史哲新教授治療老年急性髓系白血病用藥規(guī)律探析： 基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)

杜陽(yáng)帆,閆理想,郭江水,史哲新*

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,天津 300193;2.國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津 300193)

急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是老年人群常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性疾病。2021年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示超過(guò)半數(shù)的AML患者年齡≥65歲[1],同時(shí),年齡≥60歲為該病的獨(dú)立預(yù)后不良因素[2]。老年AML易繼發(fā)于其他血液系統(tǒng)惡性疾病,復(fù)雜染色體核型檢出率高,多藥耐藥基因表達(dá)率高;且老年人基礎(chǔ)疾病多、臟器功能衰退、骨髓儲(chǔ)備功能不佳,采用標(biāo)準(zhǔn)化療及誘導(dǎo)治療常無(wú)法取得良好的治療結(jié)果。加用中藥治療該病填補(bǔ)了單純西藥治療的不足,中藥在改善患者基礎(chǔ)狀態(tài)、緩解化療副作用和預(yù)防復(fù)發(fā)等方面具有優(yōu)勢(shì)。本課題前期研究證實(shí)加用中藥湯劑治療老年AML確能提高臨床療效、減少不良事件的發(fā)生[3-4]。

史哲新教授是天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科主任醫(yī)師,博士生導(dǎo)師,國(guó)家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)學(xué)科、國(guó)家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)專(zhuān)科學(xué)科帶頭人,第三批全國(guó)優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才,從事中西醫(yī)結(jié)合血液內(nèi)科臨床、科研和教育工作三十余年,在老年AML治療方面有著豐富的臨床經(jīng)驗(yàn),作為帶頭人完成《老年急性髓系白血病(非急性早幼粒細(xì)胞白血病)中西醫(yī)結(jié)合診療專(zhuān)家共識(shí)》的制定,確立了老年AML的中西醫(yī)結(jié)合分層治療辦法。本研究整理史哲新教授治療老年AML的中藥處方,通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘方法總結(jié)史教授治療老年AML的經(jīng)驗(yàn)及學(xué)術(shù)思想,以期為臨床提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源

收集2020年9月-2022年9月于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院史教授門(mén)診就診的老年AML患者的中藥處方資料,錄入Microsoft office Excel建立數(shù)據(jù)庫(kù),由雙人核對(duì)保證數(shù)據(jù)的完整性與準(zhǔn)確性。

1.2 診斷與納排標(biāo)準(zhǔn)

急性髓系白血病診斷參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)(第四版)》[5],納入符合AML診斷標(biāo)準(zhǔn)、年齡≥60周歲的患者。排除急性早幼粒細(xì)胞白血病,及病歷資料不全的患者。

1.3 中藥名稱(chēng)規(guī)范

中藥飲片名稱(chēng)根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典(2020年版)》一部[6]及《中藥學(xué)》[7]進(jìn)行規(guī)范化處理,并區(qū)別同一藥材的不同飲片,如“地黃”規(guī)范為“生地黃”,與“熟地黃”相區(qū)別;“北敗醬”規(guī)范為“敗醬草”;“炒白術(shù)”規(guī)范為“麩炒白術(shù)”等。

1.4 數(shù)據(jù)處理

應(yīng)用Microsoft office Excel軟件對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中的藥物進(jìn)行頻次頻率統(tǒng)計(jì)及性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì);應(yīng)用IBM SPSS Statistics 26.0軟件對(duì)藥物進(jìn)行聚類(lèi)及因子分析;應(yīng)用IBM SPSS Modeler 18.0軟件對(duì)藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析并繪制模型圖。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次分析

共收集到中藥處方133首,涉及中藥藥味125味,總用藥頻數(shù)2 461次,平均每首方劑用藥19味。其中,使用頻次前30位的中藥飲片見(jiàn)表1,頻次前3位的中藥飲片分別是炒雞內(nèi)金、茯苓和茜草、白花蛇舌草和全蝎。參照由凌一揆主編的《中藥學(xué)》[7]對(duì)高頻藥物進(jìn)行分類(lèi)整理,發(fā)現(xiàn)涉及10類(lèi)藥物,其中使用最多的為補(bǔ)虛藥,其后依次是止血藥、利水滲濕藥等。見(jiàn)表2。

2.2 性味歸經(jīng)分析

對(duì)錄入的中藥進(jìn)行屬性統(tǒng)計(jì),結(jié)果顯示,藥性以寒性使用頻次最多,其次依次為平、溫、涼、熱;藥味以甘味使用頻次最多,其次依次為苦、辛、淡、澀、酸、咸;歸經(jīng)以入脾經(jīng)頻次最多,其次依次為肺、肝、胃、心、腎、小腸、膀胱、大腸、膽、三焦、心包。見(jiàn)圖1。

