討
    国产久久久一区二区三区| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 日韩大片免费观看网站| 联通29元200g的流量卡| 亚洲欧美一区二区三区国产| 深夜a级毛片| a级一级毛片免费在线观看| 亚洲va在线va天堂va国产| 精品久久国产蜜桃| 国产一区二区在线观看日韩| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 午夜福利成人在线免费观看| 亚洲欧洲日产国产| 亚洲欧美日韩无卡精品| 九九爱精品视频在线观看| 久久草成人影院| 成人二区视频| 一级av片app| 青春草国产在线视频| 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产亚洲一区二区精品| 啦啦啦啦在线视频资源| 美女cb高潮喷水在线观看| 我要看日韩黄色一级片| 色哟哟·www| 日日撸夜夜添| 国产精品国产三级专区第一集| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 18+在线观看网站| 中文在线观看免费www的网站| 中文字幕免费在线视频6| 日韩欧美精品免费久久| 九色成人免费人妻av| 亚洲欧美精品专区久久| 色网站视频免费| 亚洲在久久综合| 乱码一卡2卡4卡精品| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 久久99热这里只有精品18| ponron亚洲| 三级国产精品欧美在线观看| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| av线在线观看网站| 国产黄色视频一区二区在线观看| 天天躁日日操中文字幕| 国产精品三级大全| 国内揄拍国产精品人妻在线| 精品人妻偷拍中文字幕| 久久鲁丝午夜福利片| 国产在线男女| 乱码一卡2卡4卡精品| 久久精品国产亚洲av天美| 最近视频中文字幕2019在线8| 亚洲成人精品中文字幕电影| 18+在线观看网站| 成人二区视频| 免费观看的影片在线观看| 成人特级av手机在线观看| 精品一区二区免费观看| 肉色欧美久久久久久久蜜桃 | 免费在线观看成人毛片| 免费观看无遮挡的男女| 我要看日韩黄色一级片| 精品国产三级普通话版| 久久热精品热| 国产免费福利视频在线观看| h日本视频在线播放| 国产探花极品一区二区| av专区在线播放| 欧美成人午夜免费资源| 精品久久久久久成人av| 国产69精品久久久久777片| 国产淫片久久久久久久久| 一级毛片我不卡| 免费观看性生交大片5| 99九九线精品视频在线观看视频| 亚洲国产欧美人成| 亚洲18禁久久av| 99热网站在线观看| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 国产极品天堂在线| 久久久午夜欧美精品| av网站免费在线观看视频 | 91aial.com中文字幕在线观看| 午夜福利在线在线| 精品一区二区三区人妻视频| 一个人看视频在线观看www免费| 久久久精品免费免费高清| 精品国内亚洲2022精品成人| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 成年人午夜在线观看视频 | 天堂俺去俺来也www色官网 | 亚洲人成网站高清观看| 亚洲av在线观看美女高潮| 国产91av在线免费观看| 麻豆乱淫一区二区| 欧美xxxx性猛交bbbb| 亚洲精品日本国产第一区| 一级毛片久久久久久久久女| 丰满人妻一区二区三区视频av| 午夜福利在线在线| 国产精品一区二区性色av| 精品国产露脸久久av麻豆 | 91久久精品电影网| 国产精品一区二区性色av| 亚洲第一区二区三区不卡| 美女脱内裤让男人舔精品视频| av福利片在线观看| av福利片在线观看| 插逼视频在线观看| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 亚洲电影在线观看av| 欧美三级亚洲精品| 国产老妇女一区| 国产老妇女一区| 成人亚洲精品一区在线观看 | 亚洲成人精品中文字幕电影| 成人毛片a级毛片在线播放| 黄色日韩在线| 日韩国内少妇激情av| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 美女被艹到高潮喷水动态| 中文字幕免费在线视频6| 欧美丝袜亚洲另类| 亚洲成人久久爱视频| 一区二区三区免费毛片| 一级毛片电影观看| 国内揄拍国产精品人妻在线| 国产精品av视频在线免费观看| 国产 一区精品| 国产极品天堂在线| 久久精品人妻少妇| 午夜久久久久精精品| 国产乱人偷精品视频| av在线老鸭窝| 亚洲成人一二三区av| 亚洲精品日本国产第一区| 好男人在线观看高清免费视频| 久久久久网色| 久久国内精品自在自线图片| 男插女下体视频免费在线播放| 最近手机中文字幕大全| 一个人免费在线观看电影| 有码 亚洲区| av免费在线看不卡| 在线免费观看的www视频| 亚洲怡红院男人天堂| 久久99精品国语久久久| 日本色播在线视频| 国产黄频视频在线观看| 91久久精品电影网| 精品一区二区三区人妻视频| 欧美不卡视频在线免费观看| 午夜免费观看性视频| 美女被艹到高潮喷水动态| 久久久a久久爽久久v久久| 免费黄网站久久成人精品| 亚洲av电影不卡..