對抗癌癥逃避策略的四種方法

編譯 馮婷婷

英矽智能醫(yī)藥公司的科學(xué)家在機器人實驗室，這里是尋找候選藥物的核心地帶

從其他疾病中吸取經(jīng)驗和教訓(xùn)對于癌癥研究來說是非常寶貴的?；趍RNA技術(shù)開發(fā)成功的COVID-19疫苗再次點燃了研究者對治療性癌癥疫苗的熱情，也從抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物中獲得聯(lián)合治療的靈感。其他如由人工智能（AI）驅(qū)動的藥物發(fā)現(xiàn)和針對致癌蛋白KRAS的治療也日趨成熟。請跟隨本文深入了解一些最有希望對抗癌癥的新技術(shù)。

多條腿走路

吉斯伯特 ? 施耐德（Gisbert Schneider）在計算化學(xué)領(lǐng)域有30年的從業(yè)經(jīng)驗，他回憶起上一波圍繞人工智能在藥物發(fā)現(xiàn)方面的炒作，最終在20世紀90年代末達到頂峰并破滅。施耐德是瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院計算機輔助藥物設(shè)計實驗室的負責(zé)人，他說：“作為一個領(lǐng)域，我們意識到當時人工智能承諾得太多了?！?/p>

當前人們的興奮情緒再次高漲，但世界也發(fā)生了翻天覆地的變化。施耐德說：“我認為這次人工智能會繼續(xù)存在下去?！彼赋?，深度學(xué)習(xí)等領(lǐng)域飛速發(fā)展，科學(xué)家現(xiàn)在可以通過人工智能來使用大量的生物和化學(xué)數(shù)據(jù)。與第一次不同的是，人工智能正在推動藥物進入臨床試驗。靈活度高且資金充足的生物技術(shù)公司在利用人工智能進行藥物設(shè)計方面走在了前列。總部位于英國牛津的Exscientia公司和位于美國馬薩諸塞州坎布里奇的Relay療法公司都在進行兩項癌癥治療的臨床試驗。2022年9月，猶他州鹽湖城的Recursion制藥公司啟動了一種結(jié)直腸癌藥物的II期試驗。大型制藥公司也在利用該資源。例如，法國賽諾菲醫(yī)療保健公司與總部位于香港的英矽智能醫(yī)藥公司在2022年11月簽署了一項價值高達12億美元的協(xié)議，利用英矽智能醫(yī)藥公司的專利PHARMA人工智能平臺開發(fā)多種疾病的候選藥物。Recursion于2021年與瑞士跨國醫(yī)療保健公司羅氏位于加州的子公司基因泰克達成關(guān)于多靶點藥物發(fā)現(xiàn)協(xié)議，為Recursion帶來高達120億美元的收入。英矽智能創(chuàng)始人兼聯(lián)合首席執(zhí)行官亞歷克斯 ? 扎沃龍科夫（Alex Zhavoronkov）表示，這些公司也在加強自身的人工智能建設(shè)，以加快研發(fā)速度。

施耐德將早期發(fā)現(xiàn)視為當前的最佳時機。人工智能是一個強大的工具，可以處理大量數(shù)據(jù)，識別與特定疾病狀態(tài)相關(guān)的基因和蛋白質(zhì)，并找到可以有效調(diào)節(jié)這些靶點的化合物。借助ChatGPT或圖像生成軟件DALL-E等工具中的算法模型，可造出已有化合物庫之外的且能實際合成的創(chuàng)新化學(xué)結(jié)構(gòu)。這意味著多條腿走路，即使大多數(shù)仍然會失敗。施耐德說：“人工智能在藥物發(fā)現(xiàn)方面的偉大成就是及早發(fā)現(xiàn)不合適的分子，選擇正確的分子不論在當下還是將來均是件棘手的事。”

雖然棘手但是并不意味著不可能。扎沃龍科夫在英矽智能公司的團隊建立了一個人工智能驅(qū)動的藥物研發(fā)過程，比傳統(tǒng)方法更快。該公司正準備申請其主要抗癌藥物的臨床試驗，這是一種免疫治療藥物，在40天內(nèi)被發(fā)現(xiàn)。英矽智能公司2023年1月報告稱，它在一個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種相當有效的候選藥物，可以抑制一種可能與肝癌有關(guān)的蛋白質(zhì)。值得注意的是，該靶蛋白的結(jié)構(gòu)未經(jīng)實驗驗證；相反，該公司將人工智能結(jié)構(gòu)預(yù)測工具AlphaFold作為起點。