圖1 中藥性味歸經(jīng)雷達(dá)圖

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對(duì)使用頻次由高到低排序的前30味高頻中藥進(jìn)行基于Apriori算法的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,設(shè)置最低條件支持度為40%,最小規(guī)則置信度為95%,設(shè)定前項(xiàng)數(shù)為2,關(guān)聯(lián)規(guī)則“前項(xiàng)→后項(xiàng)”,按置信度從高到低排序得到9個(gè)核心三藥組合:清半夏、白花蛇舌草→陳皮,清半夏、全蝎→陳皮,仙鶴草、側(cè)柏葉→茜草等,見(jiàn)表3。設(shè)置最低條件支持度為50%,最小規(guī)則置信度為85%,設(shè)定前項(xiàng)數(shù)為1,關(guān)聯(lián)規(guī)則“前項(xiàng)→后項(xiàng)”,按支持度從高到低排序得到9個(gè)核心藥對(duì):白花蛇舌草→全蝎,全蝎→白花蛇舌草,陳皮→清半夏等,見(jiàn)表4。所有規(guī)則提升度均>1,表明各藥物組合均存在良好關(guān)聯(lián)性。

表3 三藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表4 藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

設(shè)置弱鏈接上限為10、強(qiáng)鏈接下限為30,繪制網(wǎng)絡(luò)圖,展示藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則及其鏈接強(qiáng)弱程度,關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖中線(xiàn)條顏色深表示藥物間關(guān)聯(lián)度高,同時(shí)出現(xiàn)的可能性大,見(jiàn)圖2。由圖2可見(jiàn)有較強(qiáng)相關(guān)性的藥物是全蝎、黨參片、白花蛇舌草、清半夏、陳皮、茯苓、茜草、炒雞內(nèi)金。

圖2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 聚類(lèi)分析

對(duì)用藥頻數(shù)排序前30位的高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi),方法選擇組間連接及皮爾遜相關(guān)性,設(shè)置最小聚類(lèi)數(shù)為2、最大聚類(lèi)數(shù)為10,得到聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖,見(jiàn)圖3。據(jù)圖3顯示,當(dāng)類(lèi)間距為22.5時(shí),30味藥物可形成5個(gè)聚類(lèi)處方,分別是A1:焦六神曲、焦麥芽、火麻仁、側(cè)柏葉、仙鶴草、茜草、白茅根;A2:黃芪、當(dāng)歸、蒲公英、澤瀉;A3:酒女貞子、墨旱蓮、白花蛇舌草、全蝎;A4:制遠(yuǎn)志、麩炒白術(shù)、黨參片、炒雞內(nèi)金、酸棗仁;A5:甘草片、首烏藤、陳皮、清半夏、三七粉、茯苓、姜厚樸、北柴胡、麩炒枳殼、茵陳。

圖3 高頻藥物聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖

2.5 高頻藥物因子分析

對(duì)用藥頻數(shù)前20位的高頻藥物進(jìn)行因子分析,KMO和巴特利特檢驗(yàn)顯示:KMO值0.512,巴特利特球形度檢驗(yàn)近似卡方1 199.601,自由度190,顯著性0.000,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明數(shù)據(jù)適合進(jìn)行因子分析。選擇主成分分析,生成碎石圖,可得6個(gè)特征值>1的公因子,見(jiàn)圖4,累積方差貢獻(xiàn)率為67.736%。進(jìn)行最大方差法因子旋轉(zhuǎn),設(shè)置載荷系數(shù)絕對(duì)值>0.4,得到旋轉(zhuǎn)后的成分矩陣,提取出6個(gè)公因子列表展示,見(jiàn)表5。并得到根據(jù)旋轉(zhuǎn)元件矩陣生成的旋轉(zhuǎn)空間組件圖,見(jiàn)圖5。