在线观看| 秋霞在线观看毛片| 99热6这里只有精品| 亚洲成人久久爱视频| 三级毛片av免费| 亚洲欧美一区二区三区国产| 免费黄色在线免费观看| 久久久久网色| 国产成人aa在线观看| 人妻少妇偷人精品九色| 精品欧美国产一区二区三| 禁无遮挡网站| av国产久精品久网站免费入址| 国产黄色视频一区二区在线观看| 韩国av在线不卡| 午夜福利成人在线免费观看| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 欧美97在线视频| 少妇的逼水好多| 日韩成人伦理影院| 天天一区二区日本电影三级| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 免费观看在线日韩| 男的添女的下面高潮视频| 国产真实伦视频高清在线观看| 搡女人真爽免费视频火全软件| 亚洲人成网站高清观看| 国产单亲对白刺激| av线在线观看网站| 国产色爽女视频免费观看| 国产色婷婷99| 国产色婷婷99| 国产午夜精品一二区理论片| 精品久久久噜噜| 久久精品国产亚洲av天美| 男女那种视频在线观看| 免费看不卡的av| 亚洲最大成人中文| 免费观看在线日韩| 汤姆久久久久久久影院中文字幕 | 色哟哟·www| 国产黄片视频在线免费观看| 天天躁日日操中文字幕| 2021少妇久久久久久久久久久| 久久精品国产亚洲网站| 国产在线一区二区三区精| 成人欧美大片| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 少妇熟女aⅴ在线视频| 成人亚洲精品一区在线观看 | 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 国产精品一区二区三区四区久久| 亚洲国产欧美人成| 国产精品女同一区二区软件| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 熟女人妻精品中文字幕| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 一级爰片在线观看| 国产伦理片在线播放av一区| 久久精品国产亚洲av涩爱| 99视频精品全部免费 在线| 永久免费av网站大全| 日韩电影二区| 国产成人一区二区在线| 色综合色国产| 亚洲电影在线观看av| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 高清午夜精品一区二区三区| 日本黄大片高清| 久久久久久九九精品二区国产| 国内精品美女久久久久久| 免费看a级黄色片| 日韩精品有码人妻一区| 欧美精品国产亚洲| 精品久久国产蜜桃| 一级毛片久久久久久久久女| 午夜亚洲福利在线播放| 六月丁香七月| 卡戴珊不雅视频在线播放| 精品久久久久久久末码| 在线观看美女被高潮喷水网站| 搡老乐熟女国产| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 插阴视频在线观看视频| 久久国内精品自在自线图片| 五月天丁香电影| 韩国av在线不卡| 国模一区二区三区四区视频| 日本欧美国产在线视频| 国产精品国产三级国产专区5o| 欧美成人精品欧美一级黄| 99热这里只有是精品50| 在线播放无遮挡| 欧美xxⅹ黑人| 婷婷色麻豆天堂久久| 身体一侧抽搐| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 成人国产麻豆网| 麻豆国产97在线/欧美| 日本av手机在线免费观看| 久久久久九九精品影院| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 久久久久久久久久久丰满| 久久久欧美国产精品| 成人亚洲精品一区在线观看 | 亚州av有码| 一级二级三级毛片免费看| 天美传媒精品一区二区| 2021少妇久久久久久久久久久| 欧美3d第一页| 久久久欧美国产精品| 在线a可以看的网站| 国产精品无大码| 精品久久国产蜜桃| 一本久久精品| 欧美日韩亚洲高清精品| 久久久久久久久中文| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 视频中文字幕在线观看| 国产精品久久久久久精品电影小说 | av线在线观看网站| kizo精华| 亚洲欧美精品自产自拍| 国产 一区精品| 国产视频首页在线观看| 久久国内精品自在自线图片| 中文字幕免费在线视频6| 国产精品不卡视频一区二区| 亚洲精品aⅴ在线观看| 亚洲美女视频黄频| 国产精品精品国产色婷婷| 国产人妻一区二区三区在| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 日韩一区二区视频免费看| 国产成人一区二区在线| 免费高清在线观看视频在线观看| 综合色丁香网| 精品欧美国产一区二区三| 观看免费一级毛片| 国产男女超爽视频在线观看| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 日韩成人av中文字幕在线观看| 日韩一区二区三区影片| 国产在线男女| av网站免费在线观看视频 | 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 美女被艹到高潮喷水动态| 一个人看的www免费观看视频| 国产精品福利在线免费观看| av在线天堂中文字幕| 国产精品美女特级片免费视频播放器| av在线老鸭窝| 亚洲成人av在线免费| 免费看a级黄色片| 国产高清国产精品国产三级 | 两个人的视频大全免费| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 日本爱情动作片www.