如果這些藥物在試驗中獲勝，這種人工智能輔助的早期發(fā)現(xiàn)方法可以節(jié)省大量的時間和金錢。但是藥物的開發(fā)仍然具有挑戰(zhàn)性。施耐德說：“在預(yù)測臨床結(jié)果方面，我們正在努力應(yīng)對缺乏數(shù)據(jù)的情況?！彼赋?，人類生物學(xué)在群體和個人層面上都很復(fù)雜，“如果沒有足夠詳細的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，算法將很難學(xué)會識別與藥物最終成功相關(guān)的模式”。他說：“考慮到有多少藥物開發(fā)項目在功效測試中失敗，開發(fā)一種能夠嗅出哪些化合物對患者最安全有效的算法可能會改變游戲規(guī)則。”

人多力量大

對于少數(shù)癌癥患者，免疫療法如免疫檢查點抑制劑的極好療效，使晚期癌癥消退甚至完全治愈。但在更多情況下，證明單獨使用這些藥物——靶向逆轉(zhuǎn)抗腫瘤免疫系統(tǒng)被抑制的狀態(tài)——是不夠的。因此，在美國食品藥品管理局批準的34種檢查點抑制劑療法中，有28種是與常規(guī)化療藥物或與之有協(xié)同作用的免疫療法相結(jié)合。英國欣克斯頓惠康-桑格研究所的癌癥生物學(xué)家馬修 ? 加內(nèi)特（Mathew Garnett）說，這是常規(guī)策略，而不是例外。聯(lián)合治療是腫瘤學(xué)的未來，他指出，癌癥治療正在遵循包括抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法在內(nèi)的一些領(lǐng)域已經(jīng)走過的道路，在這些領(lǐng)域，需要多種藥物聯(lián)合來遏制不斷變異的病毒，如艾滋病毒。

抗癌藥物的治療隨著時間推移其效果會變差，因為腫瘤細胞會產(chǎn)生耐藥性，會不受阻礙地生長。具有BRAF蛋白突變的結(jié)直腸腫瘤通常對針對該蛋白的藥物反應(yīng)不佳，但與針對癌癥相關(guān)蛋白EGFR的藥物聯(lián)合使用后，可將患者的中位生存期延長50%以上。找到正確的組合很難。腫瘤可以進化出多種方式來逃避某一藥物，而最佳的配伍組合不可能立刻顯現(xiàn)。評估大量組合功效的篩選實驗可以加快這一過程。加內(nèi)特和同事在2022年的一項研究中展示了這種方法，他們在125種不同的乳腺、結(jié)腸或胰腺腫瘤細胞系上測試了2 025對藥物。有協(xié)同作用的組合很少，他說，有5.2%的配對比單一藥物更有效。然而，僅有一對藥物在小鼠模型中顯示出了有希望的結(jié)果。這項研究為將來的研究提供了寶貴的指導(dǎo)。“控制細胞死亡機制的藥物往往與其他藥物配合得很好?！奔觾?nèi)特說。他指的是被稱為細胞凋亡的“自毀”機制，用于清除受損或不需要的細胞。不同類型的腫瘤，最佳的配對往往差異很大。

除了在給定細胞內(nèi)的藥物機制之間積極協(xié)同外，還有其他途徑可以實現(xiàn)組合協(xié)同。加內(nèi)特引用的研究表明，成對的藥物可能有效地針對腫瘤內(nèi)完全不同的惡性細胞集，或者一種藥物改變周圍的腫瘤微環(huán)境，使第二種藥物更有效。這些效果中的許多只有在真正的腫瘤上測試時才會變得明顯，由馬薩諸塞州波士頓布萊根婦女醫(yī)院的奧利弗 ? 喬納斯（Oliver Jonas）和波特蘭俄勒岡衛(wèi)生科學(xué)大學(xué)的喬 ? 格雷（Joe Gray）領(lǐng)導(dǎo)的研究人員在2022年的一份出版物中展示了一個可能有用的系統(tǒng)。他們開發(fā)了一種可植入的設(shè)備，可以在活體小鼠模型中同時測試多達18種藥物組合，在這些療法的療效和作用機制方面捕捉到更詳細和客觀的觀點。這可以簡化審查過程，最大限度地減少測試無效對的風(fēng)險。

