中醫(yī)藥治療產(chǎn)后抑郁作用機(jī)制概述*

蔡文穎,包紅霞

1.天津市西青區(qū)婦女保健計(jì)劃生育服務(wù)中心,天津 300380;2.天津市河西區(qū)婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心,天津 300200

產(chǎn)后抑郁癥(postpartum depression,PPD)是指女性在產(chǎn)后4周內(nèi)出現(xiàn)的以嚴(yán)重度抑郁(major depressive disorder,MDD)為特征的病理現(xiàn)象,臨床表現(xiàn)以情緒低落、對(duì)新生兒冷漠、食欲減退、失眠、注意力不集中、行動(dòng)障礙、喪失自信等與抑郁有關(guān)的精神綜合征[1-2]。PPD患者可在3～6個(gè)月實(shí)現(xiàn)自我恢復(fù),但嚴(yán)重者會(huì)持續(xù)1～2年,甚至更長(zhǎng)時(shí)間,且再次妊娠時(shí),PPD的發(fā)病率將大大增加?！睹绹?guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》將MDD發(fā)作時(shí)間定義為“圍產(chǎn)期發(fā)作”,并認(rèn)為產(chǎn)后女性MDD現(xiàn)象的發(fā)生均在圍產(chǎn)期有一定征象表征,可在圍產(chǎn)期進(jìn)行早期干預(yù)治療[3-4]。

臨床研究顯示[5-6],約有20%的女性在孕期或產(chǎn)后可出現(xiàn)不同程度的抑郁,PPD的發(fā)生可能與遺傳、神經(jīng)內(nèi)分泌功能、神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)水平、社會(huì)-心理因素、產(chǎn)科相關(guān)情況等有關(guān)。鑒于產(chǎn)婦在圍產(chǎn)期內(nèi)分泌及神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)水平波動(dòng)較大,臨床研究中多傾向于神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)說(shuō)及神經(jīng)遞質(zhì)平衡學(xué)說(shuō)為主,并認(rèn)為圍產(chǎn)期激素表達(dá)失衡是導(dǎo)致PPD發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵誘導(dǎo)因素之一?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[7-8],神經(jīng)功能障礙與腦內(nèi)多種神經(jīng)因子的表達(dá)平衡有關(guān),如γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)、谷氨酸(glutamate,Glu)、神經(jīng)活性類(lèi)固醇(neuroactivesteroids,NAS)和別孕烯醇酮(allopregnanolone,ALLO)等,PPD的發(fā)作可導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)功能調(diào)節(jié)異常,即便是在靜息狀態(tài)下,其腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)也出現(xiàn)功能鏈接異常。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)PPD的治療主要采用藥物、心理、物理治療為主,一線抗抑郁藥物主要為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)及三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物,此類(lèi)藥物對(duì)緩解臨床癥狀有一定作用,但長(zhǎng)期使用對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰兒有一定的不良反應(yīng),可導(dǎo)致嬰兒行為異常等[9]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,產(chǎn)后抑郁與其特殊生理時(shí)期有關(guān),產(chǎn)后是“氣虛、血瘀、痰阻”交互錯(cuò)雜的狀態(tài),中醫(yī)多以條暢氣血、益氣養(yǎng)血、疏肝解郁為治療原則[10]。基于此,本研究從神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)平衡為切入點(diǎn),探討產(chǎn)后抑郁神經(jīng)信號(hào)的傳導(dǎo)機(jī)制及中醫(yī)藥對(duì)該神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)作用,以期為后期的研究提供參考依據(jù)。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)PPD的認(rèn)識(shí)

