熱療在肝癌治療中的研究進(jìn)展

聶榮軍, 李書有, 張維明, 韋志松, 黃 歡, 林國(guó)享

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬武鳴醫(yī)院 腫瘤科, 廣西 南寧, 530199)

原發(fā)性肝癌(PHC)是指來(lái)源于干細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤,是常見(jiàn)的惡性腫瘤類型之一,惡性程度高、預(yù)后差[1]。根據(jù)中國(guó)國(guó)家癌癥發(fā)布中心公布的數(shù)據(jù), 2020年中國(guó)肝癌發(fā)病41萬(wàn)例,排在癌癥種類發(fā)病第5位[2]。臨床上常用的肝癌治療手段主要包括肝切除術(shù)、肝移植術(shù)、局部治療[包括肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)、射頻消融治療(RFA)、放射治療]、全身治療(包括靶向治療、化學(xué)治療、免疫治療、中醫(yī)中藥治療等)[3]。

根治性手術(shù)切除是早期原發(fā)性肝癌的首選方案,主要適用于肝臟儲(chǔ)備功能良好的Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期以及部分Ⅱb期、Ⅲa期患者。對(duì)于中晚期肝癌,則采取局部治療聯(lián)合全身治療的綜合治療方案[4]。本研究對(duì)熱療在肝癌中的應(yīng)用進(jìn)行歸納總結(jié),現(xiàn)綜述如下。

1 熱療治療腫瘤的原理

熱療應(yīng)用致熱源的熱效應(yīng),提高全身或腫瘤組織的溫度,利用熱作用及其繼發(fā)效應(yīng)維持一定時(shí)間以殺滅腫瘤細(xì)胞。主要分子機(jī)制如下。

1.1 熱療對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接破壞

高熱致細(xì)胞膜損傷使細(xì)胞通透性增加引起蛋白外溢,核染色質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。同時(shí),高熱可致高爾基體受到損壞,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)運(yùn)來(lái)的蛋白類物質(zhì)無(wú)法進(jìn)一步加工、存儲(chǔ)和運(yùn)輸,細(xì)胞結(jié)構(gòu)無(wú)法修復(fù)致細(xì)胞進(jìn)一步破壞而最終死亡[5]。

1.2 熱療影響腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)

細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄、DNA復(fù)制、DNA修復(fù),都需要細(xì)胞內(nèi)動(dòng)態(tài)蛋白復(fù)合體的正常功能,熱療的加熱作用導(dǎo)致蛋白復(fù)合體展開(kāi)和聚集受損而喪失正常功能,抑制DNA合成及修復(fù),從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其凋亡。該作用可在腫瘤細(xì)胞受到放療、化療等因素作用下進(jìn)一步放大,是熱療治療增敏的作用原理[6]。

1.3 熱療促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡

高熱導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集,并在G2/M期阻止細(xì)胞周期進(jìn)展; 高熱還誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生大量的活性氧導(dǎo)致細(xì)胞抗氧化能力減弱,細(xì)胞毒性程度增加,觸發(fā)過(guò)氧化反應(yīng),誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)發(fā)生過(guò)氧化,使細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)發(fā)生不可逆損傷導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[7]。熱療分為局部熱療(包括淺表熱療、腔內(nèi)加熱和插植熱療)、區(qū)域熱療(深部腫瘤加熱及各種熱灌注技術(shù))、整體熱療,臨床上常將深部熱療應(yīng)用于肝癌治療。

2 熱療聯(lián)合局部治療在肝癌中的應(yīng)用

除了早期肝癌患者的手術(shù)治療外, TACE、射頻消融、放療等局部治療手段是中晚期肝癌的重要選擇,熱療聯(lián)合局部治療可起到協(xié)同殺傷、治療增敏的作用,顯著改善肝癌療效及總生存期[8-9]。