圖4 高頻藥物因子分析碎石圖

圖5 高頻藥物因子分析旋轉(zhuǎn)空間組件圖

表5 高頻藥物公因子成分

3 討論

現(xiàn)代中醫(yī)將急性白血病稱(chēng)為“急髓毒”“骨髓癌”,認(rèn)為其發(fā)生與毒邪相關(guān),核心病機(jī)為正氣虛損、內(nèi)邪滋生、邪毒內(nèi)侵而致病[8,9],以髓毒為病理基礎(chǔ),正虛為發(fā)病關(guān)鍵。史哲新教授認(rèn)為,老年AML的治療當(dāng)以扶助正氣、補(bǔ)益虛損為根本,正盛則可以退邪;又以攻克邪氣、清除髓毒為關(guān)鍵,攻邪則正得以安;同時(shí)調(diào)攝血液防止出血,結(jié)合患者刻下癥加減用藥。本研究總結(jié)史教授辨治老年AML的經(jīng)驗(yàn)和用藥特點(diǎn)如下。

3.1 益氣健脾,扶正氣以制毒邪

因年老體衰,正氣懈惰,老年AML患者面臨著毒邪膠著難祛,進(jìn)一步損傷機(jī)體,復(fù)發(fā)難治率高,化療等峻猛攻伐的治療手段難以堅(jiān)持應(yīng)用的問(wèn)題。針對(duì)此,史教授以益氣健脾法為主治療,輔以和胃、補(bǔ)陰之法,以扶助正氣、補(bǔ)益虛損。益氣健脾、補(bǔ)益中焦可使氣血化生有源,補(bǔ)后天之本充養(yǎng)一身之正氣,用以抵抗毒邪;和胃之法助脾消化,一方面加強(qiáng)中焦補(bǔ)益作用,另一方面可助藥物吸收;補(bǔ)陰之法可資陰血、養(yǎng)骨之膏髓,亦能改善化療傷陰傷血的副作用。

所用藥物平、溫二性占比高,甘味最多,歸脾經(jīng)最多。高頻藥物分類(lèi)得到常用的益氣藥物黨參、黃芪、甘草片、麩炒白術(shù),常用健脾和胃藥物炒雞內(nèi)金、茯苓、陳皮、清半夏、焦三仙等。結(jié)合關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類(lèi)及因子分析可得益氣健脾的常用藥對(duì)為黃芪-當(dāng)歸、陳皮-清半夏、黨參片-麩炒白術(shù)、黃芪-炒雞內(nèi)金、茯苓-甘草片等,常用補(bǔ)陰藥對(duì)為酒女貞子-墨旱蓮。黃芪、當(dāng)歸二藥為經(jīng)典方劑當(dāng)歸補(bǔ)血湯的主要成分,《醫(yī)方考》言:“補(bǔ)血湯者,有形之血不能自生,生于無(wú)形之氣故也?！秲?nèi)經(jīng)》曰‘陽(yáng)生陰長(zhǎng)’,是之謂爾?！碑?dāng)歸補(bǔ)血湯補(bǔ)氣以鼓動(dòng)血脈,補(bǔ)陽(yáng)生陰助好血化生,使正氣得到充養(yǎng)。參、苓、術(shù)、草四藥組成四君子湯,《醫(yī)方考》言其“四藥皆甘溫,甘得中之味,溫得中之氣,猶之不偏不倚之君子也”,四君子湯為益氣健脾第一方,是扶助正氣、改善機(jī)體基礎(chǔ)條件的良方。陳皮、清半夏則取意于二陳湯,是燥濕化痰、理氣和中的基礎(chǔ)藥對(duì),助中焦運(yùn)化。女貞子、墨旱蓮為二至丸,滋陰養(yǎng)血、清補(bǔ)肝腎、益髓填精,二藥配合,益下榮上,為平補(bǔ)精髓的佳方。臨床診療中史教授常將以上幾首基礎(chǔ)方合用共奏扶正補(bǔ)益之效。

3.2 解毒,清髓毒而養(yǎng)正氣

扶正祛邪、清除癌毒是治療惡性腫瘤的主要治則[10]。老年AML髓毒難清是亟待解決的重要問(wèn)題,但由于老年人體質(zhì)不似青壯年之盛壯,治療時(shí)不可急功近利迅猛攻伐,必以扶助正氣與祛除邪氣并重,使邪去正復(fù)方可療愈,因而解毒之藥選取須精簡(jiǎn)高效。

