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    全胰切除聯(lián)合自體胰島細(xì)胞移植的研究進(jìn)展

    2023-12-13 20:25:19李靜靜趙淵宇傅宏滕飛毛家璽郭聞淵
    臨床肝膽病雜志 2023年10期
    關(guān)鍵詞:胰島門(mén)靜脈胰腺

    李靜靜, 趙淵宇, 傅宏, 滕飛, 毛家璽, 郭聞淵

    海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院(上海長(zhǎng)征醫(yī)院)器官移植科, 上海 200003

    1977年,David Sutherland在明尼蘇達(dá)大學(xué)為一名重癥胰腺炎患者實(shí)施了首例人類(lèi)全胰切除術(shù)合并自體胰島細(xì)胞移植(total pancreatectomy with autologous islet cell transplantation,TPAIT),為T(mén)PAIT的臨床應(yīng)用拉開(kāi)序幕。盡管初期臨床結(jié)果不理想,但10年后TPAIT領(lǐng)域的進(jìn)展最終使移植物功能和胰島素不依賴(lài)性更持久。根據(jù)合作胰島移植登記處(Cooperative Islet Transplantation Registry,CITR)的數(shù)據(jù),1999—2015年已有819例患者接受自體胰島細(xì)胞移植(autologous islet cell transplantation,AIT)。隨著胰腺手術(shù)的創(chuàng)新與發(fā)展,使得慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)患者受益匪淺,各種外科手術(shù)方式被應(yīng)用于治療CP,主要包括胰管引流術(shù)式和胰腺切除術(shù)式。選擇何種外科術(shù)式取決于患者自身特點(diǎn),包括其基礎(chǔ)內(nèi)、外分泌功能,胰腺和導(dǎo)管病理特點(diǎn)和疼痛程度,對(duì)于經(jīng)過(guò)內(nèi)科治療和標(biāo)準(zhǔn)外科處理癥狀仍不能緩解的CP患者,全胰切除術(shù)(total pancreatectomy,TP)可作為緩解頑固性疼痛的有效手段。然而,TP后雖然能夠獲得較高的疼痛緩解率,但卻可能發(fā)展出難治性糖尿病。對(duì)此,AIT提供了更為完善的治療可能,即TPAIT既可緩解嚴(yán)重CP引起的頑固性疼痛,同時(shí)又可有效保存胰腺內(nèi)分泌功能。隨著TP相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率和病死率逐漸減少,以及越來(lái)越多的患者在接受常規(guī)胰腺手術(shù)后出現(xiàn)代謝異常,TPAIT雖然未作為常規(guī)術(shù)式,但近年來(lái)越來(lái)越多地應(yīng)用于CP的治療[1]。

    1 TPAIT的適應(yīng)證與禁忌證

    2013年,Bellin等[2]首次提出:嚴(yán)重的CP和復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis,RAP)伴頑固性疼痛并導(dǎo)致低質(zhì)量生活是TPAIT的適應(yīng)證,并推薦TPAIT用于既往保守治療、內(nèi)鏡治療和外科治療無(wú)效的患者。因此,小胰管疼痛性慢性胰腺炎是TPAIT的主要適應(yīng)證。針對(duì)此類(lèi)患者,TPAIT的主要目的是減輕疼痛和改善生活質(zhì)量,并預(yù)防術(shù)后糖尿病。但TPAIT禁用于C肽陰性的糖尿病、1型糖尿?。═1DM)、門(mén)靜脈血栓(portal vein thrombosis,PVT)形成、門(mén)靜脈高壓、晚期肝病或心肺疾病、胰腺癌患者。此外,還包括存在患者依從性問(wèn)題的禁忌證,如酗酒、濫用藥物以及未經(jīng)治療或不受控制的精神疾病等[3]。

