卡瑞利珠單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌不良反應(yīng)的研究

王志峰,邱麗純,黃偉嬌（廣東省惠州市第三人民醫(yī)院,廣東 惠州 516002）

非小細(xì)胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）是全球范圍內(nèi)最常見的肺癌類型，NSCLC的發(fā)病率一直居高不下。NSCLC是肺癌的主要類型之一[1]。由于NSCLC在早期往往沒有典型癥狀，許多患者在確診時(shí)已經(jīng)進(jìn)入晚期，導(dǎo)致治療難度加大，預(yù)后不佳。因此，尋找更有效的治療方法，特別是免疫治療，對于提高晚期NSCLC患者的生存率周期和生活質(zhì)量至關(guān)重要。免疫治療作為肺癌治療領(lǐng)域的一項(xiàng)重要突破，為晚期NSCLC患者帶來了新的希望?？ㄈ鹄閱慰棺鳛橐环NPD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，通過阻止腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間的相互作用，釋放免疫細(xì)胞的活性，從而增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對腫瘤的攻擊能力。臨床試驗(yàn)表明，卡瑞利珠單抗不僅可以顯著延長NSCLC患者的生存期，還能提高患者的生活質(zhì)量。盡管卡瑞利珠單抗的出現(xiàn)為晚期NSCLC患者帶來了新的希望，但免疫治療也帶來了一系列挑戰(zhàn)。免疫治療可能會(huì)引發(fā)一些與免疫系統(tǒng)過度激活有關(guān)的不良反應(yīng)，這些被稱為免疫相關(guān)性不良事件（irAEs）。這些不良事件可能涉及多個(gè)器官系統(tǒng)，包括皮膚、肺部、肝臟、胃腸道等，嚴(yán)重時(shí)甚至可能危及患者的生命[2]。國產(chǎn)卡瑞利珠單抗于2019年5月在國內(nèi)正式上市，目前已獲批用于晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床治療。由于卡瑞利珠單抗的上市時(shí)間比較短，目前的研究大多仍以有效性為主，但安全性實(shí)際上也是決定臨床用藥方案的重要因素之一[3]。本文以我院腫瘤內(nèi)科收治的100例晚期非小細(xì)胞肺癌患者為研究對象，探究國產(chǎn)卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC的安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院腫瘤內(nèi)科收治的100例晚期非小細(xì)胞肺癌患者為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組、對照組，每組50例。其中對照組男32例，女18例；年齡53-74歲，平均（60.06±6.61）歲；健康狀況ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group），1級15例，2級21例，3級14例；觀察組中男30例，女20例；年齡55-76歲，平均（60.52±6.32）歲；健康狀況ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group），1級18例，2級20例，3級12例。兩組患者的一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。該研究已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審查和批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）原發(fā)性肺癌診療指南（2018版）》晚期非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；②化療前血常規(guī)及心、肝和腎功能均正常；③沒有使用過免疫類化療藥物，且近2周未接受其他放化療治療；④未出現(xiàn)其他不耐受本研究的疾??；⑤能保證良好的依從性，遵從醫(yī)囑；⑥自愿受試，患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的肝、腎、心臟等器官功能不全患者；②孕婦或哺乳期婦女；③心肌梗死、心律失?；颊撸虎軐ρ芯恐锌赡苁褂玫乃幬锍煞执嬖趪?yán)重過敏反應(yīng)的患者。

1.2 方法 對照組采用常規(guī)化療一線治療，使用培美曲塞聯(lián)合順鉑作為化療方案，21d為一個(gè)療程，每個(gè)療程的第1天進(jìn)行藥物給藥。為了降低化療引起的不良反應(yīng)，化療前后給予患者適量的生理鹽水滴注，以維持體液平衡。同時(shí)，在每個(gè)化療周期中，患者需要口服含有葉酸的復(fù)合維生素，特別是在一個(gè)療程的前5天，必須持續(xù)服用，以減輕化療相關(guān)的毒副作用。

觀察組則采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療。在化療方案上與對照組保持一致，仍然使用培美曲塞聯(lián)合順鉑作為化療藥物，藥物劑量、給藥方法以及療程間隔均與對照組相同。觀察組在順鉑滴注完成后的30min內(nèi)，額外靜脈滴注卡瑞利珠單抗，以實(shí)現(xiàn)治療的組合效應(yīng)。