靶向蛋白

KRAS不曾被認為是藥物靶標，該致癌蛋白幾十年來一直困擾著科學(xué)家們開發(fā)一種強效、選擇性蛋白抑制劑的努力。但現(xiàn)在它的盔甲上已經(jīng)露出了缺口。兩種中等效力的抗KRAS藥物已經(jīng)進入臨床，越來越多有前途的候選藥物緊隨其后。最近的估計表明，大約17%的實體瘤攜帶KRAS基因突變，KRAS基因編碼細胞增殖的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，包括大多數(shù)胰腺腫瘤和非小細胞肺癌（NSCLC）病例。自20世紀80年代KRAS首次被鑒定為致癌基因（一種可能致癌的突變基因）以來，研究人員一直對開發(fā)其“抑制劑”藥物的潛力充滿熱情，這些藥物可以選擇性地與其突變形式結(jié)合并使之失效，加州杜阿爾特市希望之城醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任拉維 ? 薩爾吉亞（Ravi Salgia）說：“這沒有成功。”主要的挑戰(zhàn)是KRAS蛋白質(zhì)的表面非常光滑，為抑制劑提供有限的結(jié)合空間。

由KRAS癌基因引起的肺癌細胞的光顯微照片

2013年出現(xiàn)轉(zhuǎn)機，加州大學(xué)舊金山分校的凱文 ? 肖凱特（Kevan Shokat）團隊的一項研究表明，可以制造出一種化合物，不可逆地與含有G12C氨基酸變異的KRAS蛋白質(zhì)結(jié)合，從而使之失活。G12C恰好是NSCLC中最常見的KRAS變異。在過去兩年中，基于肖凱特方法的兩種藥物已經(jīng)進入臨床，用于治療NSCLC患者：即美國制藥巨頭安進公司開發(fā)的sotorasib和加州Mirati療法公司的產(chǎn)品adagrasib。薩爾吉亞認為該批準是重要的一步，他說：“我們可以利用有一些有前途的藥物?！钡簿娴?，單獨使用這些藥物“還不夠好”。這些藥物的臨床試驗數(shù)據(jù)表明，將有30%～50%的NSCLC患者對治療產(chǎn)生反應(yīng)，出現(xiàn)耐藥和癌癥復(fù)發(fā)的中位時間約為6個月，這比標準治療略有改善。G12C也只是KRAS幾個顯著變異體之一，還需繼續(xù)努力，以擴大可靶向變異體的范圍。Mirati開發(fā)了一種名為MRTX1133的候選藥物，針對胰腺癌中最常見的KRAS變異體G12D，賓夕法尼亞大學(xué)免疫學(xué)家羅伯特 ? 范登海德（Robert Vonderheide）和本 ? 斯坦杰（Ben Stanger）等在胰腺癌小鼠模型中展現(xiàn)了顯著的效果，臨床試驗也正在進行中。目前正在探索的其他方法包括選擇性地標記突變KRAS的分子，通過降解負責(zé)細胞“管家”的酶來快速破壞癌細胞，以及可能作用于任何形式的這種蛋白質(zhì)的“泛KRAS”藥物，加州Revolution醫(yī)藥公司開發(fā)的RMC-6236就是其中代表之一，目前正在進行臨床試驗。薩爾吉亞對抑制KRAS的整體進展和機會充滿熱情，但也認為，要取得決定性勝利，必須采取數(shù)據(jù)驅(qū)動的多管齊下的方法。他說：“我們還有很長的路要走，但至少這些發(fā)現(xiàn)給我們一些需要做的事情的提示?！?/p>