    2016年,Balzano等[4]提出納入米蘭標(biāo)準(zhǔn)的TPAIT擴(kuò)展適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn):(1)CP和RAP;(2)高危胰腺殘端,是指接受胰十二指腸切除術(shù)的患者,其胰腺吻合口存在裂開(kāi)的高危風(fēng)險(xiǎn)(由經(jīng)治醫(yī)生評(píng)估),風(fēng)險(xiǎn)的存在主要是由于主胰管狹窄、胰腺質(zhì)地柔軟或脆弱;(3)胰腺頸、體部良性/邊緣性腫瘤的廣泛遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)(作為中段胰腺切除術(shù)的替代方法);(4)胰腺部分切除術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥,如根據(jù)胰腺瘺國(guó)際研究組定義的C級(jí)術(shù)后胰瘺需要二次開(kāi)腹手術(shù)或遠(yuǎn)端胰腺切除。而TPAIT的禁忌證除胰腺惡性腫瘤外,還包括:(1)術(shù)前影像學(xué)或術(shù)中評(píng)估存在任何多灶性胰腺腫瘤;(2)診斷為胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤,除非超聲內(nèi)鏡顯示無(wú)多灶性病變;(3)病變胰腺切除邊緣包含任何程度的發(fā)育不良或?qū)Ч苊撈?;?)診斷為多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腫瘤;(5)外科醫(yī)生認(rèn)為可能對(duì)手術(shù)安全產(chǎn)生負(fù)面影響的任何醫(yī)療條件[3]。

    2020年CP國(guó)際共識(shí)指南[5]指出,TPAIT的主要適應(yīng)證是由CP引起的衰弱性疼痛或復(fù)發(fā)性胰腺炎,主要禁忌證包括但不限于酗酒、胰腺癌、終末期全身性疾病、精神或社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況妨礙手術(shù)和術(shù)后安全護(hù)理。該指南不再?gòu)?qiáng)調(diào)內(nèi)科治療以及內(nèi)鏡治療無(wú)效[6]。

    2 TPAIT手術(shù)操作的發(fā)展過(guò)程

    2.1 全胰切除術(shù)(TP) 傳統(tǒng)的胰腺手術(shù)主要是開(kāi)腹手術(shù),隨著腹腔鏡技術(shù)以及機(jī)器人輔助腔鏡技術(shù)的發(fā)展,腹腔鏡下TP、機(jī)器人輔助腹腔鏡TP等術(shù)式開(kāi)始應(yīng)用于臨床。研究[7]顯示,應(yīng)用腹腔鏡下TP、機(jī)器人輔助腹腔鏡TP等術(shù)式的預(yù)后優(yōu)于傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù),具有手術(shù)創(chuàng)傷更小、住院時(shí)間更短等優(yōu)勢(shì)。

    一項(xiàng)納入279例CP患者的前瞻性研究[8]顯示,9%的成年患者在手術(shù)過(guò)程中保留了脾臟,而所有兒童患者均進(jìn)行了脾切除術(shù)。理論上,由于胰體尾部的血管與脾血管緊密相關(guān),保留脾臟而犧牲脾動(dòng)、靜脈可能造成脾臟區(qū)域性梗死,導(dǎo)致左上腹劇烈疼痛,甚至可能出現(xiàn)脾膿腫。因此,大多數(shù)中心在TPAIT期間選擇行脾切除術(shù)。此外,由于保留脾臟的患者較少,關(guān)于保留脾臟與術(shù)后血小板的升高之間的相關(guān)性的報(bào)道較少。

