情志因素致復發(fā)性流產的中西醫(yī)機理及中醫(yī)診療思路探賾

阮媛媛,劉玉楠,薛苗苗,趙佳琳,霍艷,高帥,徐廣立,張維怡,陳萍

(1.河南中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院,河南 鄭州 450000;2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450000)

復發(fā)性流產(Recurrent spontaneous abortion,RSA)是指與同一配偶連續(xù)發(fā)生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丟失,包括生化妊娠等[1]。流行病學統(tǒng)計顯示,RSA的復發(fā)風險隨著流產次數(shù)的增加而上升,發(fā)生3次及以上流產患者再次妊娠時流產風險高達42%[2],對育齡期女性的身心健康造成了極大的傷害。RSA病因復雜,目前認為與遺傳、解剖、內分泌、自身免疫性疾病、易栓癥以及不良生活方式等有關[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學認為心理應激等情志因素在RSA的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。多項RSA相關危險因素研究表明長期焦慮、抑郁等心理應激狀態(tài)下,女性生育力受損、流產風險增加,且再次妊娠發(fā)生流產的概率隨負面情緒持續(xù)時間的延長而升高[2,4]。楊麗萍團隊通過建立心理應激動物模型研究情志因素對子代發(fā)育的影響,認為母體處于應激狀態(tài)時,宮內環(huán)境受到影響,可能會造成流產、早產、胎兒宮內窘迫等病理妊娠[5]。此外,流產作為女性生活中的重大負性事件,多次妊娠丟失亦加劇其焦慮、抑郁程度,進而對下次妊娠產生不利影響[6],最終形成惡性循環(huán)。基于此,本文系統(tǒng)研究情志因素導致RSA的現(xiàn)代機制與中醫(yī)病機,以期為RSA臨床診治提供參考。

1 心理應激影響RSA發(fā)生發(fā)展的現(xiàn)代生物學機制

心理應激是機體對環(huán)境及情緒變化的適應過程,正常情況下對機體是一種保護作用,但若長期處于心理應激狀態(tài),則會誘導疾病的發(fā)生[7]。應激因素可引起機體神經(jīng)-內分泌-免疫系統(tǒng)(Neuroendocrine immune system,NEI)調控異常[8]。對妊娠期女性而言,心理應激可異常激活內分泌系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及機體氧化應激反應、免疫防御等,增加母兒并發(fā)癥的危險性,影響妊娠結局[9]。

1.1 心理應激與內分泌系統(tǒng)

1.1.1 心理應激與神經(jīng)內分泌系統(tǒng) 下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic pituitary adrenal,HPA)是機體對應激事件產生反應的重要系統(tǒng),促腎上腺皮質激素釋放激素(Corticotropin releasing hormone,CRH)為其關鍵驅動力。應激狀態(tài)下,母體HPA軸激活后,CRH分泌增加,進一步刺激促腎上腺皮質激素(Adrenocorticotropic hormore,ACTH)及糖皮質激素(Glucocorticoids,GC)的生物合成與分泌[10],導致胎盤供血不足,影響胎兒發(fā)育[11]。慢性情緒刺激增加母體血清、卵巢和卵母細胞的CRH水平,降低卵巢糖皮質激素受體(Glucocorticoid receptor,GR)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的表達,影響卵母細胞發(fā)育潛能,誘導卵丘細胞凋亡[12]。高濃度水平的GC也可影響卵母細胞成熟、受精和胚胎的發(fā)育[13],并在早期胎盤形成過程中抑制滋養(yǎng)層細胞的增殖、遷移和侵襲,誘導胎盤氧化損傷[14];胎兒“GC編程效應”理論認為,母體高水平的血GC可通過胎盤屏障傳遞給胎兒,使胎兒血GC高于生理濃度,影響胎兒HPA軸功能,阻礙其宮內發(fā)育和神經(jīng)內分泌功能[5,15]。此外,母體HPA軸異?？捎绊懷苁湛s功能,引發(fā)子宮小動脈痙攣,造成胎盤出現(xiàn)缺血缺氧的情況,導致子宮異常收縮,甚至發(fā)生流產[16]。