疫苗樂觀主義

20年前，麗莎 ? 巴特菲爾德（Lisa Butterfield）注意到腫瘤治療疫苗可以成功。與預(yù)防疾病的傳統(tǒng)疫苗不同，“治療性”疫苗是在癌癥確診后接種的。美國國家癌癥研究所腫瘤免疫學(xué)家詹姆斯 ? 伊科諾莫（James Economou）領(lǐng)導(dǎo)的一團隊進行了一項試驗，18名黑色素瘤患者接受了一種旨在引發(fā)對腫瘤相關(guān)蛋白MART-1的免疫反應(yīng)的治療。大多數(shù)人收益甚微，但一名受試者的轉(zhuǎn)移癌癥完全消失，且?guī)啄甓紱]復(fù)發(fā)。但該項目沒有產(chǎn)生一種批準認可的治療方法，隨后幾年里的結(jié)果大多令人失望。迄今為止，只有一種名為sipuleucel-T的前列腺癌治療性癌癥疫苗進入了市場。然而，在加州大學(xué)舊金山分校和美國默克制藥公司擔任職務(wù)的巴特菲爾德仍然致力于這種方法，她說：“你一旦看到了希望，就不斷為之奮斗?！庇欣碛蓪υ擃I(lǐng)域感到樂觀，未發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，它可能實現(xiàn)對晚期患者長期緩解，默克和莫德納公司開發(fā)的一種疫苗，在157名晚期黑色素瘤患者中該疫苗能將死亡或復(fù)發(fā)風(fēng)險降低44%。與預(yù)防性疫苗相比，治療性疫苗方法面臨諸多新挑戰(zhàn)，因為腫瘤患者的免疫系統(tǒng)被抑制，腫瘤會使用各種策略來對抗有效的抗腫瘤反應(yīng)。

巴特菲爾德指出，主要障礙是不能在廣大患者中持續(xù)誘發(fā)強的抗腫瘤反應(yīng)，但癌癥免疫治療在其他領(lǐng)域的不斷進展，已經(jīng)對如何解除腫瘤周圍的免疫抑制有了更好的理解。研究人員也在癌細胞上選擇最佳分子靶點或抗原，以產(chǎn)生只針對病變細胞的免疫反應(yīng)。一些團隊正在尋找“通用”抗原，即在某些癌癥中通常突變的分子位點，以開發(fā)能應(yīng)用于更廣患者群體的疫苗。然而，這些疫苗需要能夠產(chǎn)生免疫反應(yīng)，并具有腫瘤特異性，以確保疫苗安全有效。丹麥哥本哈根大學(xué)醫(yī)院免疫學(xué)家英奇 ? 斯瓦內(nèi)（Inge Svane）領(lǐng)導(dǎo)的團隊對該方法進行了巧妙的改進，他們使用了一種基于癌細胞經(jīng)常表達的蛋白的疫苗，以關(guān)閉宿主T細胞，在患者體內(nèi)調(diào)動了一種攻擊腫瘤的反應(yīng)，同時也緩解了免疫抑制。在2021年對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤進行的臨床I/II期試驗中，將這種方法與另一種免疫治療藥物相結(jié)合，接受治療的30名患者中，有13人完全緩解，可以說得到了根治。斯瓦內(nèi)說：“這個數(shù)字太漂亮了，讓人心潮澎湃?！痹撘呙缬媱澋玫搅怂雇邇?nèi)共同創(chuàng)辦的丹麥初創(chuàng)企業(yè)IO生物技術(shù)的許可，目前正在進行III期試驗。通過追蹤“新抗原”——某一患者特有的突變蛋白組合——也取得了很大進展。實現(xiàn)這種程度的個性化治療可能需要大量工作，但利用深入的活檢分析和復(fù)雜的算法工具可以加快這一進程。默克-莫德納疫苗就是基于這種方法，為每個患者的疫苗納入了數(shù)十種抗原。這種方法也得益于莫德納的mRNA疫苗技術(shù)。

與其他免疫療法一樣，還有待發(fā)現(xiàn)某些腫瘤是否會因免疫反應(yīng)過于“鈍”而無法通過激活被抑制和沉睡的免疫細胞來產(chǎn)生有意義的效果，但希望還是有的。2023年5月，紐約市紀念斯隆-凱特林癌癥中心由維諾德 ? 巴拉錢德朗（Vinod Balachandran）領(lǐng)導(dǎo)的一個團隊表明，德國生物技術(shù)公司BioNTech開發(fā)的一個mRNA疫苗，16名胰腺癌患者中的8名腫瘤進展得到顯著延緩，胰腺癌是一種免疫反應(yīng)“鈍”且極其致命的腫瘤類型。巴特菲爾德仍然保持樂觀，“我沒有理由認為會某類型腫瘤不會受到影響，”她說，“只是難度不同而已。”

資料來源Nature