2.1 熱療聯(lián)合TACE

TACE是治療中晚期肝癌最常用手段,其采用個(gè)體化、大劑量碘油加局部灌注化療藥物,利用高濃度的化療藥物直接作用于腫瘤及栓塞劑阻斷腫瘤供血?jiǎng)用},從而直接和間接引起腫瘤缺氧壞死[10]。由于肝組織側(cè)支循環(huán)豐富、腫瘤組織新生血管能力強(qiáng),單純TACE治療往往無(wú)法達(dá)到理想的療效, TACE常與靶向、化療、放療、射頻消融、免疫治療等聯(lián)合應(yīng)用[11-12], 也可作為根治性切除手術(shù)的輔助治療[13]。研究[14-15]發(fā)現(xiàn), TACE聯(lián)合熱療可以提高中晚期肝癌療效。彭冰等[16]研究發(fā)現(xiàn), TACE術(shù)后放療聯(lián)合熱療可增強(qiáng)中晚期患者近期療效,提高生存率及減少不良反應(yīng)。熱療聯(lián)合TACE的療效明顯,其安全性也得到普遍的認(rèn)可。黃芹青等[17]研究納入62例中晚期原發(fā)性肝癌患者并隨機(jī)分為2組,研究組接受TACE聯(lián)合深部熱療,對(duì)照組接受單純TACE, 結(jié)果顯示研究組的腫瘤控制有效率67.7%顯著高于對(duì)照組的38.7%, AFP下降水平也更顯著,治療組總生存率、中位生存時(shí)間均顯著優(yōu)于對(duì)照組,并未增加治療毒性。薄雪萍等[18]將50例接受超選擇性肝腫瘤供血?jiǎng)用}化療栓塞術(shù)(S-TACE)原發(fā)性肝癌患者隨機(jī)分為2組,治療組25例患者接受S-TACE聯(lián)合肝區(qū)局部高頻深部熱療治療,對(duì)照組患者則單純接受S-TACE治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組患者肝功能保護(hù)更好,血管生成因子VEGF等下降更顯著,手術(shù)治療副反應(yīng)發(fā)生率更低, 2年生存率更高。相關(guān)研究[19]還表明熱療可有效緩解患者TACE術(shù)后肝區(qū)疼痛,提高生活質(zhì)量,降低血管生成因子,增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)功能等。

2.2 熱療聯(lián)合射頻消融

射頻消融是肝癌常用治療手段之一,主要利用具有消融和切割功能的射頻治療儀發(fā)出射頻電流,電流流經(jīng)人體組織時(shí),因電磁場(chǎng)的快速變化使組織內(nèi)水分子高速運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生熱量,致使腫瘤組織溫度升高、水分蒸發(fā)、干燥、固縮脫落以致無(wú)菌性壞死而達(dá)到治療腫瘤目的[20]。RFA常用與TACE序貫應(yīng)用,并配合靶向治療、免疫治療等,可有效提高治療有效率及生存率[21-22]。王薇等[9]將100例原發(fā)性肝癌、肝轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分成2組,對(duì)照組接受TACE術(shù),觀察組則在TACE術(shù)后射頻消融聯(lián)合熱療,結(jié)果顯示觀察組總體有效率顯著高于對(duì)照組,并一定程度上改善了患者的生活質(zhì)量。此外,張厚云等[23]納入84例中晚期肝癌患者分組接受射頻消融、高頻熱療、射頻消融聯(lián)合高頻熱療治療,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組患者外周血T細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)更高, AFP下降顯著優(yōu)于其他2組。

2.3 熱療聯(lián)合放療

放射治療是利用放療設(shè)備產(chǎn)生的光子或粒子射線在腫瘤組織中產(chǎn)生電離輻射,破壞腫瘤細(xì)胞的DNA結(jié)構(gòu)從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、殺傷腫瘤細(xì)胞,最終達(dá)到治療腫瘤目的[24], 肝癌主要采用調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)方式。

