新型抑酸藥伏諾拉生根除幽門螺桿菌的研究進(jìn)展

曾 琳(綜述), 聶 剛(審校)

作者單位：400000 重慶,重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院消化內(nèi)科

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)是一種定植于胃部的革蘭陰性菌,與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、胃癌和缺鐵性貧血等疾病密切相關(guān)。研究將Hp胃炎定義為一種感染性疾病,并建議Hp感染者均應(yīng)進(jìn)行根除治療[1]。近年來(lái),隨著Hp對(duì)常用抗生素(克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑等)的耐藥率逐年升高,傳統(tǒng)質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPIs)三聯(lián)療法(PPIs+2種抗生素)的根除率逐漸下降[2]。為提高Hp根除率,許多學(xué)者提出了新的方案[例如序貫療法、伴隨療法、混合療法、大劑量PPIs-阿莫西林雙重療法、基于伏諾拉生(vonoprazan,VPZ)的三聯(lián)療法、益生菌補(bǔ)充三聯(lián)療法或與鉍劑四聯(lián)療法聯(lián)合等]根除Hp[3]。VPZ作為一種新型抑酸藥,具有起效快、抑酸作用強(qiáng)且持久的特點(diǎn),逐漸被用于酸相關(guān)性疾病及Hp感染的治療[4]。盡管PPIs廣泛應(yīng)用于酸相關(guān)性疾病和目前的Hp根治方案,但在臨床應(yīng)用中也表現(xiàn)出一些局限性,如在體內(nèi)起效慢、持續(xù)時(shí)間短、受遺傳多態(tài)性影響較大、對(duì)夜間胃酸突破現(xiàn)象療效不明顯等[5]。鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻斷劑(potassium-competitive acid blockers,P-CABs)是一類新型抑酸藥,與PPIs或其他原型P-CABs相比,VPZ具有完全不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)和更高的pKa值,有快速起效和延長(zhǎng)抑酸時(shí)間等優(yōu)點(diǎn),成為目前P-CABs的代表性藥物。因此,本文將通過(guò)對(duì)VPZ的作用機(jī)制、根除治療Hp方案的臨床研究及安全性等方面進(jìn)行綜述,為臨床醫(yī)師提供更多臨床用藥參考。

1 VPZ的獨(dú)特機(jī)制

1.1作用機(jī)制 在酸分泌過(guò)程中,質(zhì)子泵存在2種構(gòu)象狀態(tài):E1(結(jié)合位點(diǎn)在細(xì)胞質(zhì)側(cè),以H+的高親和性和K+的低親和性為特征)和E2(結(jié)合位點(diǎn)在細(xì)胞分泌小管側(cè),以H+的低親和性和K+的高親和性為特征)構(gòu)象。ATP水解對(duì)質(zhì)子泵的磷酸化誘導(dǎo)構(gòu)象變化,從而使H+和K+在細(xì)胞膜的相對(duì)位點(diǎn)結(jié)合和釋放:壁細(xì)胞分泌的H+被E1構(gòu)象拾取后通過(guò)磷酸化轉(zhuǎn)化為E2構(gòu)象,隨后質(zhì)子泵釋放到小管間隙;之后,K+與E2構(gòu)象的細(xì)胞外結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合,同時(shí)誘導(dǎo)E2構(gòu)象去磷酸化并轉(zhuǎn)化為E1構(gòu)象,最后將K+釋放到細(xì)胞質(zhì)中,由此完成1個(gè)循環(huán)[6]。PPIs和VPZ抑制胃酸分泌的作用機(jī)制不同。PPIs以非活性形式通過(guò)酸激活后進(jìn)入壁細(xì)胞,質(zhì)子化的PPIs與H+/K+-ATP酶結(jié)合導(dǎo)致后者構(gòu)象改變,最終導(dǎo)致H+/K+-ATP酶失活,發(fā)揮不可逆性的抑酸作用。而P-CABs以活性形式進(jìn)入壁細(xì)胞,在酸性環(huán)境中具有穩(wěn)定性,且不需要酸激活。VPZ是一種親脂性弱堿,在酸性條件下能迅速質(zhì)子化,通過(guò)非共價(jià)結(jié)合方式與K+可逆性地競(jìng)爭(zhēng)質(zhì)子泵上磷酸化的E2型H+/K+-ATP酶,從而抑制了該酶的去磷酸化構(gòu)象改變,阻斷H+和K+交換,最終達(dá)到抑制胃酸分泌的作用[4]。這一機(jī)制決定了VPZ以原藥形式發(fā)揮作用,無(wú)需在體內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)化,可達(dá)到快速起效的效果。PPIs與VPZ的主要特性對(duì)比見(jiàn)表1。