在线观看| 日韩 亚洲 欧美在线| av在线老鸭窝| 永久网站在线| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 久99久视频精品免费| 青春草视频在线免费观看| 肉色欧美久久久久久久蜜桃 | 男人舔女人下体高潮全视频| 日日干狠狠操夜夜爽| 男人爽女人下面视频在线观看| 欧美xxⅹ黑人| 我的女老师完整版在线观看| 午夜福利视频精品| 日韩 亚洲 欧美在线| 欧美极品一区二区三区四区| 日韩成人伦理影院| 黄片无遮挡物在线观看| 亚洲最大成人av| 中文乱码字字幕精品一区二区三区 | 黄色一级大片看看| 色综合亚洲欧美另类图片| 久久久色成人| 日韩在线高清观看一区二区三区| 国产精品国产三级专区第一集| 一区二区三区四区激情视频| 免费少妇av软件| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 国产免费视频播放在线视频 | 免费观看a级毛片全部| 搡老妇女老女人老熟妇| 午夜精品国产一区二区电影 | 十八禁国产超污无遮挡网站| 亚洲av中文av极速乱| 性插视频无遮挡在线免费观看| av线在线观看网站| 亚洲第一区二区三区不卡| 国产黄a三级三级三级人| 中文乱码字字幕精品一区二区三区 | 欧美区成人在线视频| 777米奇影视久久| 三级毛片av免费| 特级一级黄色大片| 国内揄拍国产精品人妻在线| 日韩欧美精品免费久久| 秋霞伦理黄片| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 亚洲内射少妇av| 秋霞在线观看毛片| 亚洲最大成人中文| 色综合亚洲欧美另类图片| 免费观看的影片在线观看| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 亚洲精品,欧美精品| 久久精品久久精品一区二区三区| 日本三级黄在线观看| 精品熟女少妇av免费看| 久久精品综合一区二区三区| 三级国产精品片| 亚洲最大成人中文| 国产成人免费观看mmmm| 韩国av在线不卡| 精品酒店卫生间| 免费电影在线观看免费观看| 精品一区二区三区视频在线| 看黄色毛片网站| 国产真实伦视频高清在线观看| 欧美成人a在线观看| 国产日韩欧美在线精品| 人妻夜夜爽99麻豆av| 中国国产av一级| 欧美高清性xxxxhd video| 麻豆久久精品国产亚洲av| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 老女人水多毛片| 亚洲av中文av极速乱| 免费观看无遮挡的男女| 免费黄频网站在线观看国产| 男女啪啪激烈高潮av片| 最近中文字幕高清免费大全6| 国产乱人偷精品视频| 国产爱豆传媒在线观看| av在线天堂中文字幕| 丝瓜视频免费看黄片| 国产精品一区二区性色av| 深爱激情五月婷婷| 国产在视频线在精品| 深夜a级毛片| 日韩 亚洲 欧美在线| 日本熟妇午夜| 亚洲国产欧美在线一区| 啦啦啦啦在线视频资源| 精品酒店卫生间| 日本wwww免费看| 国产亚洲精品久久久com| 看黄色毛片网站| 美女国产视频在线观看| 亚洲人与动物交配视频| 大陆偷拍与自拍| 欧美性感艳星| 中文字幕av在线有码专区| 搡女人真爽免费视频火全软件| 亚洲综合精品二区| 亚洲,欧美,日韩| 日韩欧美三级三区| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 97超碰精品成人国产| 精品久久久久久久久亚洲| 成人无遮挡网站| 麻豆成人av视频| 777米奇影视久久| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 蜜臀久久99精品久久宅男| 午夜福利在线观看吧| 亚洲人成网站在线观看播放| av国产免费在线观看| 美女cb高潮喷水在线观看| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 国产 亚洲一区二区三区 | 日韩av在线大香蕉| 午夜免费男女啪啪视频观看| 美女黄网站色视频| 国产精品久久久久久精品电影| 午夜老司机福利剧场| 高清视频免费观看一区二区 | 男女那种视频在线观看| 搡女人真爽免费视频火全软件| 亚洲国产成人一精品久久久| 1000部很黄的大片| 国模一区二区三区四区视频| 国产毛片a区久久久久| av在线天堂中文字幕| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 午夜久久久久精精品| 国产精品久久久久久精品电影| 久久久久久久国产电影| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | 亚洲av在线观看美女高潮| 亚洲真实伦在线观看| 99久久精品国产国产毛片| 成人一区二区视频在线观看| 久久精品国产自在天天线| 午夜福利高清视频| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 麻豆成人av视频| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 成年女人在线观看亚洲视频 | 