PPD是一類(lèi)心理障礙性疾病,屬中醫(yī)學(xué)“臟燥”“百合病”“郁證”“失眠”“癲狂”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為,女子以肝為先天,以血為本,肝藏血,血的生理作用的發(fā)揮依賴(lài)于氣的推動(dòng)、固攝及生發(fā)作用,在分娩過(guò)程中氣血損耗太多,氣隨血脫,致使陰血虧虛,臟腑失養(yǎng),此乃病理發(fā)生基礎(chǔ)。心脾兩虛證、血瘀證、肝郁氣滯證是產(chǎn)后抑郁癥的常見(jiàn)證型[11]。心脾兩虛證病機(jī)為產(chǎn)后思慮過(guò)度或氣血生化不足,心神失養(yǎng)所致,治則當(dāng)以養(yǎng)氣血、安神志為主,方選甘麥大棗湯合歸脾湯加減;血瘀證病機(jī)為產(chǎn)后元?dú)馓澨?氣虛則血行動(dòng)力不足而血瘀,或產(chǎn)后胞宮瘀血停滯,治則當(dāng)以活血化瘀、安定神志為主,方選生化湯加減;肝郁氣滯證病機(jī)為憂(yōu)郁膽怯,產(chǎn)后情志所傷,心神不安,煩躁易怒,驚恐易醒,治則當(dāng)以鎮(zhèn)靜安神、疏肝解郁為主,方選逍遙散加減[12-13]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,PPD的病理特點(diǎn)是以陰陽(yáng)失調(diào)為主要特點(diǎn),其病位在肝,《中國(guó)醫(yī)學(xué)大成·柳州醫(yī)話(huà)·按語(yǔ)八十五條》云:“肺主一身之表,肝主一身之里,五氣之感,皆從肺入,七情之病,必由肝起,此余夙論如此。”即明確“七情”之病,皆責(zé)之于肝[14-15]。對(duì)于其治療原則,應(yīng)以調(diào)、補(bǔ)為主,調(diào)即平衡陰陽(yáng),使陰陽(yáng)調(diào)和,補(bǔ)即補(bǔ)養(yǎng)氣血,使肝木調(diào)達(dá),則其郁自舒,其病自愈[16-17]。

2 神經(jīng)信號(hào)調(diào)節(jié)作用

2.1 中醫(yī)藥對(duì)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(AKT/mTOR)信號(hào)通路被認(rèn)為是抑郁癥的一個(gè)作用靶點(diǎn)[18],該信號(hào)通路可參與多種神經(jīng)信號(hào)的傳導(dǎo),發(fā)揮神經(jīng)細(xì)胞對(duì)外界應(yīng)激刺激的反饋?zhàn)饔?激活后的AKT將信號(hào)傳導(dǎo)至下游,再經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)錄、翻譯等生物學(xué)效應(yīng),促進(jìn)海馬區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞再生。有研究顯示[19-20],重度抑郁癥患者腦組織中AKT蛋白的活性顯著降低,當(dāng)增加AKT蛋白活性時(shí),可促進(jìn)抗抑郁藥物的療效發(fā)揮,對(duì)增強(qiáng)海馬干細(xì)胞的功能有發(fā)揮積極意義。mTOR為AKT的底物之一,AKT通過(guò)多種信號(hào)轉(zhuǎn)錄激活mTOR,并由mTOR的上調(diào)表達(dá)來(lái)促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞突觸的再生,多種抗抑郁藥物均通過(guò)該信號(hào)通路發(fā)揮神經(jīng)突觸傳導(dǎo)性調(diào)節(jié),發(fā)揮抗抑郁作用。甘麥越鞠丸可通過(guò)調(diào)節(jié)產(chǎn)后抑郁患者血清中AKT、mTOR蛋白的表達(dá),促進(jìn)神經(jīng)突觸信號(hào)傳導(dǎo)的修復(fù),加快神經(jīng)細(xì)胞的再生,發(fā)揮抗抑郁作用[21]。

細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signalregulated kinase,ERK)-cAMP反應(yīng)序列蛋白(cyclic adenosine monophosphate response element binding protein,CREB)通路是一種將細(xì)胞外界刺激信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞核的信號(hào)傳導(dǎo)途徑,該信號(hào)途徑中關(guān)鍵的蛋白為沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator 1,SIRT1),SIRT1參與神經(jīng)元的生長(zhǎng)、發(fā)展、信號(hào)傳遞等生理作用,并對(duì)神經(jīng)元存活發(fā)揮保護(hù)性作用,可促進(jìn)神經(jīng)元突觸的成熟,同時(shí)也對(duì)抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展起到調(diào)控作用[22-24]。研究發(fā)現(xiàn)[25-26],ERK途徑參與了SIRT1介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用,SIRT1可激活、增強(qiáng)ERK的神經(jīng)保護(hù)作用,兩者對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的調(diào)節(jié)發(fā)揮協(xié)同增效作用,抑郁癥患者大腦海馬區(qū)SIRT1-ERK1/2信號(hào)傳導(dǎo)受到明顯抑制,激活該信號(hào)途徑可積極促進(jìn)PPD患者的恢復(fù),并可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù),使神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性增強(qiáng),從而發(fā)揮抗抑郁作用[27]。研究發(fā)現(xiàn),越鞠甘麥大棗湯可調(diào)節(jié)該信號(hào)途徑發(fā)揮抗抑郁作用,其作用方式是上調(diào)海馬SIRT1、ERK、CREB的蛋白表達(dá),抵抗其抑制狀態(tài),促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的快速恢復(fù)[28]。