1.1.2 心理應激與生殖內分泌系統(tǒng) 下丘腦-垂體-卵巢軸(Hypothalamus pituitary ovary,HPO)是調控女性生殖內分泌功能的核心。促性腺激素釋放激素(Gonadotropin-releasing hormone,GnRH)為調控HPO軸的關鍵因子,心理應激可干擾GnRH的脈沖釋放頻率和幅度,影響雌二醇(Estradiol,E2)、孕激素(Progesterone,P)的生物合成與分泌[9,17]。E2水平下降,滋養(yǎng)層細胞對螺旋動脈的侵襲減弱,不利于子宮血管舒張和子宮螺旋動脈重塑,對子宮、胎盤的血流動力學及胎兒生長造成負面影響[18]。P分泌缺乏則子宮內膜分泌反應欠佳,蛻膜化異常,造成胚胎植入失敗和自然流產[19]。韓潔[20]通過制備慢性束縛應激大鼠模型,發(fā)現(xiàn)心理應激或可通過影響HPO軸GnRH、Kiss-1、GPR54、GnRHR、FSH、LHR及ERα的基因表達,干擾HPO軸對內分泌的調節(jié),導致性腺發(fā)育不良,生殖功能受損。心理應激可造成卵巢儲備功能減退,加大流產發(fā)生機率,且性激素水平以及竇前卵泡、竇狀卵泡、閉鎖卵泡數(shù)量與刺激程度相關[21]。另有研究發(fā)現(xiàn),慢性應激可引起催乳素(Prolactin,PRL)釋放,直接抑制排卵前顆粒細胞的分裂和成熟,抑制類固醇激素的合成和分泌,導致黃體功能不全(Luteal phase defect,LPD),與反復妊娠丟失關系密切[22]。

1.2 心理應激與中樞神經(jīng)系統(tǒng)

腎上腺素(Epinephrine,E)、去甲腎上腺素(Norepinephrine,NE)、多巴胺(Dopamine,DA)、5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine,5-HT)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central nervous system,CNS)的重要神經(jīng)遞質。機體在應激狀態(tài)下,E、NE水平升高,不僅引起母體心率加快,血壓升高,還使胎兒暴露于高水平兒茶酚胺的環(huán)境下,導致胎兒血管收縮、慢性缺氧,引起胎兒發(fā)育遲緩和宮內窘迫[23]。王永麗等[24]發(fā)現(xiàn)存在負性心理的產婦3-O-甲基腎上腺素、NE等指標高于正常水平,不良妊娠結局發(fā)生的風險高達49.09%。5-HT的穩(wěn)定分泌是維持胎盤生理功能和胎兒生長發(fā)育的重要因素[25],心理應激抑制大腦中5-HT、DA的合成與分泌,使GnRH效應受到抑制,誘發(fā)高雄激素血癥[26],從而抑制卵泡發(fā)育成熟,引起卵泡閉鎖和LPD[27]。雄激素水平過高也可進一步引起線粒體介導的氧化應激(Oxidative stress,OS)損傷,促使子宮OS和抗OS反應失衡,增加流產風險[28]。此外,雄激素水平過高會對雌激素產生拮抗作用,影響子宮內膜的增殖及分泌,介導早期胚胎丟失[29]。