熱療和放療在細(xì)胞增殖周期的作用位點(diǎn)不同,熱療主要對(duì)S期細(xì)胞起作用,放療主要作用于G1和G2/M期細(xì)胞,因此兩者在細(xì)胞時(shí)相上有互補(bǔ)作用; 熱療對(duì)低pH值腫瘤細(xì)胞作用效果好,而放療則對(duì)高pH值細(xì)胞作用更明顯,故在腫瘤細(xì)胞外環(huán)境方面,熱療與放療也有互補(bǔ)作用[25-26]; 熱療還可通過(guò)改善腫瘤乏氧狀態(tài),增加放療敏感性[27]。南征等[28]收集2018年1月—2019年1月收治的50例中晚期肝細(xì)胞肝癌患者,對(duì)比接受調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合局部熱療(n=25)和單純調(diào)強(qiáng)放療(n=25)的2組患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組患者客觀緩解率顯著高于單純放療組。YU J I等[29]開(kāi)展的一項(xiàng)TACE術(shù)后接受放療聯(lián)合熱療治療合并門靜脈腫瘤血栓肝細(xì)胞癌的前瞻性Ⅱ期試驗(yàn)中, 46例患者于TACE術(shù)后1周接受每周2次共6周的熱療、術(shù)后2周開(kāi)始接受放療(35 Gy/10次),結(jié)果顯示接受該聯(lián)合治療方案患者完全緩解10例(21.7%), 部分緩解27例(47.8%), 大多數(shù)毒性為Ⅰ級(jí)或者Ⅱ級(jí),結(jié)論為該聯(lián)合治療模式有良好的治療應(yīng)答率和可接受的毒性。彭冰等[16]的研究納入63例已行TACE術(shù)治療的原發(fā)性肝癌患者,隨機(jī)分為2組分別接受伽馬刀聯(lián)合熱療(實(shí)驗(yàn)組)和單純接受伽馬刀(對(duì)照組)治療,放療為4 000～6 600 cGy/20～33 f, 熱療為每周2次。對(duì)比實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組結(jié)果,有效率70.59%、58.62%, 局部控制率91.8%、79.31%, 實(shí)驗(yàn)組1～3年生存率更顯著增高; 結(jié)果顯示放療聯(lián)合熱療可以顯著提高患者近期臨床緩解率,延長(zhǎng)生存期,提高患者功能評(píng)分KPS, 降低AFP水平,且未增加不良反應(yīng)。當(dāng)然,臨床實(shí)際中,熱療聯(lián)合放療往往是在TACE術(shù)基礎(chǔ)上應(yīng)用,相關(guān)報(bào)道[30]表明三者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)提高近期療效、生存率都有明顯作用,且并未增加毒副作用。

3 熱療聯(lián)合全身治療在肝癌中的應(yīng)用

肝癌全身治療主要包括分子靶向治療、化學(xué)治療、中醫(yī)中藥治療及抗病毒治療等,近年來(lái)興起的免疫治療也被廣泛應(yīng)用于肝癌中。

3.1 熱療聯(lián)合免疫治療及靶向治療

靶向治療是肝癌全身治療的重要一線治療手段,包括多靶點(diǎn)絡(luò)氨酸激酶抑制劑(TKI)(包括侖伐替尼、索拉非尼、多納菲尼等)、血管生成因子受體(VEGFR)拮抗劑(阿帕替尼、阿昔替尼等)、VEGF/VEGFR單抗(貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗)等[31-32]。此外,近年來(lái)快速發(fā)展的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)治療也已成為肝癌全身治療的重要組成部分,但目前的證據(jù)表明單一ICIs治療肝癌的有效率仍較低,無(wú)法獨(dú)立成為肝癌的一線治療方案[33]。國(guó)內(nèi)外指南推薦免疫治療藥物如阿替利珠單抗、信迪利單抗等主要聯(lián)合靶向治療藥物貝伐珠單抗應(yīng)用在不可切除或轉(zhuǎn)移性肝癌的一線治療,較單獨(dú)使用免疫或靶向藥物可獲得更好的療效[34]。

熱療能有效地激活機(jī)體免疫活性,并能誘導(dǎo)一些凋亡基因表達(dá),提高靶向治療、免疫治療及抗血管生成治療等的療效[35-36]。來(lái)自劍橋大學(xué)GRAY M D等[37]的Ⅰ期前瞻性臨床試驗(yàn)中,使用聚焦超聲熱療技術(shù)促進(jìn)腫瘤靶向治療藥物向腫瘤組織內(nèi)的輸送,可顯著改善腫瘤內(nèi)靶向藥物的劑量,實(shí)現(xiàn)給定藥物劑量的合理分布。另一項(xiàng)臨床研究[38]也得出了相似的結(jié)果。孫俊仁等[39]開(kāi)展的一項(xiàng)在實(shí)體瘤患者使用熱療聯(lián)合過(guò)繼T細(xì)胞免疫治療的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,將33例實(shí)體瘤患者納入研究,分別接受熱療聯(lián)合過(guò)繼T細(xì)胞免疫治療患者和僅接受T細(xì)胞免疫治療,檢測(cè)患者經(jīng)不同治療后外周血測(cè)量細(xì)胞因子水平和淋巴細(xì)胞亞群,結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受聯(lián)合治療可更好地促進(jìn)T細(xì)胞受體多樣性,血清IL-2、IL-4、TNF-α和IFN-γ出現(xiàn)更好變化。由于中晚期肝癌的治療往往是采取綜合治療,目前有關(guān)熱療聯(lián)合靶向及免疫治療的證據(jù)更多融合于TACE、RFA、IMRT等[40-41]。