    2.2 自體胰島細(xì)胞移植(AIT) 胰腺切除手術(shù)進(jìn)行時(shí),應(yīng)在專(zhuān)業(yè)的胰島分離室中同步進(jìn)行準(zhǔn)備膠原酶制劑。胰腺切除后,立即沉浸在預(yù)冷的改良的威斯康星大學(xué)(University of Wisconsin Solution,UW)保存液中,再?gòu)囊认兕^部插入1條輸液管至胰管中,盡快送至胰島分離室。將預(yù)冷的稀釋溶解后的膠原酶工作液經(jīng)胰管灌入胰腺。待灌注充分后,用Ricordi自動(dòng)消化系統(tǒng)進(jìn)行消化分離。消化過(guò)程中需隨時(shí)檢測(cè)消化液中胰島狀態(tài)及數(shù)量,以便及時(shí)終止消化,收集胰島。胰島分離后,對(duì)胰島細(xì)胞活力初步檢測(cè)后,經(jīng)過(guò)洗滌,將其懸浮在200~500 mL人血清白蛋白液中,制成胰島細(xì)胞懸液裝袋后,運(yùn)送到手術(shù)室,常規(guī)術(shù)式是將胰島細(xì)胞懸液經(jīng)過(guò)門(mén)靜脈注入患者體內(nèi),如果輸注過(guò)程中患者出現(xiàn)持續(xù)性的血壓降低或門(mén)靜脈壓力過(guò)高,可將剩余的胰島移植至胃小網(wǎng)膜囊、腸系膜等處。此外,輸注途徑的改變也可預(yù)防門(mén)靜脈高壓,Pollard等[9]報(bào)道,應(yīng)用閉鎖臍靜脈再通插管入門(mén)靜脈的方法輸注胰島細(xì)胞懸液,可避免直接自門(mén)靜脈輸注產(chǎn)生門(mén)靜脈高壓的可能。最近一項(xiàng)研究[10]表明,將胰島細(xì)胞移植至腎包膜下可能延長(zhǎng)細(xì)胞移植物的存活時(shí)間,這對(duì)同種異體胰島細(xì)胞移植的意義尤為重大。

    3 TPAIT的術(shù)后管理和監(jiān)測(cè)

    3.1 TPAIT術(shù)后胰島功能監(jiān)測(cè) 2017年1月,針對(duì)同種異體胰島移植物的功能和移植手術(shù)成功與否缺乏明確和標(biāo)準(zhǔn)化的定義這一問(wèn)題,國(guó)際胰腺和胰島移植協(xié)會(huì)和歐洲胰腺和胰島移植協(xié)會(huì)制定了評(píng)價(jià)同種異體胰島移植術(shù)后胰島功能的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn),即Igls標(biāo)準(zhǔn)。Igls標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)糖化血紅蛋白(HbA1c)、嚴(yán)重低血糖事件、胰島素需求和C肽水平,將移植后的胰島功能定義為最佳、良好、邊緣或失敗。然而,該標(biāo)準(zhǔn)不能直接應(yīng)用于自體移植患者,由于同種異體胰島移植和AIT人群的基線(xiàn)差異:AIT患者TPIAT前的β細(xì)胞功能優(yōu)于同種異體胰島移植患者,大多數(shù)患者未使用胰島素,HbA1c水平正常,且具有可測(cè)量的C肽水平。事實(shí)上,在自體移植患者中,由于胰島質(zhì)量在分離和輸注過(guò)程中丟失,故自體移植的患者預(yù)期會(huì)從基線(xiàn)開(kāi)始損失部分β細(xì)胞功能。