結(jié)合高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類(lèi)及因子分析可得最常用解毒抗癌藥對(duì):全蝎-白花蛇舌草。全蝎為中醫(yī)“以毒攻毒”理念的典型例證,正所謂毒邪深則非攻不可,用有毒藥物借其峻猛之性以攻邪,借藥毒對(duì)抗癌毒。本病髓毒位深難及,治療運(yùn)用全蝎性峻力猛行竄之特性則可直達(dá)病所?，F(xiàn)代藥理研究證明蝎毒多肽作為中藥全蝎中的有效成分可直接影響白血病干細(xì)胞活性,抑制增殖,誘導(dǎo)其分化與凋亡[11-12],從而控制疾病。白花蛇舌草為草本清熱解毒治療癌病的代表,其性寒涼,味甘、苦,用于本病常出現(xiàn)的毒熱熾盛證有良好效果。現(xiàn)代臨床將其用于多種惡性疾病均有獲益[13],現(xiàn)代藥理研究也證實(shí)白花蛇舌草具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、抗癌抗炎的作用[14-15]。史教授治療本病時(shí)常以此藥對(duì)為清熱解毒、消散痼疾的基礎(chǔ)藥對(duì)。

3.3 止血調(diào)血,控血液而護(hù)元真

貧血、出血是白血病常見(jiàn)的臨床現(xiàn)象,老年患者骨髓儲(chǔ)備不佳、血管狀態(tài)不好,常表現(xiàn)為更難恢復(fù)的骨髓抑制和更多的出血意外,重要臟器的出血意外會(huì)危及患者生命,因而止血調(diào)血在治療中非常重要。

結(jié)合因子分析F1、聚類(lèi)及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可以得到最常用止血藥物組合為茜草、側(cè)柏葉、仙鶴草、白茅根、三七粉,與傳統(tǒng)止血方劑茜根散相比,本藥物組合取止血之意而去滋養(yǎng)之性,不用阿膠、地黃等氣味厚重之品,恐其性戀邪;又在止血藥物選用時(shí)側(cè)重選帶有祛瘀作用的藥味,意在調(diào)控血液。皮下出血即為離經(jīng)之血,為瘀血,唐容川《血證論》有言:“凡系離經(jīng)之血,與營(yíng)養(yǎng)周身之血已睽絕而不合,此血在身,不能加于好血,而反阻新血之化權(quán),故凡血證,總以祛瘀為要。”此瘀血因出血而得,因此不可用桃仁、紅花等活血之品祛瘀,只可止血,兼以祛瘀。茜草、三七等品尤為合適,止血而不滯血,祛瘀而不傷正。此外,養(yǎng)心也是調(diào)攝血液的重要部分,六十歲心氣始衰,難以控?cái)z血液,久病氣血不足也會(huì)損傷心氣,史教授常用當(dāng)歸、制遠(yuǎn)志、炒酸棗仁、首烏藤等藥物以養(yǎng)心安神,使心得養(yǎng)以調(diào)控血液,并可改善患者因貧血產(chǎn)生的心悸不寐等不適癥狀。

3.4 用藥特色中正平和、動(dòng)靜結(jié)合

本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示藥物寒熱屬性比例相差不大,并多選用平性藥物,藥味以甘、苦、辛、淡為多,體現(xiàn)出遣方用藥的佐治與平衡,全方不過(guò)寒過(guò)熱,而是和緩補(bǔ)虛以扶正、量體攻伐以祛邪,契合老年患者體質(zhì)與狀態(tài)。補(bǔ)虛扶正時(shí)常用當(dāng)歸補(bǔ)血湯、四君子湯、二陳湯、二至丸化裁;攻邪之時(shí)常以毒攻毒與清熱解毒二法結(jié)合,用全蝎、白花蛇舌草等藥物,解毒抗癌而防傷正。寒溫相佐、攻補(bǔ)結(jié)合,表現(xiàn)出中正平和的用藥特點(diǎn)。

方中常加用動(dòng)藥如柴胡、麩炒枳殼、姜厚樸以行氣,澤瀉以利水滲濕,可助中焦運(yùn)化,達(dá)到補(bǔ)而不滯的目的;在攻邪時(shí),全蝎等蟲(chóng)類(lèi)藥物的走竄捜剃之動(dòng)力可松透病根,解毒而消散痼疾[16]。另外,止血時(shí)注重止而不滯,常用茜草、三七、仙鶴草等藥物以調(diào)血祛瘀,均體現(xiàn)出動(dòng)靜結(jié)合的特點(diǎn)。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述,史哲新教授治療老年AML時(shí),主要以益氣健脾來(lái)扶正,解毒抗癌以祛邪,兼以止血調(diào)血法調(diào)攝血液改善狀態(tài),用藥具有攻補(bǔ)兼施、中正平和、動(dòng)靜結(jié)合的特點(diǎn)。本研究通過(guò)中藥處方數(shù)據(jù)挖掘,總結(jié)史哲新教授治療老年AML的用藥規(guī)律及學(xué)術(shù)思想,以期為疾病的治療提供參考依據(jù)。