99久久中文字幕三级久久日本| 特大巨黑吊av在线直播| 久久热精品热| 免费观看无遮挡的男女| 国产伦一二天堂av在线观看| 一级a做视频免费观看| 国产日韩欧美在线精品| 免费电影在线观看免费观看| 久久久久久久大尺度免费视频| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 亚洲av成人av| 成人二区视频| 午夜福利在线在线| 亚洲人与动物交配视频| 成年女人看的毛片在线观看| 欧美zozozo另类| 午夜免费观看性视频| eeuss影院久久| 大片免费播放器 马上看| 韩国高清视频一区二区三区| 久久久久免费精品人妻一区二区| 精品国产三级普通话版| 久久久色成人| 九九在线视频观看精品| 一边亲一边摸免费视频| 国产在视频线在精品| 国产真实伦视频高清在线观看| 男人爽女人下面视频在线观看| 国产成人freesex在线| 婷婷色综合大香蕉| 男人和女人高潮做爰伦理| 亚洲,欧美,日韩| 一级a做视频免费观看| 晚上一个人看的免费电影| 日韩人妻高清精品专区| 一夜夜www| 日韩一区二区视频免费看| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 日本av手机在线免费观看| 精品国内亚洲2022精品成人| 久久久久久久久大av| 日本三级黄在线观看| 国产不卡一卡二| 国内精品宾馆在线| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 69av精品久久久久久| 国产精品人妻久久久久久| www.色视频.com| 中文字幕亚洲精品专区| 国产精品福利在线免费观看| 能在线免费观看的黄片| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 男女视频在线观看网站免费| 搞女人的毛片| 久久久精品欧美日韩精品| 国产淫语在线视频| 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲精品国产av蜜桃| 国产精品国产三级专区第一集| 在线免费十八禁| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 国内精品一区二区在线观看| 99九九线精品视频在线观看视频| 国产伦精品一区二区三区四那| av又黄又爽大尺度在线免费看| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 三级国产精品片| 亚洲精品亚洲一区二区| 中文乱码字字幕精品一区二区三区 | 午夜福利高清视频| 在现免费观看毛片| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 好男人视频免费观看在线| 免费无遮挡裸体视频| 一个人免费在线观看电影| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 黄色一级大片看看| av卡一久久| 欧美日韩综合久久久久久| 男女视频在线观看网站免费| 欧美最新免费一区二区三区| 国产成人a∨麻豆精品| 成人亚洲精品一区在线观看 | 国产乱人偷精品视频| 亚洲av男天堂| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 噜噜噜噜噜久久久久久91| 久久久欧美国产精品| 淫秽高清视频在线观看| 国产日韩欧美在线精品| av免费观看日本| 韩国高清视频一区二区三区| 欧美最新免费一区二区三区| 亚州av有码| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 欧美bdsm另类| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 精品一区二区免费观看| 亚洲国产成人一精品久久久| 中文欧美无线码| 三级国产精品片| 2022亚洲国产成人精品| 亚洲最大成人手机在线| 99视频精品全部免费 在线| 成人无遮挡网站| 中文资源天堂在线| 嫩草影院精品99| 午夜视频国产福利| 九色成人免费人妻av| 亚洲三级黄色毛片| 最近最新中文字幕免费大全7| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 日本午夜av视频| 91精品国产九色| 国产 一区精品| 成人二区视频| 国产 一区精品| 久久草成人影院| 国产一区二区三区av在线| 欧美3d第一页| 国产精品福利在线免费观看| 久久99热6这里只有精品| 国产精品国产三级专区第一集| 午夜激情欧美在线| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 亚洲精品第二区| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 麻豆乱淫一区二区| 蜜臀久久99精品久久宅男| 韩国av在线不卡| 免费高清在线观看视频在线观看| 亚洲精品成人av观看孕妇| 国产免费福利视频在线观看| 久久久色成人| ponron亚洲| 成年免费大片在线观看| eeuss影院久久| 精品人妻一区二区三区麻豆| 国产精品人妻久久久影院| 国产激情偷乱视频一区二区| 搡老乐熟女国产| 国产伦一二天堂av在线观看| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 岛国毛片在线播放|