因此,McEachron等[11]提出了評(píng)估TPAIT患者胰島功能的改進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)——Auto-Igls分級(jí)。Auto-Igls分級(jí)的唯一重要預(yù)測(cè)因素是移植的胰島團(tuán)塊。Auto-Igls分級(jí)與持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)(continuous glucose monitoring,CGM)和靜脈注射葡萄糖耐量試驗(yàn)中C肽對(duì)葡萄糖的急性反應(yīng)相關(guān)。AIT的改良Igls分類(lèi)允許對(duì)TPAIT后的代謝結(jié)果進(jìn)行簡(jiǎn)單、全面的評(píng)估,并與其他胰島功能指標(biāo)相關(guān)。該團(tuán)隊(duì)的另一項(xiàng)研究[12]顯示:與接受標(biāo)準(zhǔn)血糖儀監(jiān)測(cè)相比,接受使用傳感器進(jìn)行CGM的兒童血糖測(cè)值較低,且對(duì)CGM的總體滿(mǎn)意度較高。Go??biewska等[13]提出采用BETA-2評(píng)分作為監(jiān)測(cè)AIT情況下胰島移植功能的可靠工具,該評(píng)分系統(tǒng)可以通過(guò)單一的空腹血液樣本計(jì)算出結(jié)果,使用和計(jì)算較為簡(jiǎn)便,并且可作為Auto-Igls分類(lèi)中移植后的胰島功能良好和邊緣的進(jìn)一步區(qū)分。隨后,該團(tuán)隊(duì)開(kāi)展一項(xiàng)縱向研究[14]表明,在同種異體移植后,通過(guò)植入一個(gè)最佳的胰島團(tuán)塊,可使胰島移植功能得到長(zhǎng)期穩(wěn)定。所有長(zhǎng)期胰島素依賴(lài)型患者的BETA-2評(píng)分均持續(xù)高于17分,盡管在該臨界值以上的個(gè)體評(píng)分有波動(dòng),但并不意味胰島移植功能的下降。在最佳胰島移植功能穩(wěn)定的情況下,BETA-2評(píng)分的這種波動(dòng)與基礎(chǔ)胰島素需求和空腹C肽血清水平的瞬時(shí)變化有關(guān),而這是由于體質(zhì)量增加、感染、身體活動(dòng)或其他因素導(dǎo)致的胰島素敏感性(抵抗)的變化。當(dāng)患者受到短暫的壓力時(shí),胰島素抵抗增加,促使胰島分泌更多的胰島素以維持最佳的葡萄糖控制,導(dǎo)致空腹C肽血清含量升高,并最終轉(zhuǎn)化為較高的BETA-2評(píng)分。在壓力源消退后,需要的胰島素減少,血清C肽值降低,計(jì)算出的BETA-2評(píng)分也隨之降低[15]。此外,有研究[16]預(yù)測(cè),大多數(shù)AIT術(shù)后SUITO指數(shù)(SUITO表示胰島移植對(duì)象的分泌單位)較高的患者將成為胰島素非依賴(lài)性患者。一方面,移植術(shù)后胰島細(xì)胞功能不可避免地有所下降;另一方面,術(shù)后短期內(nèi)血糖升高或波動(dòng)也必然發(fā)生,在注入的胰島細(xì)胞團(tuán)塊在體內(nèi)發(fā)揮作用前,可以使用外源性的胰島素注射來(lái)調(diào)節(jié)血糖。