2.2 中醫(yī)藥對(duì)下丘腦-垂體-性腺(腎上腺、甲狀腺、腸)軸的調(diào)節(jié)作用神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)作為人體最重要的系統(tǒng),擔(dān)負(fù)著神經(jīng)-體液的調(diào)節(jié)作用,兩者相互聯(lián)系又相互獨(dú)立,主要作用的發(fā)揮依賴(lài)于下丘腦-垂體-性腺(腎上腺、甲狀腺、腸)軸,此軸對(duì)神經(jīng)因子、激素水平等遞質(zhì)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,促使各系統(tǒng)處于相對(duì)穩(wěn)定的動(dòng)態(tài)變化中,一旦有一個(gè)軸系統(tǒng)發(fā)生異常,其他軸運(yùn)行系統(tǒng)將受到不同程度的影響,該變化將對(duì)產(chǎn)后抑郁發(fā)揮重要作用[29-30]。

5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)為腦神經(jīng)抑制性遞質(zhì),參與大腦神經(jīng)信號(hào)的傳導(dǎo)調(diào)節(jié),其中約90%的5-HT合成來(lái)源于腸嗜鉻細(xì)胞,小部分由腸道微生物產(chǎn)生。妊娠前后,機(jī)體激素水平波動(dòng)較大,雌激素水平迅速下降,神經(jīng)遞質(zhì)含量相對(duì)減少[31-32]。有研究人員根據(jù)患者體質(zhì)、病癥選擇消遙散治療,結(jié)果顯示,消遙散可提高產(chǎn)后抑郁患者血清5-HT、多巴胺(dopamine,DA)、去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)的表達(dá)水平,上調(diào)擬桿菌門(mén)豐度,減少厚壁菌門(mén)豐度,改善抑郁狀態(tài)[33-34],同時(shí)也對(duì) 5-HT、DA的代謝產(chǎn)物亦產(chǎn)生一定影響,即5-HT代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸、DA代謝產(chǎn)物物3,4-二羥基苯乙酸表達(dá)水平升高。

2.3 中醫(yī)藥對(duì)腦-腸神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控作用腸道微生物可產(chǎn)生多種內(nèi)分泌細(xì)胞、神經(jīng)遞質(zhì)因子,并通過(guò)神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)控機(jī)體的胃腸道狀態(tài),即腸道微生物及其代謝產(chǎn)物通過(guò)刺激腸道發(fā)揮蠕動(dòng)調(diào)節(jié)作用,參與雙向腸腦交互過(guò)程[35-36]。有研究表明[37-39],產(chǎn)后抑郁患者腸道菌群會(huì)出現(xiàn)不同程度失調(diào),如變形菌門(mén)的Alphaproteobacteria 和Oxalobacter 細(xì)菌比例增加,當(dāng)患者臨床癥狀得到緩解候,該菌群比例明顯降低,提示產(chǎn)后抑郁患者可發(fā)生腸道菌群失調(diào),并參與微生物-腦-腸軸的神經(jīng)調(diào)控。

