酒精性肝硬化中醫(yī)證型與肝功能相關(guān)性分析

林尚明，劉林華，劉蒙，賀勁松，魏春山

1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518033；2. 深圳市中醫(yī)院，廣東 深圳 518033

由于經(jīng)濟(jì)迅速發(fā)展和人們消費(fèi)觀念轉(zhuǎn)變，近年來酒精性肝硬化（AC）發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，酒精已成為引起我國(guó)肝硬化第二大原因[1-2]。AC 是由于長(zhǎng)期大量飲酒所致的慢性肝臟疾病，其主要病理特征為彌漫性肝纖維化，假小葉、結(jié)節(jié)形成和肝內(nèi)外血管增殖[3]，是酒精性肝病的終末階段。西醫(yī)治療AC以戒酒、營(yíng)養(yǎng)支持、保肝抗炎、抗肝纖維化等治療為主，治療措施相對(duì)局限。中醫(yī)藥在治療AC 方面有較大的優(yōu)勢(shì)，能夠部分或完全逆轉(zhuǎn)纖維化，顯著改善臨床癥狀。辨證論治是中醫(yī)學(xué)的精髓和特色，“證”是反映疾病某一階段的病理概括，不同階段其理化指標(biāo)不同。傳統(tǒng)中醫(yī)辨證以“望聞問切”為主，易受辨證者主觀因素的影響，加之部分疾病癥狀不典型，中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)缺乏統(tǒng)一，可能造成證型復(fù)雜、辨證不準(zhǔn)，增加辨證困難，影響施治及疾病預(yù)后評(píng)估，進(jìn)而使中醫(yī)藥治療AC 發(fā)展受限。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，借助現(xiàn)代檢測(cè)儀器，將客觀指標(biāo)與疾病證型相聯(lián)系，既是傳統(tǒng)中醫(yī)辨證的延伸，也是現(xiàn)代中醫(yī)走向標(biāo)準(zhǔn)化、客觀化、國(guó)際化的關(guān)鍵一步。通過探究AC 患者中醫(yī)證型與肝功能的相關(guān)性，可為中醫(yī)辨證治療本病提供客觀依據(jù)，結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)AC 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《肝硬化診治指南》[3]和《酒精性肝病防治指南（2018 年更新版）》[4]制定。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)AC 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》[5]制定，分為肝氣郁結(jié)證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、瘀血阻絡(luò)證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)年齡≥18 歲；符合AC 診斷標(biāo)準(zhǔn)和辨證標(biāo)準(zhǔn)；臨床資料完整者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)其他原因引起的肝硬化；合并肝癌及其他惡性腫瘤者；合并嚴(yán)重心肺腦血管病、腎病、血液病等其他系統(tǒng)疾病及精神疾病者；妊娠期或哺乳期婦女；存在其他疾病表現(xiàn)出明顯的癥狀和體征而影響辨證者。

1.5 一般資料根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，收集163 例AC 患者的臨床資料。所有患者均來自深圳市中醫(yī)院肝病科住院部，收集時(shí)間為2017 年1 月—2022 年1 月。年齡27～89 歲，平均（54.36±12.17）歲；男160 例，占比98.2%，女3 例，占比1.8%；飲酒年限5～50 年，平均（27.42±4.11）年；每天乙醇攝入量35～280 g，平均（108.20±18.18）g。計(jì)算公式[4]：乙醇量（g）=飲酒量（mL）×乙醇含量（%）×0.8。