1.3 心理應激與OS

研究表明OS可引起卵泡異常閉鎖,減數(shù)分裂停滯,對卵母細胞成熟和胚胎發(fā)育造成負面影響,是導致RSA的重要原因之一[30]?；钚匝?Reactive oxygen species,ROS)的過度產生致使OS產物堆積,從而通過抑制蛋白合成、損傷血管內皮影響胚胎著床[31];ROS還可誘導母胎界面血管生成障礙,影響胚胎的正常供血,導致胚胎發(fā)育停滯[32]。動物實驗發(fā)現(xiàn)慢性心理應激可導致體內ROS累積,引起OS,進而降低卵巢組織抗氧化酶SOD2、CAT、GSH-Px的活性,損傷卵巢組織的抗氧化系統(tǒng),誘導卵母細胞凋亡,損害卵母細胞的質量和功能,致使早期胚胎發(fā)育潛能受損[33]。研究發(fā)現(xiàn)慢性心理應激小鼠卵巢組織中抗氧化酶SOD2、CAT、GSH-Px表達下降,凋亡相關基因Bax、Cytc及Caspase-3表達升高,Bcl-2表達降低,促使卵母細胞ROS過量產生、凋亡增加。同時,心理應激所致OS使小鼠卵母細胞內線粒體趨向偏態(tài)分布,線粒體基因組拷貝數(shù)減少,對卵母細胞質量亦產生不良影響,使流產風險增加[34]。

1.4 心理應激與免疫應答

妊娠屬于同種異體移植的過程,依賴于母胎界面的T輔助細胞等各類免疫細胞分泌的細胞因子共同調節(jié),使機體處于免疫自穩(wěn)狀態(tài),以維持妊娠進展[35]。心理應激引發(fā)機體免疫防御、免疫自穩(wěn)和免疫監(jiān)視等功能變化,激活免疫應答,對胚胎植入和胎盤形成產生負面影響[36]。研究顯示慢性心理應激導致機體免疫功能紊亂,Th1/Th2、Th17/Treg平衡遭到破壞,細胞因子IL-17A、IL-6、IL-10異常分泌[37]。趙靜等[38]研究發(fā)現(xiàn)RSA患者存在明顯的心理應激,機體Th1型細胞因子IFN-γ、TNF-α及Th2型細胞因子IL-4表達異常。耿會轉[39]建立大鼠慢性應激模型,發(fā)現(xiàn)慢性應激大鼠著床期外周血Th17/Treg升高,胚胎著床受到干擾。

2 情志因素致RSA的中醫(yī)學病機探討

中醫(yī)學早在《黃帝內經(jīng)》中就已系統(tǒng)地闡述了將情志因素作為病因的理論依據(jù),強調了情志與臟腑的相關性。正如《素問·陰陽應象大論篇》載:“人有五臟化五氣,以生喜怒悲憂恐”[40]10?！端貑枴づe痛論篇》言:“怒則氣上,喜則氣緩,悲則氣消……思則氣結”[40]65,說明過度的情緒刺激會擾亂臟腑氣機,影響臟腑生理功能,進而導致疾病的發(fā)生。根據(jù)RSA反復流產、陰道流血等主要臨床癥狀,可將其歸為“滑胎”“數(shù)墮胎”“屢孕屢墮”等范疇。《校注婦人良方》言:“女子郁怒倍于男子”[41],提示女性更易遭受不良情緒的困擾。陳自明在《婦人大全良方》載:“有喜怒不常,氣宇不舒,傷于心肝……乃致胞門不固”[42],明確指出情志所致滑胎主要責之于心、肝。《女科經(jīng)綸》載:“養(yǎng)胎全在脾腎”[43],心、肝二臟功能失常,日久必然累及脾腎,脾腎虧虛,母體及胎兒所需營養(yǎng)匱乏,胞宮胞脈失于固攝,易出現(xiàn)胎落難留,甚至屢孕屢墮的妊娠結局。

2.1 心神受擾,脾腎虧虛

心主神明,為君主之官。張景岳言:“情志之傷,無不從心而發(fā)?！盵44]情志為病,首先擾及心神?；フ邉谛倪^度,一則心血暗耗,火不生土,致心脾兩虛,化源無能,胎無所養(yǎng);二則心氣虧虛,則無力行血,脾失血養(yǎng),布散精微物質功能失常,致氣血兩虛,不足以充養(yǎng)胞宮,補養(yǎng)胎元,發(fā)為滑胎之勢。因此,保胎時提倡心脾同治,常主以歸脾湯,以行寧心安神,補益脾氣之效,胎元自固;或方選舉元煎合當歸芍藥散,以奏益氣固沖之功,使胎元得養(yǎng)[45]。