兩組患者均需要接受連續(xù)的化療治療，共計(jì)3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評定標(biāo)準(zhǔn) ①免疫功能：分別于治療前、治療3個(gè)月后，嚴(yán)格按照無菌原則，抽取患者外周血5mL，離心分離出血清送往檢驗(yàn)室，采用流式細(xì)胞儀檢測血清T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。②不良反應(yīng)發(fā)生情況：包括免疫相關(guān)性皮膚病變、免疫相關(guān)性肺部炎癥、胃腸道不良反應(yīng)、免疫相關(guān)性甲狀腺功能異常、免疫相關(guān)性肝功能異常。不良反應(yīng)發(fā)生率=發(fā)生不良反應(yīng)患者例數(shù)/總例數(shù)×100%?；颊呷粲卸喾N不良反應(yīng)則按照最嚴(yán)重的反應(yīng)計(jì)算。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS23.0進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后免疫功能比較 化療前，兩組血清T淋巴細(xì)胞亞群水平比較，免疫狀態(tài)相似，具有可比性（P＞0.05）；治療后，兩組血清T淋巴細(xì)胞亞群水平均有變化，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+三個(gè)亞群的水平均出現(xiàn)下降，而CD8+亞群的水平則呈上升趨勢，且觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+三個(gè)亞群水平均明顯高于對照組，而CD8+亞群的水平則顯著低于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組治療前后血清T淋巴細(xì)胞亞群水平比較(±s)

表1 兩組治療前后血清T淋巴細(xì)胞亞群水平比較(±s)

組別（n=50） CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 35.26±4.72 24.23±4.66 37.13±4.21 27.58±4.02 38.94±4.65 51.11±5.48 0.93±0.21 0.52±0.13觀察組 34.96±4.82 30.02±4.34 37.45±4.19 32.56±3.97 38.24±4.15 45.48±5.66 0.93±0.18 0.73±0.11 t 5.124 1.621 6.312 2.651 9.632 3.254 7.654 3.651 P 0.512 0.003 0.812 0.000 0.891 0.001 0.964 0.000

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)（15例）及總不良反應(yīng)發(fā)生率（30.00%）明顯低于對照組（32例，64.00%），且組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

卡瑞利珠單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌的原理涉及免疫檢查點(diǎn)通路的調(diào)節(jié)。免疫系統(tǒng)通過調(diào)節(jié)信號通路來平衡外來物質(zhì)和自身組織的免疫應(yīng)答[4]。癌癥細(xì)胞可以利用這些免疫檢查點(diǎn)通路來逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。PD-1是免疫檢查點(diǎn)分子，它通過與其配體PD-L1（程序性死亡配體-1）結(jié)合，抑制T細(xì)胞的活性，從而阻止免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞。在NSCLC等腫瘤中，癌細(xì)胞可以過度表達(dá)PD-L1，抑制T細(xì)胞的免疫反應(yīng)[5]?？ㄈ鹄閱慰故且环N抗PD-1抗體，它與PD-1結(jié)合，阻斷PD-1與PD-L1之間的相互作用，從而解除T細(xì)胞的抑制，增強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的攻擊能力，這使得免疫系統(tǒng)能夠更有效地識別和摧毀腫瘤細(xì)胞，從而抑制腫瘤的生長和擴(kuò)散?？ㄈ鹄閱慰惯m用于已經(jīng)進(jìn)行過其他治療，疾病進(jìn)展但不能通過手術(shù)或放射治療的方式來控制病情的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其在晚期NSCLC治療中的潛力[6]。

本次研究結(jié)果表明，采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療與常規(guī)化療一線治療相比，可增強(qiáng)患者的免疫功能，從而達(dá)到降低不良反應(yīng)發(fā)生率的目的。分析原因在于卡瑞利珠單抗通過抑制PD-1通路，激活患者免疫系統(tǒng)，使其能夠更好地對抗非小細(xì)胞肺癌。有研究[7]表明，在某些患者中，卡瑞利珠單抗可以顯著延長患者生存時(shí)間，減緩腫瘤的進(jìn)展，并改善生活質(zhì)量。雖然卡瑞利珠單抗作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期NSCLC患者中顯示出顯著的治療效果，但是不良反應(yīng)的發(fā)生也不可避免。對于免疫相關(guān)性不良事件，早期識別和積極干預(yù)是關(guān)鍵，以減輕其嚴(yán)重性并確?；颊叩闹委熜Ч?。因此在治療過程中，醫(yī)務(wù)人員需要密切監(jiān)測患者的臨床癥狀和生化指標(biāo)，以便及時(shí)調(diào)整治療方案[8]。

綜上所述，卡瑞利珠單抗治療晚期NSCLC患者在取得顯著療效的同時(shí)，也伴隨著一系列不良反應(yīng)。通過合理的治療管理策略，可以最大限度地減少不良事件對患者的影響，提高其治療效果，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。