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    FDA批準(zhǔn)Ayvakit(Avapritinib,阿伐替尼)的新適應(yīng)證

    2023-12-12 09:25:25北京市藥品監(jiān)督管理局政務(wù)服務(wù)中心
    首都食品與醫(yī)藥 2023年22期
    關(guān)鍵詞:肥大細(xì)胞轉(zhuǎn)移性外顯子

    近日,F(xiàn)DA對(duì)Ayvakit(Avapritinib,阿伐替尼)用于治療成人惰性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥(ISM)的新適應(yīng)證予以批準(zhǔn)。Ayvakit成為全球首款獲批治療ISM的藥物。

    關(guān)于系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥(SM)

    系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥(SM)是一種罕見(jiàn)的疾病,大約95%的患者是由KIT D816V突變引起的。肥大細(xì)胞失控性增殖和激活導(dǎo)致多器官系統(tǒng)出現(xiàn)各種慢性、嚴(yán)重和突發(fā)癥狀。SM可分為5種亞型,即惰性SM(ISM)、冒煙型SM(SSM)、侵襲性SM(ASM)、伴發(fā)其他克隆性血液病的SM(SM-AHN)和肥大細(xì)胞白血?。∕CL),其中后三者被稱(chēng)為晚期SM。長(zhǎng)期以來(lái),ISM的治療通常依靠多種對(duì)癥治療藥物,無(wú)法從根本上改變疾病進(jìn)程,導(dǎo)致ISM帶來(lái)的各種臨床癥狀和臨床負(fù)擔(dān)持續(xù)存在并伴隨患者終身。

    關(guān)于Ayvakit

    Ayvakit活性成分阿伐替尼是一種強(qiáng)效、高選擇性KIT和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α(PDGFRA)抑制劑。2020年1月,Ayvakit被FDA批準(zhǔn)用于治療攜帶PDGFRA基因18號(hào)外顯子突變(包括PDGFRA D842V突變)的不可切除性或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)成人患者,成為第一個(gè)被批準(zhǔn)用于GIST的精準(zhǔn)療法,也是第一個(gè)對(duì)PDG-FRA基因18號(hào)外顯子突變型GIST具有高活性的藥物。

    2020年9月,阿伐替尼獲EC批準(zhǔn),作為一種單藥療法用于治療攜帶PDGFRA基因D842V突變的不可切除性或轉(zhuǎn)移性GIST成人患者,商品名為Ayvakyt。

    此外,阿伐替尼經(jīng)獨(dú)特的設(shè)計(jì)可選擇性結(jié)合并抑制D816突變KIT,這是大約95%的SM患者中的一種常見(jiàn)疾病驅(qū)動(dòng)因素。臨床前研究表明,阿伐替尼能以亞納摩爾效力強(qiáng)效抑制KITD816V,并具有最小的脫靶活性。2021年6月,F(xiàn)DA批準(zhǔn)Ayvakit新適應(yīng)證,用于治療晚期SM成人患者,包括:侵襲性SM(ASM)、伴有相關(guān)血液腫瘤的SM(SM-AHN)和肥大細(xì)胞白血病(MCL)。

    此次Ayvakit獲批治療成人ISM是基于注冊(cè)臨床試驗(yàn)PIONEER(NCTO3731260)的積極數(shù)據(jù)。PIONEER試驗(yàn)是迄今為止在ISM中進(jìn)行的最大規(guī)模的隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn),其關(guān)鍵研究終點(diǎn)包括通過(guò)ISM-SAF TSS評(píng)估的疾病癥狀變化、患者報(bào)告的生活質(zhì)量、肥大細(xì)胞負(fù)荷的測(cè)量和安全性。該試驗(yàn)包括三個(gè)部分:第1部分為劑量發(fā)現(xiàn)研究,第2部分為注冊(cè)性研究,第3部分為開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展研究。完成第1部分或第2部分的患者有資格參加第3部分研究。

    據(jù)2023年美國(guó)過(guò)敏、哮喘和免疫學(xué)會(huì)(AAAAI)年會(huì)上公布的PIONEER試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示:①在24周時(shí),與安慰劑相比,阿伐替尼在所有病理性肥大細(xì)胞負(fù)荷指標(biāo)上均實(shí)現(xiàn)了快速、持久和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的降低;②在24周時(shí),與安慰劑相比,阿伐替尼在TSS方面取得了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著且臨床上有意義的改善,在ISMSAF所測(cè)量的所有類(lèi)型的癥狀中都有改善,且隨著時(shí)間的推移而加深;③在24周時(shí),與安慰劑相比,阿伐替尼在最嚴(yán)重癥狀評(píng)分的平均變化方面取得了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善(P=0.015);④在24周時(shí),與安慰劑相比,阿伐替尼在肥大細(xì)胞增多癥生活質(zhì)量問(wèn)卷(MC QOL)總分的平均百分比變化方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性與臨床意義的改善。

    在安全性方面,與安慰劑相比,阿伐替尼具有良好的耐受性和安全性。

    在所有治療組中,大多數(shù)不良事件(AES)均為輕度至中度,導(dǎo)致停藥的治療相關(guān)AES發(fā)生率在兩組中均較低。與阿伐替尼組(5.0%)相比,安慰劑組報(bào)告的嚴(yán)重不良事件更高(11.3%)。試驗(yàn)中最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件(≥5%)為頭痛(阿伐替尼7.8%VS安慰劑9.9%)、惡心(阿伐替尼6.4%VS安慰劑8.5%)、外周水腫(阿伐替尼6.4%VS安慰劑1.4%)、眶周水腫(阿伐替尼6.4%VS安慰劑2.8%)和頭暈(阿伐替尼2.8%VS安慰劑7.0%)。

    新適應(yīng)證的獲批將成為Ayvakit利潤(rùn)增長(zhǎng)的新動(dòng)力。據(jù)Blueprint Medicines公司財(cái)報(bào),Ayvakit/Ayvakyt2021年、2022年銷(xiāo)售額分別為0.59億美元和1.11億美元。

    此外,除了阿伐替尼,Blueprint Medicines還開(kāi)發(fā)新一代D816V KIT抑制劑Elenestinib(BLU-263)用于治療ISM,目前處于3期臨床試驗(yàn)。

    在國(guó)內(nèi),阿伐替尼由基石藥業(yè)引進(jìn),于2021年3月被NMPA批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性PDGFRA外顯子18突變(包括D842V突變)GIST成人患者,商品名為泰吉華。

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