3.2 熱療聯(lián)合化療

肝癌的化療主要用于一線治療不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期和轉(zhuǎn)移性肝癌,常選用FOLFOX4方案[42]。熱療與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用,可以擴(kuò)張腫瘤局部血管、增加腫瘤組織血流,增加腫瘤細(xì)胞通透性,利于藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),并促進(jìn)藥物與腫瘤細(xì)胞DNA的結(jié)合,抑制癌細(xì)胞DNA損傷修復(fù),從而增強(qiáng)化療的療效[43]。HUANG Z Z等[44]的研究表明熱療聯(lián)合HSP90抑制劑化療藥阿螺旋霉素(17-DMAG), 可增加肝癌細(xì)胞活性氧和促進(jìn)DNA損傷而提高肝癌細(xì)胞G2/M期阻滯和細(xì)胞凋亡率而提高療效。研究發(fā)現(xiàn)17-DMAG聯(lián)合1.5 h全身熱療可顯著抑制小鼠移植瘤生長(zhǎng),結(jié)果提示熱療可以提高肝癌對(duì)17-DMAG藥物的敏感性。GAO J等[45]通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用42 ℃高頻熱療可以促進(jìn)脂質(zhì)體阿霉素進(jìn)入肝癌HepG2細(xì)胞,從而提高化療藥阿霉素對(duì)肝癌細(xì)胞的殺滅作用,提高肝癌的療效。

劉海波等[46]納入126例接受FOLFOX4方案化療的晚期原發(fā)性肝癌患者并隨機(jī)分配成2組,治療組66例每周期化療期間聯(lián)合局部區(qū)域熱療,每天1次,共5次; 對(duì)照組則單純接受化療。對(duì)比治療組、對(duì)照組結(jié)果,完全緩解7、2例,部分緩解13、6例,疾病穩(wěn)定18、14例, 中位生存時(shí)間7.2、6.5個(gè)月,提示熱療聯(lián)合FOLFOX4化療方案可提高治療晚期原發(fā)性肝癌療效。此外,李巍等[47]在探討奧沙利鉑化療方案聯(lián)合熱療治療原發(fā)性肝癌的臨床療效的研究中,將90例原發(fā)性肝癌患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組(各45例),對(duì)照組常規(guī)接受奧沙利鉑化療,觀察組則在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用熱療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組治療有效率、血液免疫細(xì)胞(CD4+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞等)含量顯著高于對(duì)照組,且不良反應(yīng)更少。

3.3 熱療聯(lián)合中醫(yī)中藥治療

中國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)中藥有提高肝癌患者機(jī)體免疫抵抗力、減輕肝癌局部及全身治療不良反應(yīng)的作用,并可在局部治療后護(hù)肝利膽,延長(zhǎng)生存期,提高總生存率,降低復(fù)發(fā)和提高生活質(zhì)量[48]。周宇姝等[49]研究熱療結(jié)合健脾理氣抑瘤方體外誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞HepG2凋亡的作用和機(jī)制,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單純使用健脾理氣抑瘤方相比,聯(lián)合應(yīng)用熱療可明顯抑制肝癌細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,其機(jī)制可能與上調(diào)促凋亡蛋白Bax的表達(dá)、下調(diào)抑凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)有關(guān),表明熱療與中藥聯(lián)合有明顯的協(xié)同效應(yīng)。相關(guān)研究[50]還表明,雷公藤內(nèi)脂醇聯(lián)合熱療較單純應(yīng)用雷公藤內(nèi)脂醇更有效地抑制肝癌細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡,其機(jī)制可能是該聯(lián)合治療方案上調(diào)P62蛋白表達(dá)、抑制細(xì)胞自噬。在臨床證據(jù)方面,梁桂杰等[51]的研究納入84例中晚期原發(fā)性肝癌患者,對(duì)照組40例接受TACE+熱療治療方案,治療組44例患者給予益脾正肝方+TACE+熱療方案,結(jié)果顯示治療組患者血清腫瘤標(biāo)志物AFP、CEA、TPA、CA199等均較對(duì)照組顯著降低,肝功能保護(hù)更好。也有相關(guān)報(bào)道[52]表明外敷中藥聯(lián)合深部熱療治療中晚期肝癌可延長(zhǎng)生存時(shí)間,提高生活質(zhì)量。

4 總結(jié)與展望

肝癌惡性程度高,預(yù)后差,生存率低,中晚期肝癌常采取綜合治療方案。熱療作為有效的腫瘤治療手段之一,常聯(lián)合局部、全身治療應(yīng)用于肝癌治療,與TACE、射頻消融、放化療、靶向治療及免疫治療等有協(xié)同效應(yīng),在提高療效、生存率及生活質(zhì)量上有良好作用。