2 證型確定

主治醫(yī)師在主任醫(yī)師指導(dǎo)下對(duì)AC 患者進(jìn)行中醫(yī)辨證后，再由2 名副主任醫(yī)師對(duì)收集的中醫(yī)四診資料進(jìn)行辨證復(fù)核。當(dāng)2 名主任醫(yī)師的辨證不一致時(shí)，由提前設(shè)定的1 名主任醫(yī)師加入一起討論，3 名醫(yī)師討論后至少有2 名醫(yī)師同意后方可確定該證型為最終證型。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①肝臟損傷指標(biāo)。包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、 谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）。②肝臟合成功能指標(biāo)。包括白蛋白（Alb）、凝血酶原時(shí)間（PT）、膽堿酯酶（CHE）。③肝臟排泄解毒功能指標(biāo)。包括總膽紅素（TBil）、總膽汁酸（TBA）。④其他指標(biāo)。包括中醫(yī)證型、Child-Turcotte-Pugh（CTP）分級(jí)，評(píng)估項(xiàng)目包括肝性腦病、腹水、白蛋白、總膽紅素、凝血酶原延長(zhǎng)，根據(jù)各項(xiàng)得分總和分為A 級(jí)（5～6 分），B 級(jí)（7～9 分），C級(jí)（10～15 分）。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法非正態(tài)計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示；計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示。多組非正態(tài)計(jì)量資料采用Kruskal-WallisH秩和檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Kruskal-Wallis one-way ANOVA法。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以P＜0.05 差異為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 研究結(jié)果

4.1 中醫(yī)證型分布情況見表1。研究共納入163 例AC 患者，對(duì)所有患者進(jìn)行辨證分型，其中濕熱蘊(yùn)結(jié)證組54 例（33.1%），占比最高，其次分別為肝氣郁結(jié)證組39 例（23.9%），瘀血阻絡(luò)證組28 例（17.2%），肝腎陰虛證組27 例（16.6%），脾腎陽虛證組15 例（9.2%）。

表1 中醫(yī)證型分布

4.2 中醫(yī)證型與ALT、AST、GGT 的關(guān)系見表2。經(jīng)Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，ALT、AST、GGT 在AC患者各證型中的分布，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步兩兩比較，濕熱蘊(yùn)結(jié)證組的ALT 顯著高于肝氣郁結(jié)證組、肝腎陰虛證組，且AST 較瘀血阻絡(luò)證組、肝腎陰虛證組偏高，且GGT 顯著高于肝氣郁結(jié)證組、瘀血阻絡(luò)證組、肝腎陰虛證組、脾腎陽虛證組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 中醫(yī)證型與ALT、AST、GGT 的關(guān)系[M（P25，P75）]

4.3 中醫(yī)證型與Alb、PT、CHE 的關(guān)系見表3。經(jīng)Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，Alb、PT、CHE 在AC 患者各證型中的分布，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步兩兩比較，肝氣郁結(jié)證組的Alb 顯著高于肝腎陰虛證組、脾腎陽虛證組，且PT 較濕熱蘊(yùn)結(jié)證組、肝腎陰虛證組和脾腎陽虛證組偏低，且CHE 顯著高于濕熱蘊(yùn)結(jié)證組、脾腎陽虛證組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 中醫(yī)證型與Alb、PT、CHE 的關(guān)系[M（P25，P75）]

4.4 中醫(yī)證型與TBil、TBA 的關(guān)系見表4。經(jīng)Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，TBil、TBA 在AC 患者各證型中的分布，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步兩兩比較，濕熱蘊(yùn)結(jié)證組的TBil 顯著高于肝氣郁結(jié)證組、瘀血阻絡(luò)證組、肝腎陰虛證組，且TBA 顯著高于肝氣郁結(jié)證組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 中醫(yī)證型與TBil、TBA 的關(guān)系[M（P25，P75）]

4.5 中醫(yī)證型與肝功能CTP 分級(jí)的關(guān)系見表5。對(duì)163 例AC 患者的肝功能進(jìn)行CTP 分級(jí)，B 級(jí)73 例（44.8%），高于A 級(jí)44 例（27.0%）和C 級(jí)46 例（28.2%）。肝氣郁結(jié)證組以A 級(jí)為主，占比48.7%；濕熱蘊(yùn)結(jié)證組和瘀血阻絡(luò)證組以B 級(jí)為主，占比為48.1%和53.6%；肝腎陰虛證組和脾腎陽虛組以C 級(jí)為主，占比為37.0%和46.7%。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，χ2=18.25，CTP 分級(jí)在證型中的分布，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 中醫(yī)證型與CTP 分級(jí)的關(guān)系 例（%）