表1 PPIs與VPZ的主要特性對(duì)比[7-8]

1.2化學(xué)結(jié)構(gòu)及理化特性PPIs 化學(xué)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性易受環(huán)境pH、光線和溫度等多種因素的影響,因此常被制成腸溶制劑。而VPZ具有吡啶類結(jié)構(gòu),在胃酸環(huán)境中至少可以穩(wěn)定存在8 h,因此能夠持續(xù)穩(wěn)定地抑制胃酸分泌。同時(shí),VPZ的pKa值為9.6,在胃酸環(huán)境下(pH=1.0～2.0)能夠立即發(fā)生質(zhì)子化反應(yīng),質(zhì)子化后的VPZ可以高度集中在胃壁細(xì)胞的酸性分泌小管中,并在其中迅速產(chǎn)生抑酸作用[9]。此外,PPIs在pH升高的同時(shí)活性明顯減弱,表現(xiàn)出較明顯的抑酸自限性,而VPZ弱堿性的理化性質(zhì)決定了其在抑制H+/K+-ATP酶活性時(shí),不易受中性pH條件的影響,因此抑酸作用較PPIs相對(duì)穩(wěn)定。VPZ還具有與H+/K+-ATP酶的高親和力、較長(zhǎng)的解離半衰期的特性,且能同時(shí)與靜息和激活狀態(tài)的H+/K+-ATP酶結(jié)合,故其抑酸作用更持久,抑酸療效也更強(qiáng)[10]。

2 藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)

Jenkins等[11]的研究表明,針對(duì)健康人群,VPZ單劑量口服時(shí)中位Tmax為2.0 h,平均半衰期為9.0 h;重復(fù)劑量口服時(shí)Tmax為1.5 h,半衰期為5.7～8.8 h,因此VPZ可制備為快速釋放型制劑,且重復(fù)用藥時(shí)僅有很少的藥物蓄積。與健康受試者相比,VPZ在重度肝腎功能不全患者的AUC0-inf分別提高了2.6倍和2.4倍[9],故嚴(yán)重肝腎功能減退的患者需慎用此藥。PPIs是需要酸激活的前藥,主要由CYP2C19代謝,CYP2C19具有廣泛的代謝多態(tài)性,影響PPIs效率和前藥激活過(guò)程[10,12]。與PPIs不同,VPZ不需要酸激活,主要由細(xì)胞色素P450 3A4(CYP3A4)在肝臟中代謝,部分由CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6和SULT2A1進(jìn)行代謝[10,13]。CYP2C19基因型對(duì)VPZ抑酸作用的影響很小,多種代謝途徑還可減少合用CYP抑制劑或誘導(dǎo)劑時(shí)對(duì)自身藥代動(dòng)力學(xué)的影響[10]。一項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn),VPZ和克拉霉素之間的藥代動(dòng)力學(xué)具有協(xié)同作用?？死顾厥且环N強(qiáng)的CYP3A4抑制劑,因此降低了VPZ代謝[14]。一項(xiàng)研究顯示,在大鼠體內(nèi)VPZ可以迅速起效且抑酸效果強(qiáng)于LPZ,在預(yù)處理后pH近中性的胃內(nèi)仍能起到強(qiáng)抑酸作用,說(shuō)明其藥效不受環(huán)境pH值的影響[15]。Jenkins等[11]的臨床研究發(fā)現(xiàn),20.0 mg的VPZ在首次給藥4 h后即可將胃內(nèi)pH升高至7.0左右;連續(xù)7 d 40.0 mg 1次/d服用VPZ后,第1天和第7天的胃內(nèi)pH≥4持續(xù)時(shí)間比例分別為85.3%和100.0%,夜間持續(xù)時(shí)間比例分別為86.5%和100.0%。還有研究證實(shí)VPZ的各劑量組在第1天和第7天的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均相似[16],說(shuō)明其可以實(shí)現(xiàn)首劑全效。因此,VPZ具有無(wú)需酸活化、在酸環(huán)境下穩(wěn)定、抑酸效果迅速、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、受個(gè)體差異影響小等優(yōu)點(diǎn)。VPZ對(duì)胃酸強(qiáng)抑制作用可以破壞Hp適宜生存的酸性環(huán)境,與抗生素聯(lián)合使用后可以更有效地根除胃內(nèi)Hp,有望成為Hp根除治療方案中PPIs的替代品。