有研究顯示[40-42],針灸可通過(guò)刺激中脘、關(guān)元、足三里、豐隆等特定穴位而發(fā)揮作用,即可提高神經(jīng)元中磷酸化信號(hào)傳導(dǎo)因子、轉(zhuǎn)錄激活因子3的表達(dá)水平,增加腸道內(nèi)益生菌(如乳酸桿菌、雙歧桿菌)的含量,激發(fā)中樞神經(jīng)及周?chē)窠?jīng)的雙向刺激作用,促進(jìn)腦腸肽的表達(dá)升高,進(jìn)而發(fā)揮調(diào)節(jié)腸道菌群的作用。人體作為一個(gè)整體,各臟腑、器官可通過(guò)相應(yīng)經(jīng)絡(luò)進(jìn)行關(guān)聯(lián),如耳不單純?yōu)槁?tīng)覺(jué)器官,可通過(guò)經(jīng)絡(luò)循行與臟腑器官發(fā)生關(guān)聯(lián)性反射,即人體各臟腑器官的病理變化可通過(guò)經(jīng)絡(luò)反映到耳部對(duì)應(yīng)反射區(qū)上,通過(guò)刺激耳穴反射區(qū)的特定區(qū)域,促進(jìn)神經(jīng)信號(hào)通過(guò)迷走神經(jīng)的沖動(dòng)傳導(dǎo),將神經(jīng)刺激反饋至大腦相應(yīng)分區(qū),從而對(duì)抑郁狀態(tài)進(jìn)行神經(jīng)干預(yù)。多種臨床研究證實(shí)[43-45],耳穴刺激可實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)信號(hào)的調(diào)節(jié)作用,如刺激神門(mén)穴可發(fā)揮鎮(zhèn)靜安神作用;刺激肝穴可疏肝瀉火、活血化瘀、安定神志;刺激腎穴、心穴,可使水火相濟(jì)等[46]。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)[47-48],中醫(yī)藥可通過(guò)改善腸道菌群紊亂狀態(tài),維持腸道菌群相對(duì)穩(wěn)定,保持腸道微生物多樣性,提高腸道厭氧菌豐度,增加腸道短鏈脂肪酸含量,增加的短鏈脂肪酸可通過(guò)信號(hào)通路調(diào)節(jié)作用抑制腸道及神經(jīng)炎癥損傷,改善認(rèn)知功能,維持腦-腸神經(jīng)信號(hào)正常的傳導(dǎo);此外還促使水平異常的厚壁菌門(mén)、變性菌門(mén)等菌群水平恢復(fù)正常,改善因腸道功能異常引起的情緒障礙[49-51]。

2.4 中醫(yī)藥對(duì)產(chǎn)后抑郁患者激素水平的調(diào)整作用在圍產(chǎn)期,女性機(jī)體處于長(zhǎng)期應(yīng)激狀態(tài),HPA軸異常興奮,其產(chǎn)生的內(nèi)分泌因子表達(dá)水平升高,如皮質(zhì)酮(corticosterone,Cor)、皮質(zhì)醇等激素水平升高;在分娩后,產(chǎn)婦激素水平呈現(xiàn)明顯下降趨勢(shì),致使腦組織、內(nèi)分泌組織維持正常生理過(guò)程所需要的激素水平不足,會(huì)出現(xiàn)腦功能障礙,即情緒異常等[52-53]。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing homone,CRH)與機(jī)體應(yīng)激性行為及內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng)有密切關(guān)聯(lián),處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí),CRH分泌增加,過(guò)多的CRH可抑制NE、5-HT對(duì)中樞核團(tuán)的破壞作用,降低NE、5-HT的敏感度,抑制神經(jīng)的活動(dòng)狀態(tài),進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁作用[54]。

有文獻(xiàn)報(bào)道[55-56],產(chǎn)后雌激素水平的持續(xù)降低可引發(fā)抑郁,且產(chǎn)后1～14周,產(chǎn)婦如發(fā)生持續(xù)性低雌激素,其產(chǎn)后憂(yōu)郁的發(fā)生概率顯著增加,提示,雌激素水平的穩(wěn)定對(duì)產(chǎn)后抑郁及性腺激素動(dòng)態(tài)平衡發(fā)揮主導(dǎo)作用,對(duì)產(chǎn)后雌激素水平的控制可有效干預(yù)產(chǎn)后抑郁的發(fā)生。從生理角度來(lái)看,妊娠期黃體分泌的孕激素顯著升高,明顯高于月經(jīng)周期的最高水平,孕激素對(duì)抑郁癥可發(fā)揮雙重調(diào)控作用,既有鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用,又可激活單胺氧化酶敏感性,引發(fā)抑郁,倍量水平升高的孕激素可顯著降低PPD的發(fā)生概率[57-59]。有研究將參芪解郁方應(yīng)用于心脾兩虛型產(chǎn)后抑郁患者,在連續(xù)治療6周后,發(fā)現(xiàn)產(chǎn)婦的血清雌激素(estrogen,E)水平明顯升高、孕激素(pmgestemne,P)水平顯著下降[60]。