5 討論

AC 是臨床常見病和多發(fā)病，代償期無明顯臨床表現(xiàn)，失代償期主要表現(xiàn)為肝功能嚴(yán)重減退和門靜脈高壓，患者常因腹水、感染、上消化道出血、肝性腦病或肝癌等出現(xiàn)多器官功能衰竭而死亡[6]。據(jù)WHO 報(bào)道，全球每年有100 多萬人死于肝硬化，約25%的肝硬化死亡與酒精相關(guān)，全球AC 的年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率估計(jì)為4.5 例/10 萬人[7]。中醫(yī)典籍并無AC病名記載，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)學(xué)的酒癖、酒疸、酒鼓等范疇。諸多醫(yī)家認(rèn)為，過量飲酒是AC 形成的直接原因，稟賦不足、脾胃虛弱是發(fā)病的病理基礎(chǔ)，勞逸失度、飲食不節(jié)、情志失調(diào)是發(fā)病的重要環(huán)節(jié)[8-10]。病機(jī)為正氣不足，過量飲酒，酒毒濕熱損傷肝脾，肝失疏泄，脾失健運(yùn)，氣血失調(diào)，酒毒、濕熱、痰濁、瘀血停于脅下，結(jié)聚成積；久病及腎，肝脾腎功能失調(diào)，氣血水互結(jié)于腹中成鼓。病位在肝脾腎，涉及胃膽，病理因素有濕、熱、痰、毒、瘀、虛，病理性質(zhì)屬本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜。

研究共納入了163 例AC 患者，對(duì)所有患者進(jìn)行辨證分型后，發(fā)現(xiàn)濕熱蘊(yùn)結(jié)證是本病最常見的證型。酒乃濕熱之品，過度飲酒致脾胃受損，運(yùn)化失常，濕濁內(nèi)郁生熱，濕熱久羈體內(nèi)，產(chǎn)生濕熱蘊(yùn)結(jié)征象。吳云等[11]對(duì)酒精性肝病的證型分布規(guī)律進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)濕熱蘊(yùn)結(jié)證是酒精性肝病最多見的證型，病情多處于AC 階段。

ALT、AST、GGT 是臨床上反映肝臟損傷常見的酶學(xué)指標(biāo)。研究結(jié)果顯示，濕熱蘊(yùn)結(jié)證組的ALT、AST、GGT 水平顯著高于其他四組，可見濕熱是肝臟損傷的主要病理因素。濕熱蘊(yùn)結(jié)中焦，薰蒸肝膽，邪正交爭(zhēng)劇烈，大量炎癥因子釋放，肝臟嚴(yán)重受損，大量ALT、AST、GGT 被釋放入血而顯著升高。三者與中醫(yī)證型存在相關(guān)性，變化趨勢(shì)呈現(xiàn)出：在肝氣郁結(jié)證中逐漸上升，至濕熱蘊(yùn)結(jié)證達(dá)頂峰，后于瘀血阻絡(luò)證、肝腎陰虛證和脾腎陽虛證中逐漸降低?？紤]本病早期多為肝氣郁結(jié)，肝臟損傷輕，故酶學(xué)指標(biāo)升高不明顯；中期多為濕熱蘊(yùn)結(jié)，炎癥反應(yīng)劇烈，肝臟損傷嚴(yán)重，大量肝酶被釋放入血而顯著升高；晚期多為肝腎陰虛或脾腎陽虛，肝脾腎三臟受損，大量肝細(xì)胞壞死，肝細(xì)胞再生不足，肝酶進(jìn)行性耗竭，膽紅素卻進(jìn)行性升高，此為酶膽分離現(xiàn)象，提示病情正在惡化，預(yù)后不良。