3 VPZ在根除Hp治療中的研究現(xiàn)狀

目前含VPZ的Hp三聯(lián)療法主要包括:VPZ聯(lián)合阿莫西林及克拉霉素為一線方案,VPZ聯(lián)合阿莫西林和甲硝唑?yàn)槎€方案,VPZ聯(lián)合阿莫西林及西他沙星為三線方案。二聯(lián)療法通常是VPZ與阿莫西林聯(lián)合應(yīng)用治療。

3.1含VPZ的一線三聯(lián)方案 傳統(tǒng)根除Hp的標(biāo)準(zhǔn)一線方案為7 d PPIs聯(lián)合克拉霉素和阿莫西林。有研究發(fā)現(xiàn),基于VPZ的三聯(lián)方案(VAC)根除率高于基于PPIs的三聯(lián)方案(PPIs-AC)[17]。目前,VPZ在日本被視為是Hp根除治療方案中PPIs的強(qiáng)有力替代藥物[18]。既往的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明,VPZ三聯(lián)方案的Hp根除率高于PPIs三聯(lián)方案,且不良反應(yīng)發(fā)生率較低[17-18]。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示,基于VPZ的7 d三聯(lián)療法和PPIs 2周三聯(lián)療法療效相當(dāng),并且耐受性良好[19]。Ozaki等[20]的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),VAC療法根除率明顯高于基于二代PPIs的三聯(lián)療法,VPZ極有可能成為未來(lái)根除治療的首選。一項(xiàng)薈萃分析顯示,基于VPZ三聯(lián)療法的意向性分析(intention-to-treat,ITT)根除率明顯高于PPIs三聯(lián)療法(91.4% vs 74.8%),并且前者的耐受性更好,不良事件的發(fā)生率更低[21]。另一項(xiàng)薈萃分析納入了68項(xiàng)符合條件的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),其中22 975例患者被隨機(jī)分配到8種一線方案。結(jié)果顯示,VPZ三聯(lián)療法效果最好,達(dá)到了>90.0%的治愈率,而標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的療效最低[22]。VPZ能夠提高Hp根除率的機(jī)制主要與持續(xù)性酸抑制增加了酸敏感抗生素克拉霉素的穩(wěn)定性、胃內(nèi)濃度和生物利用度有關(guān)[17]。針對(duì)克拉霉素耐藥的患者,有研究顯示VPZ的一線三聯(lián)方案根除率也高于PPIs-AC。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)中,Sue等[23]發(fā)現(xiàn)VAC方案和PPIs-AC方案對(duì)克拉霉素敏感的Hp感染者根除率一致,但在克拉霉素耐藥的Hp感染者中,VAC方案的根除率更有優(yōu)勢(shì)。隊(duì)列研究顯示,無(wú)論克拉霉素易感性如何,基于VPZ的三聯(lián)療法都非常有效且耐受性良好[24],因此,它可能是Hp感染的有價(jià)值的一線治療方案。