    3.2 TPAIT術(shù)后的門(mén)靜脈血流動(dòng)力學(xué)改變 TPAIT包括TP和將患者的胰島再注射入門(mén)靜脈。這一過(guò)程引發(fā)局部炎癥反應(yīng)和門(mén)靜脈壓力增加,威脅胰島生存,并可能導(dǎo)致PVT。最近研究[17]強(qiáng)調(diào)了TPAIT后血小板極度增多(血小板≥1 000×109/L)的高發(fā)率,但其病因與血栓風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性尚不清楚。因此,TPAIT后的血小板增多和PVT可能與胰島輸注炎癥相關(guān),但二者并不直接相關(guān)。炎癥減少可同時(shí)降低PVT和血小板增多的風(fēng)險(xiǎn)。與異體胰島移植相比,AIT術(shù)后的急性炎癥反應(yīng)明顯減少,盡管2種胰島移植后均發(fā)生顯著的非特異性炎癥反應(yīng)[18]。單獨(dú)抑制IL-8可能不足以防止固有炎癥引起的胰島損傷[19],但聯(lián)合阻斷IL-1β和腫瘤壞死因子-α(TNF-α),如依那西普和阿那基拉(etanercept+anakinra)聯(lián)合治療,可降低IL-6、IL-8和單核細(xì)胞趨化蛋白-1,減少非特異性炎癥導(dǎo)致的移植周?chē)葝u損傷,并使胰島功能得到適度改善,從而改善TPAIT的預(yù)后,但并不影響胰島素劑量[20]。Williams等[21]研究顯示,門(mén)靜脈流速與術(shù)后肝功能指標(biāo)無(wú)相關(guān)性。TPAIT后PVT發(fā)生,相較于血小板極度增多,可能與胰島灌注更密切相關(guān)[17]。輸注的胰島細(xì)胞體積越大,術(shù)中門(mén)靜脈壓力越高,術(shù)后門(mén)靜脈流量越小。然而,輸注前肝組織病理學(xué)正常者和異常者在門(mén)靜脈壓力、門(mén)靜脈流速或肝功能指標(biāo)等方面并無(wú)明顯差異。在未發(fā)生PVT的情況下,有少數(shù)患者術(shù)后可出現(xiàn)抗凝相關(guān)性出血。因此,在沒(méi)有臨床癥狀的情況下對(duì)門(mén)靜脈流速變化的患者給予管理措施可能是不必要的。針對(duì)TPAIT的抗凝治療,各中心的抗凝措施各不相同。雖然徹底修整剝離胰腺周?chē)M織會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn),但當(dāng)不純或部分純化的自體胰島制劑注入門(mén)靜脈腸系膜循環(huán)時(shí),也有潛在的PVT風(fēng)險(xiǎn)(約占0.9%~3.4%)。為了降低PVT的風(fēng)險(xiǎn),并通過(guò)減少即時(shí)血液介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)(immediate blood-mediated inflammatory response,IBMIR)來(lái)協(xié)助胰島移植,抗凝劑通常在術(shù)中和術(shù)后使用。目前多采用的是術(shù)中普通肝素聯(lián)合術(shù)后低分子肝素進(jìn)行抗凝[22],大多數(shù)外科醫(yī)生會(huì)在術(shù)后48~72 h內(nèi)持續(xù)小劑量抗凝治療,目標(biāo)活化部分凝血活酶時(shí)間為正常值的1.5~2.0倍,術(shù)后第3天經(jīng)腹部超聲檢查是否有大血管PVT,如果無(wú)血栓形成,則停止肝素輸注,并開(kāi)始標(biāo)準(zhǔn)的皮下靜脈血栓預(yù)防[23]。此外,最近有研究[24]觀(guān)察肝素通過(guò)不同給藥途徑對(duì)門(mén)靜脈胰島移植術(shù)后IBMIR的影響發(fā)現(xiàn),與外周靜脈輸注肝素相比,通過(guò)門(mén)靜脈直接輸注肝素可以維持門(mén)靜脈系統(tǒng)內(nèi)肝素相對(duì)高濃度,對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)激活及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)具有一定的抑制作用,可在一定程度上緩解IBMIR的發(fā)生。