Alb、CHE、PT 常作為臨床上反映肝臟合成功能的指標(biāo)。肝臟是合成Alb 的唯一場(chǎng)所，故血清Alb 水平在一定程度上能反映肝臟的合成能力。與Alb 比較，CHE 半衰期較短，能夠更敏感地反映肝臟合成功能，其活性下降程度與肝臟損傷程度一致，臨床上常用來評(píng)估肝病的嚴(yán)重程度。PT 變化與血清中凝血因子含量有關(guān)，且隨凝血因子含量減少而延長(zhǎng)。絕大部分凝血因子在肝臟合成，故PT 變化也能反映肝臟的合成功能。研究結(jié)果顯示，肝氣郁結(jié)證組的Alb、CHE 明顯高于其他組，且PT 低于其他組；肝腎陰虛證組和脾腎陽虛證組的Alb、CHE 明顯降低，PT 明顯延長(zhǎng)，表明AC 患者中肝氣郁結(jié)證的肝臟合成功能最好，肝腎陰虛證和脾腎陽虛證的肝臟合成功能最差。考慮本病早期多為肝氣郁結(jié)，肝臟病變較輕，肝臟合成功能尚可，晚期多為肝腎陰虛或脾腎陽虛，肝臟病變嚴(yán)重，殘存的肝細(xì)胞再生不足，肝臟合成功能嚴(yán)重下降。

TBil、TBA 常作為臨床上反映肝臟排泄解毒功能的指標(biāo)。研究結(jié)果顯示，AC 患者中濕熱蘊(yùn)結(jié)證組的TBil 和TBA 明顯升高，表明濕熱蘊(yùn)結(jié)證組的肝臟排泄解毒功能最差。TBil 和TBA 均為膽汁的組成成分，中醫(yī)認(rèn)為，膽汁為肝之余氣所生，其排泄受肝的疏泄功能調(diào)節(jié)。酒毒濕熱交結(jié)，薰蒸肝膽，肝疏泄功能失常，膽道不通，膽汁排泄不暢，故TBil、TBA 明顯升高。

CTP 分級(jí)在臨床上常被用來評(píng)估肝硬化患者肝臟的儲(chǔ)備能力及疾病預(yù)后。對(duì)肝硬化患者而言，肝臟病變程度越重，則CTP 分級(jí)越高，意味著肝臟儲(chǔ)備能力及預(yù)后越差。酒毒濕熱侵入人體，正氣奮起抗邪，邪正斗爭(zhēng)力量的變化產(chǎn)生了證型的演變。對(duì)AC 患者的肝功能進(jìn)行CTP 分級(jí)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝氣郁結(jié)證多為A 級(jí)，濕熱蘊(yùn)結(jié)證和瘀血阻絡(luò)證多為B 級(jí)，肝腎陰虛證和脾腎陽虛證多為C 級(jí)?？紤]本病早期多為肝氣郁結(jié)，邪氣初起，正氣未虛，肝臟病變輕，故以A 級(jí)多見；中期多為濕熱蘊(yùn)結(jié)和瘀血阻絡(luò)，邪氣漸盛，正氣漸虛，肝臟病變加重，故以B級(jí)多見；晚期多為肝腎陰虛或脾腎陽虛，邪盛正虛，肝脾腎功能失調(diào)，肝臟病變嚴(yán)重，故以C 級(jí)多見?？梢?，AC 患者證型演變從肝氣郁結(jié)證→濕熱蘊(yùn)結(jié)證、瘀血阻絡(luò)證→肝腎陰虛證、脾腎陽虛證與肝功能CTP 分級(jí)從A 級(jí)→B 級(jí)→C 級(jí)的變化同步。

綜上所述，AC 患者中醫(yī)證型與肝功能、CTP 分級(jí)存在一定相關(guān)性，其證型演變與CTP 分級(jí)遞增一致，且濕熱蘊(yùn)結(jié)證是本病的主要證型，可為臨床上中醫(yī)辨證治療本病提供客觀依據(jù)。