3.2含VPZ的二線方案 一線治療失敗后,可選擇7 d VPZ聯(lián)合阿莫西林及甲硝唑作為根除Hp的二線方案。Murakami等[17]的臨床研究結(jié)果顯示,50例Hp一線治療失敗的患者在接受二線方案后,根除率可高達(dá)98.0%。然而,該二線治療的研究人群包括了經(jīng)PPIs-AC和VAC方案治療失敗后的患者。因此,Katayama等[25]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究,對(duì)23例經(jīng)VAC一線治療失敗的患者繼續(xù)行含VPZ的二線治療,得出Hp的二線根除率為87.0%,而所有入組患者經(jīng)VPZ一線及二線治療后總體根除率可達(dá)到98.8%。在Ozaki等[20]的研究中,94例經(jīng)VAC方案根除失敗的Hp感染者接受VPZ二線方案后,根除率為86.3%。但上述研究并未將VPZ二線方案與傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)二線療法進(jìn)行比較。2020年的一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示,VPZ組的二線方案與PPI組的二線方案相比,ITT根除率分別為73.9%和82.6%,而遵循研究方案分析(per-protocol,PP)根除率分別為89.5%和86.4%,在療效和安全性方面二者沒(méi)有明顯差異[26]。Shinozaki等[27]的薈萃分析表明,在Hp二線療法中,含VPZ的方案明顯優(yōu)于基于PPIs的方案(OR=1.51,95%CI:1.27～1.81,P<0.001)。由此可見(jiàn),VPZ作為Hp感染患者的二線治療方案的根除效果不劣于PPIs方案。

3.3含VPZ的三線方案 一線二線方案均失敗時(shí),VPZ聯(lián)合阿莫西林及西他沙星的方案可作為抗Hp的補(bǔ)救治療。一項(xiàng)研究表明,基于VPZ的三線方案Hp根除率高于基于PPIs的方案(75.8% vs 53.3%)[28]。另一項(xiàng)研究還表明,無(wú)論是對(duì)西他沙星敏感或耐藥的患者,VPZ三線方案的根除率都比PPIs三線方案更高[29]。目前關(guān)于VPZ三線Hp根除療法的研究仍受到限制。

3.4VPZ雙聯(lián)方案和一線三聯(lián)方案 VPZ聯(lián)合阿莫西林(VA)雙聯(lián)方案同樣也被許多學(xué)者所認(rèn)可。一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),VA二聯(lián)與VAC三聯(lián)療法的ITT根除率(84.5% vs 89.2%,P=0.203)及PP根除率(87.1% vs 90.2%,P=0.372)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[30],說(shuō)明VA雙聯(lián)療法取得了與VAC三聯(lián)療法相似的根除效果。有研究開展了一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),使三組隨機(jī)分配的患者(n=1 046)分別接受VPZ三聯(lián)療法、雙聯(lián)療法和LPZ三聯(lián)療法。結(jié)果表明,兩種基于VPZ方案的根除率(80.8%和77.2%)均高于PPIs的三聯(lián)療法(68.5%)[31]。因此,有學(xué)者認(rèn)為優(yōu)化的VPZ雙聯(lián)療法在提高Hp治愈率的同時(shí),可以有效改善抗生素耐藥性問(wèn)題。但我國(guó)的一項(xiàng)前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn),VPZ聯(lián)合低劑量或高劑量阿莫西林的雙聯(lián)療法都沒(méi)有得到令人滿意的療效,ITT根除率分別為66.7%(16/24)和81.0%(17/21),PP根除率分別為72.7%(16/22)和81.0%(17/21)[32]。VA雙聯(lián)療法作為我國(guó)Hp一線治療方案可能需進(jìn)一步優(yōu)化。