2.5 中醫(yī)藥對(duì)產(chǎn)后抑郁患者免疫調(diào)節(jié)的作用有研究發(fā)現(xiàn)[61-62],抑郁患者的免疫狀態(tài)較為紊亂,特別是輔助性T淋巴細(xì)胞(helper T,Th),即來(lái)自初始CD4+T淋巴細(xì)胞的2種不同功能狀態(tài)的免疫細(xì)胞亞群Th1和Th2,Th1型免疫細(xì)胞表達(dá)量占據(jù)優(yōu)勢(shì)時(shí),機(jī)體細(xì)胞免疫出現(xiàn)亢進(jìn)狀態(tài),產(chǎn)生炎癥反應(yīng),即中醫(yī)學(xué)實(shí)證狀態(tài);當(dāng)Th2型免疫細(xì)胞表達(dá)量占據(jù)優(yōu)勢(shì)比例時(shí),免疫呈現(xiàn)抑制,即中醫(yī)學(xué)虛癥狀態(tài)[63]。其中Th1/Th2的紊亂失衡是機(jī)體免疫狀態(tài)紊亂的標(biāo)志之一,在對(duì)抑郁患者進(jìn)行免疫狀態(tài)研究中發(fā)現(xiàn),重度抑郁患者Th1/Th2平衡失態(tài),紊亂的免疫狀態(tài)可激發(fā)產(chǎn)生多種免疫學(xué)相關(guān)病理產(chǎn)物,從而引發(fā)疾病狀態(tài),即Th1/Th2動(dòng)態(tài)平衡維持著機(jī)體免疫狀態(tài)的“陰陽(yáng)消長(zhǎng)”平衡,在對(duì)Th1/Th2平衡進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整后,患者抑郁狀態(tài)得到明顯改善[64-65]。

3 結(jié)語(yǔ)

產(chǎn)婦在妊娠、分娩兩個(gè)階段會(huì)經(jīng)歷生理、心理、社會(huì)適應(yīng)等各方面的變化,由于多種原因可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)婦無(wú)法適應(yīng)角色、心態(tài)的轉(zhuǎn)變,進(jìn)而表現(xiàn)為產(chǎn)后出現(xiàn)過(guò)度焦慮、睡眠障礙等癥狀。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,人體是個(gè)有機(jī)整體,對(duì)機(jī)體的調(diào)理,既要整體把握,又要因人制宜。對(duì)PPD的治療基于調(diào)補(bǔ)陰陽(yáng)“因人制宜”的理念,注重“形”“神”相互聯(lián)系,并最終達(dá)到“形神具備、疾病得愈”[66]。同時(shí),也應(yīng)加強(qiáng)產(chǎn)前、產(chǎn)中、產(chǎn)后宣教、干預(yù)工作,提高產(chǎn)婦對(duì)抑郁癥的認(rèn)知水平,產(chǎn)前可結(jié)合產(chǎn)前談話(huà)、量化評(píng)分(SSRS量表、愛(ài)丁堡產(chǎn)后抑郁量表問(wèn)卷調(diào)查等)方式對(duì)產(chǎn)后狀態(tài)進(jìn)行預(yù)判,加強(qiáng)臨床醫(yī)務(wù)工作者對(duì)產(chǎn)后抑郁的重視程度,做到早期干預(yù)、早期治療,及時(shí)調(diào)整產(chǎn)婦心態(tài),提前做好干預(yù)準(zhǔn)備[67]。在分娩階段,可根據(jù)產(chǎn)程的不同進(jìn)行及時(shí)指導(dǎo),減輕產(chǎn)婦分娩壓力,增強(qiáng)產(chǎn)婦自我分娩意識(shí),同時(shí)可通過(guò)多種途徑促使患者保持輕松、安全的情緒體驗(yàn),增強(qiáng)母嬰互動(dòng),積極正確引導(dǎo)產(chǎn)婦情緒[68-69]。

目前,對(duì)于中醫(yī)藥發(fā)揮作用的分子機(jī)制尚未完全闡明,現(xiàn)有的研究?jī)H針對(duì)某些神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子、炎癥蛋白等表達(dá)情況進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析,關(guān)于信號(hào)途徑也僅對(duì)其主要誘導(dǎo)途徑進(jìn)行分析,其旁路機(jī)制、觸發(fā)效應(yīng)等關(guān)聯(lián)性信號(hào)途徑研究較少。今后,應(yīng)以化學(xué)組分為研究對(duì)象,通過(guò)代謝組學(xué)考察其體內(nèi)代謝途徑,進(jìn)而分析影響該代謝途徑的關(guān)鍵信號(hào)通路,再進(jìn)行針對(duì)性的研究,把握從“整體成分”到“整體效應(yīng)”的分析思路,揭示中醫(yī)藥發(fā)揮抗抑郁的作用機(jī)制。同時(shí),也應(yīng)對(duì)患者盡可能開(kāi)展早期防治結(jié)合,并注重圍產(chǎn)期宣教、預(yù)判早期干預(yù)措施,積極做到形神并調(diào),身心同治,探索多層次、多角度的分析模式,深入分析中醫(yī)藥治療PPD的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),提高中醫(yī)藥防治PPD的療效。