    3.3 TPAIT術(shù)后的羥基脲藥物動(dòng)力學(xué) TPAIT常引發(fā)血小板極度增多,這往往是血栓前期的表現(xiàn),因此細(xì)胞修復(fù)性羥基脲常用于TPAIT術(shù)后。一項(xiàng)前瞻性研究[25]描述了兒童在TPAIT術(shù)后羥基脲的藥代動(dòng)力學(xué)特征,并將其與既往發(fā)表的鐮刀型細(xì)胞貧血癥(sickle cell anemia,SCA)兒童患者的參數(shù)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn),在不考慮給藥時(shí)間和方法的情況下,TPAIT患者的羥基脲吸收率較SCA患者降低和延遲。TPAIT患者在第1、2天的藥代動(dòng)力學(xué)特征不同,其劑量正常化的暴露量低于既往報(bào)道的SCA,表明TPAIT患者的羥基脲吸收和生物利用度存在變異,并考慮主要與Roux-en-Y重建相關(guān)。術(shù)后服用羥基脲來(lái)減低血小板增多的具體用量尚需進(jìn)一步研究。

    3.4 TPAIT術(shù)后的激素變化 在對(duì)CP進(jìn)行TPAIT時(shí),胰腺和大部分十二指腸需被切除,并對(duì)胃腸道行Roux-en-Y吻合。腸道和胰腺中的腸道內(nèi)分泌細(xì)胞會(huì)分泌協(xié)調(diào)消化和運(yùn)動(dòng)的激素,但解剖學(xué)重建改變了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)這些激素的轉(zhuǎn)運(yùn)。McEachron等[26]研究發(fā)現(xiàn),TPAIT后的胰高血糖素樣肽-1(glucagonlike peptide-1,GLP-1)和多肽YY的刺激水平明顯高于TPAIT前。胰腺多肽的刺激最大值-基線(xiàn)值(ΔPP)在TPAIT后降低,但不明顯。相較于同種異體胰島移植,AIT更易發(fā)生自發(fā)性低血糖。在移植部位為肝臟和非肝臟的情況下,低血糖期間移植在肝內(nèi)的胰島細(xì)胞不會(huì)釋放胰高血糖素,其可能機(jī)制是通過(guò)門(mén)靜脈血流注入肝臟的胰島滯留在含有糖原的肝細(xì)胞附近的血竇中,當(dāng)發(fā)生低血糖時(shí),人體釋放的兒茶酚胺等物質(zhì)刺激肝糖原的分解,從而釋放出游離的葡萄糖。肝臟中釋放的游離葡萄糖直接接觸肝內(nèi)胰島,可能會(huì)錯(cuò)誤地向α細(xì)胞發(fā)出不需要分泌胰高血糖素的信號(hào),即使身體其他部位的血糖水平較低也是如此。因此有學(xué)者[27]建議,在肝臟以外的部位放置一部分胰島細(xì)胞以確保生理性胰高血糖素的分泌,作為改善移植后低血糖癥的方法。此外,崔泓亮等[28]研究表明,GLP-1可以增加肝細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性。在移植部位為肝臟的情況下,術(shù)后患者血糖波動(dòng)范圍較大的現(xiàn)象可能與GLP-1的該作用相關(guān)。已有研究在肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了對(duì)胰島素敏感性有影響的GLP-1受體,但也有研究未在肝臟中發(fā)現(xiàn)GLP-1受體的表達(dá)[29],因此仍需進(jìn)一步研究。這些激素的變化與腸道功能障礙的臨床表現(xiàn)以及血糖調(diào)節(jié)障礙之間的關(guān)系并且能否將這些激素的調(diào)節(jié)應(yīng)用于臨床仍需探索。

    3.5 TPAIT術(shù)后體內(nèi)脂溶性維生素水平變化 脂溶性維生素缺乏在接受AIT的CP兒童患者中十分常見(jiàn)。維生素D具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用,維生素D缺乏可能在T1DM的發(fā)病機(jī)制中起一定作用,是T1DM發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)境因素[30]。維生素D通過(guò)保護(hù)β細(xì)胞免受免疫攻擊而在T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)反應(yīng)中發(fā)揮作用,并有助于降低T1DM患者的氧化應(yīng)激。即使不進(jìn)行手術(shù)干預(yù),CP兒童患者發(fā)生脂溶性維生素缺乏的風(fēng)險(xiǎn)也很高。其中,維生素D缺乏在成人患者較兒童患者尤為顯著。McEachron等[31]研究發(fā)現(xiàn),維生素D不足/缺乏可能與胰腺炎的病程時(shí)間有關(guān),推測(cè)原因可能是胰腺炎導(dǎo)致相關(guān)的胰腺功能受損或其他營(yíng)養(yǎng)損害。由此可見(jiàn),TPAIT術(shù)后適量補(bǔ)充脂溶性維生素(如維生素A、D等)十分必要,同時(shí)還應(yīng)定期檢測(cè)患者維生素水平。