《傅青主女科》:“胞胎居于心腎之間,上系于心,而下系于腎”[46],滑胎者怫郁不舒,心神難安,耗傷心陰,致心陽獨亢于上而難下潛于腎;且孕后陰血需聚于沖任胞宮以養(yǎng)胎元,心血虧虛,易致心火炎上,然心火愈旺,腎水愈涸,終致心腎不交,胎孕難固。國醫(yī)大師夏桂成[47]提出心-腎-子宮軸在滑胎的發(fā)病過程中占主導地位,心神不寧為滑胎誘因,心腎不交為發(fā)病的中心環(huán)節(jié),主張于補腎固胎中加入寧心安神之品,使心腎相濟,胎元自穩(wěn)。周惠芳等[48]在安胎時重視補腎與寧心同用,常配伍黃連、蓮子心、酸棗仁等歸心經(jīng)的中藥,以促進心腎相交。

2.2 肝氣郁結,脾腎虧虛

肝主疏泄,可暢達一身之氣機。情志失調導致氣機及臟腑功能紊亂,首當其沖的便為肝主疏泄功能受損。一方面,滑胎者求子不得,情志不暢,郁遏肝木,克伐脾土,導致脾虛而難以運化水谷,氣血化源不足,胞宮失于濡養(yǎng),無力載胎,正如《女科要旨》載:“胎蓮之系于脾,猶鐘系于梁也”[49]。同時,脾虛運化無權,水飲停聚成痰,壅塞胞脈胞宮,影響氣血下行,胎易失濡養(yǎng)而墮。夏桂成[47]臨證時注重對滑胎者進行心理疏導,并常于補腎之中加入廣郁金、合歡皮、黨參、白術等疏肝健脾之品,使肝疏泄有常,脾土自旺,胎元穩(wěn)固。陳瑞雪[50]亦常以疏肝解郁,調理脾胃之法顧護胎元。

另一方面,肝腎精血相生,藏泄互用,二者休戚相關,榮損與共。肝郁日久化火,煎灼腎精陰液,致腎精暗耗;或肝木不舒,腎之開合失司,藏泄精氣功能受損,無權固胎。腎之精滿和肝之血足分別有利于胞宮的攝精及容物。朱玲[51]認為肝腎藏泄互用功能正常,生殖之精才可疏泄有度,提倡疏肝氣之郁,通調周身氣機,以為補腎填精奠定基礎,使肝腎之氣得舒,肝腎之精得旺,胞胎自榮。

3 基于情志致病理論的RSA中醫(yī)治療

《景岳全書·婦人規(guī)》中指出:“病生于內者,當先以靜心為主,然后因其病而藥之?！盵52]歷代醫(yī)家強調精神內守,形神兼顧的基本原則,重視治病先治其心。中醫(yī)基于情志致病理論,從心、肝論治RSA,具有良好的臨床療效。隨著現(xiàn)代生物學技術的廣泛應用,部分學者開始探索其內在機制,發(fā)現(xiàn)基于情志理論的中醫(yī)診療可有效改善RSA患者不良情緒,調節(jié)內分泌、中樞及免疫狀態(tài),減輕機體氧化應激反應,改善妊娠結局。

3.1 從心論治

現(xiàn)代臨床重視情志不遂,擾及心神,累及脾腎而致滑胎這一病機,治療上常以寧心安胎,補脾養(yǎng)腎為基本原則。劉昱磊等[53]總結羅頌平教授臨證經(jīng)驗認為,妊娠期間過度的緊張焦慮會導致神經(jīng)-內分泌-免疫失調,主張保胎以養(yǎng)心為重。周惠芳[54]指出心-腎-子宮軸與HPO軸具有一致性,從“心”論治RSA,以寧心安神法,通調心氣,充養(yǎng)心脾氣血以安胎。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)養(yǎng)心安神法可增加大鼠海馬NE、DA、5-HT等神經(jīng)遞質含量,提高5-羥色胺轉運體(5-HTT)及BDNF的表達水平[55]。交通心腎中藥可以提高血清E2水平,降低FSH、LH水平,亦可升高NA、β-內啡肽水平[56]。