3.5其他含VPZ的根除方案 針對(duì)青霉素過(guò)敏而無(wú)法使用阿莫西林的Hp感染患者,可將三聯(lián)方案更換為VPZ聯(lián)合克拉霉素和甲硝唑,或者VPZ聯(lián)合甲硝唑和西他沙星。隊(duì)列研究證明,針對(duì)此類患者,VPZ聯(lián)合其他抗生素也可達(dá)到較高的根除率[33-34]。此外,研究顯示將標(biāo)準(zhǔn)的7 d三聯(lián)方案延長(zhǎng)至10～14 d也可取得較高的根除率。一項(xiàng)單中心回顧性研究對(duì)66例Hp感染患者進(jìn)行了隨訪分析,所有患者接受了10 d VPZ聯(lián)合2種抗生素的治療,結(jié)果顯示總體根除率可達(dá)到97.0%(64/66)[35]。還有學(xué)者提出,將目前較為普遍接受的14 d含鉍劑一線四聯(lián)方案中的PPIs更換為VPZ,根除效果可能更好。但目前僅有少數(shù)研究說(shuō)明此種方案的安全性和耐受性較好[36],其根除效果尚需更多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

4 安全性及不良事件

自P-CABs問(wèn)世以來(lái),先后有該類藥物因?yàn)楦味拘远谂R床開發(fā)過(guò)程中被叫停。而VPZ是一種吡啶衍生化合物,其肝毒性風(fēng)險(xiǎn)較低[10]。VPZ常見(jiàn)不良反應(yīng)主要是消化道癥狀(惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等),且多數(shù)在停藥后即可消失,目前未見(jiàn)危及生命的嚴(yán)重不良事件的報(bào)道。在Hp感染治療中,標(biāo)準(zhǔn)VPZ三聯(lián)療法在日本青少年中的安全性較高[37]。雖然VPZ在短期內(nèi)安全性較好,但因其有顯著酸抑制特性,因此在長(zhǎng)期治療的患者中需警惕潛在的不良事件發(fā)生。例如,接受VPZ治療的患者血清胃泌素水平高于接受PPIs治療的患者[38],高胃泌素血癥可能促進(jìn)胃黏膜增生,增加胃內(nèi)分泌腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。酸抑制還可以改變腸道微生物群,增加由艱難梭菌和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎引起的抗生素相關(guān)性腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)[39-40]。過(guò)度的酸抑制也會(huì)引起吸收不良,導(dǎo)致缺鐵性貧血、巨幼細(xì)胞性貧血、低鈣血癥等發(fā)生[41]。有國(guó)外學(xué)者報(bào)道了可能由VPZ誘發(fā)的特殊胃黏膜改變及胃型腺癌的病例[42]。因此,長(zhǎng)期接受VPZ治療的患者可能需要定期進(jìn)行胃鏡檢查來(lái)評(píng)估胃黏膜的變化。其他不良反應(yīng)可能包括間質(zhì)性腎炎、慢性腎臟病、缺血性心肌病等,有待VPZ在我國(guó)規(guī)范使用后進(jìn)一步求證。

5 結(jié)語(yǔ)

VPZ作為一種新型抑酸藥,具有穩(wěn)定、持續(xù)、強(qiáng)效的抑酸作用機(jī)制及出色的藥理學(xué)特性。在Hp治療中,VPZ的療效與PPIs相當(dāng)甚至優(yōu)于PPIs,VPZ聯(lián)合抗生素可作為一線、二線及三線治療方案,安全性及耐受性較好,其作為PPIs的替代療法逐漸受國(guó)際認(rèn)可。目前的研究局限在于,關(guān)于VPZ根除Hp研究的大部分試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)自日本,且由于各地區(qū)人群的胃內(nèi)pH值差異及對(duì)抗生素耐藥性不同等因素,VPZ對(duì)根除Hp的療效也有差異。因此,為了更好地探討VPZ用于Hp根除治療的療效、安全性等問(wèn)題,還需要在全球開展更多前瞻性、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。目前我國(guó)學(xué)者也開展了VPZ根除Hp的相關(guān)研究,但其具體使用規(guī)范仍需更多國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐來(lái)完善。