    4 TPAIT的預(yù)后評(píng)估

    隨著外科技術(shù)和圍手術(shù)期管理的不斷改進(jìn),TPAIT患者術(shù)后胰島細(xì)胞功能、胰源性疼痛和存活率得到積極改善。Nanno等[32]研究顯示,TPAIT術(shù)后1年胰島素不依賴(lài)率和血糖控制率分別可達(dá)33%和68%。雖然胰島素不依賴(lài)組與胰島素依賴(lài)組在基線(xiàn)測(cè)量上基本重合,但血糖異常(糖尿病前期HbA1c或空腹血糖)的個(gè)體或估計(jì)每千克胰島當(dāng)量(IEQs/kg)<2 500的患者術(shù)后胰島素依賴(lài)的可能性非常高。多因素Logistic回歸分析顯示,代謝測(cè)量(BETA評(píng)分、BETA-2評(píng)分、C肽/葡萄糖比率、移植胰島分泌單位、β細(xì)胞功能的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估等)能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)約70%的患者在TPAIT后1、3和5年胰島素不依賴(lài),可有助于評(píng)估CP患者是否能夠接受TPAIT。大多數(shù)患者能夠?qū)崿F(xiàn)胰島素不依賴(lài),1年后總體胰島素不依賴(lài)率為66%,4年后為50%。有證據(jù)[33]表明,在大多數(shù)情況下,隨著時(shí)間的推移,胰島β細(xì)胞的功能將逐漸喪失。TPAIT前較短的CP或RAP持續(xù)時(shí)間、較高的胰島灌注當(dāng)量、較低的BMI、BMI百分比和體表面積與TPAIT后胰島素不依賴(lài)相關(guān)。而Harindhanavudhi等[34]研究發(fā)現(xiàn),CP患者中約半數(shù)超重或者肥胖,僅一小部分患者體質(zhì)量過(guò)輕。術(shù)前體質(zhì)量與胰島功能有關(guān),但與TPAIT后胰島素依賴(lài)度無(wú)關(guān)。Furbetta等[35]研究顯示,術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀況、肌少癥、BMI和血清白蛋白是TP或TPAIT患者防止復(fù)發(fā)和延長(zhǎng)生存期的預(yù)后因素。在TPAIT治療CP中,改善術(shù)后血糖控制可取得較好的預(yù)后,且腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)優(yōu)于腸外營(yíng)養(yǎng),目的是預(yù)防或減少惡病質(zhì)。此外,最近的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型研究[36]表明,既往存在的肝脂肪變性引起的炎癥也會(huì)對(duì)AIT的預(yù)后產(chǎn)生不利影響。Grybowski等[37]研究顯示,TPAIT可使兒童CP患者實(shí)現(xiàn)胰源性疼痛緩解及阿片類(lèi)藥物需求的減少。Solomina等[38]回顧性分析芝加哥大學(xué)20例TPAIT患者術(shù)后疼痛緩解和鎮(zhèn)痛劑使用情況,術(shù)后隨訪(fǎng)1年時(shí),每日使用阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑的患者比例由80%降至13%,僅1例患者術(shù)后仍存在持續(xù)性腹痛。在兒童和青少年患者中,TPAIT術(shù)后疼痛緩解和鎮(zhèn)痛劑使用情況基本與成年患者相似。術(shù)后90%的患兒不再出現(xiàn)腹痛或腹痛程度顯著減輕,鎮(zhèn)痛劑使用劑量可大幅度減少[39]。一項(xiàng)納入500例接受TPAIT治療患者的單中心系列病例報(bào)告[40]顯示,反復(fù)行內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影聯(lián)合導(dǎo)管內(nèi)支架置入術(shù)(≥3個(gè)支架)、術(shù)前使用鎮(zhèn)痛劑超過(guò)5年及肥胖(BMI≥30 kg/m2)可能是預(yù)測(cè)患者術(shù)后存在持續(xù)性腹痛和阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑依賴(lài)性的危險(xiǎn)因素。此外,由于嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證、術(shù)前準(zhǔn)備工作充分、術(shù)中嚴(yán)謹(jǐn)?shù)氖中g(shù)操作以及術(shù)后專(zhuān)業(yè)的治療及護(hù)理,目前未見(jiàn)有關(guān)于圍術(shù)期死亡的病例報(bào)道。一項(xiàng)隨訪(fǎng)時(shí)間超過(guò)30年、納入409例接受TPAIT治療患者的單中心研究[37]顯示,TPAIT術(shù)后成人患者1年存活率為96%,兒童患者為98%,5年存活率分別為89%和98%。