3.2 從肝論治

部分醫(yī)家以疏肝理氣,健脾補腎為基本治則,使郁氣得疏、脾腎得調,從而濡養(yǎng)胞宮及胎元,改善妊娠結局。劉瑛等[57]認為疏肝解郁法可降低RSA合并高泌乳素血癥患者PRL水平,使FSH、LH保持在正常水平,從而恢復黃體功能,維持P合成與分泌,促進受精卵著床及胚泡發(fā)育。錢艷清等[58]認為補腎疏肝方可以改善RSA患者焦慮狀態(tài)及臨床癥狀,提高妊娠5～6周血清β-HCG和孕酮水平,提高妊娠成功率。管鳳麗等[59]認為補腎調經(jīng)方奏肝脾腎同治之效,可升高SOD、GSH-Px活性及基因表達水平,降低ROS水平,調控機體氧化應激反應,有助于提高卵母細胞質量。武權生[60]采用補腎疏肝序貫療法及補腎疏肝化瘀療法治療RSA患者,結果提示兩種療法有利于雙向調節(jié)RSA患者Th1/Th2免疫平衡,使免疫偏向Th2型,同時調節(jié)患者血液高凝狀態(tài),緩解焦慮抑郁狀態(tài),從而改善患者臨床癥狀和妊娠結局。

3.3 中醫(yī)情志療法

情志療法在祖國醫(yī)學中有著悠久的歷史,并在抑郁癥、心血管疾病、乳腺增生、骨關節(jié)病、腫瘤等疾病的診治中收效甚廣,在RSA的診治中亦發(fā)揮著積極作用。邱萍萍等[61]發(fā)現(xiàn)運用中醫(yī)情志護理法(五音療法、說理開導法、移情易性法、飲食指導)治療RSA,有助于降低患者抑郁相關SAS、SDS及PSQI評分,提高妊娠成功率。劉昱磊等[62]研究認為,五行音樂療法可緩解RSA患者焦慮、抑郁情緒,顯著降低SAS、HAMD評分,改善皮質醇水平,提高妊娠成功率。

4 總結與展望

中西醫(yī)對情志因素導致RSA的認識在宏觀和微觀上具有共通之處。中醫(yī)學認為,情志損傷為滑胎的重要誘因,本文針對情志因素這一關鍵病機,圍繞心、肝兩臟功能失調,繼而引起脾腎虧虛探討情志導致RSA發(fā)生的中醫(yī)學病因病機。研究認為心理應激與中醫(yī)情志理論在某些方面相契合,因此,從現(xiàn)代醫(yī)學角度闡析了心理應激通過影響HPA軸、HPO軸、CNS、OS、免疫穩(wěn)態(tài)導致RSA的生物學機制。同時,中醫(yī)基于情志理論治療RSA的療效和機制已被逐漸闡釋?？梢?情志因素與RSA相關理論在中西醫(yī)理論基礎上均有較高的研究價值和臨床指導意義。在未來的臨床診療中應更加關注患者心理狀態(tài),治療時從中醫(yī)學“寧心”“疏肝”著手,以暢達情志、身心同治,達安胎之效。

但本文僅概括性論述情志因素導致RSA的機制,未明確到某一特定的情志因素(喜、怒、憂、思、悲、恐、驚)對RSA的影響和作用機制,未從微觀角度進一步探討不同情志因素致RSA的生物學機制。另外,將中醫(yī)臟象學說與情志理論及現(xiàn)代生物學技術相結合,制備符合情志理論的心理應激動物模型(如目前較成熟的“恐傷腎”孕鼠模型),從基礎研究著手探究情志對子代的具體影響及內在機制,有助于為中醫(yī)情志致病理論提供客觀依據(jù),豐富中醫(yī)情志理論的科學內涵。