    約1/4的TPAIT患者會(huì)發(fā)生術(shù)后早期(出院后30天內(nèi))再入院,最常見(jiàn)的原因?yàn)橄绬?wèn)題(52.4%)和手術(shù)部位感染(42.8%),這凸顯了該手術(shù)的復(fù)雜性。早期再入院對(duì)胰島移植功能無(wú)損害。住院時(shí)長(zhǎng)和再次手術(shù)是早期再入院的危險(xiǎn)因素。研究[41]顯示,伴有胃排空延遲的患者再次入院的可能性是正常人的3倍。在多因素分析中,接受幽門(mén)保留手術(shù)的患者再次入院的可能性是接受胃切除術(shù)組的9倍,這可能是因?yàn)槲概趴昭舆t的發(fā)生率增加。因此,對(duì)于切除和保留幽門(mén)的決定需要個(gè)體化評(píng)估??偸中g(shù)時(shí)間與TPAIT術(shù)后感染并發(fā)癥的增加獨(dú)立相關(guān)。未來(lái)的干預(yù)措施旨在優(yōu)化胰島分離、手術(shù)入路和改善患者選擇標(biāo)準(zhǔn),這為減少手術(shù)時(shí)間和潛在地降低手術(shù)操作導(dǎo)致的術(shù)后感染提供了機(jī)會(huì)[42]。一項(xiàng)關(guān)于AIT移植液細(xì)菌培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)[43]結(jié)果表明,來(lái)自胰島運(yùn)輸過(guò)程中和移植液中的細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性在臨床上并不十分重要,這些溶液不代表實(shí)際感染;此外,體外存活率和功能分析證實(shí),細(xì)菌對(duì)胰島細(xì)胞的污染對(duì)胰島沒(méi)有有害的影響。有3種可能的原因解釋以上現(xiàn)象:(1)每個(gè)患者在圍手術(shù)期均使用了抗生素24 h,這種短療程的廣譜抗生素可能會(huì)消除循環(huán)細(xì)菌。然而,考慮到該研究中的大多數(shù)患者在圍手術(shù)期給予的抗生素對(duì)胰島溶液中的細(xì)菌無(wú)效,單純依靠抗生素可能不能消除顯著的感染性并發(fā)癥。(2)可能與肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)細(xì)菌的快速清除有關(guān)。肝臟可能在一定程度上降低了胰島輸注后的細(xì)菌負(fù)荷[44],從而降低了術(shù)后感染的發(fā)生率。(3)Viaspan Belzer UW液可能具有抑菌作用,有助于防止胰島溶液中的細(xì)菌生長(zhǎng)。然而,Viaspan Belzer UW液中的細(xì)菌活力似乎并未受到顯著抑制,僅有表皮葡萄球菌的生長(zhǎng)被阻止[45]。

    此外,TPAIT在成人及兒童患者中的手術(shù)方式、并發(fā)癥等也有所不同。排除了各個(gè)中心的治療標(biāo)準(zhǔn)差異后,Nathan等[8]研究發(fā)現(xiàn)兒童更多接受脾切除術(shù)和保留幽門(mén)、十二指腸空腸的Roux-en-Y吻合術(shù)和空腸營(yíng)養(yǎng)管的放置。在并發(fā)癥上,成人PVT發(fā)生率(10%)高于兒童(2%)[39,46],推測(cè)原因可能包括潛在胰腺炎相關(guān)的慢性炎癥狀態(tài)、AIT引發(fā)的IBMIR等。

    5 小結(jié)與展望

    綜上所述,TPAIT相較于其他異體移植手術(shù),術(shù)后不需免疫抑制劑,不僅不增加患者額外負(fù)擔(dān)[24],還能夠在穩(wěn)定病情、減少外源型胰島素用量、防止糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與進(jìn)展、提高生活質(zhì)量等方面具有優(yōu)勢(shì)。隨著近些年技術(shù)的不斷革新和發(fā)展,TPAIT在我國(guó)開(kāi)展的越來(lái)越多,使更多CP或RAP患者從中獲益。然而,關(guān)于TPAIT目前尚存幾個(gè)主要問(wèn)題:(1)分離胰島的質(zhì)量和數(shù)量不穩(wěn)定,導(dǎo)致早期移植胰島丟失;(2)移植胰島功能隨時(shí)間延長(zhǎng)而衰退;(3)術(shù)后對(duì)胰島素的依賴(lài)。此外,對(duì)于胰島移植物的純度要求國(guó)際上尚存有爭(zhēng)議。進(jìn)一步針對(duì)上述問(wèn)題的相關(guān)研究已經(jīng)逐步開(kāi)展,相關(guān)成果有望對(duì)后續(xù)的臨床工作提供進(jìn)一步指導(dǎo)性建議。

    利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:李靜靜負(fù)責(zé)撰寫(xiě)論文;毛家璽、趙淵宇負(fù)責(zé)修改論文;滕飛、傅宏負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路;郭聞淵、毛家璽負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫(xiě)文章。

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