伏諾拉生與阿莫西林二聯(lián)方案根除幽門螺桿菌的真實(shí)世界研究Δ

黃元龍 ，左后東 ，毛本紅 ，趙 薇 ，張 英 ，李亞雄 ，應(yīng) 吟 ，甘 露 （.成都新華醫(yī)院消化內(nèi)科，成都 60067；2.成都新華醫(yī)院放射科，成都 60067；3.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科/四川醫(yī)學(xué)影像學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 南充 637000）

目前，國內(nèi)外診治共識均將幽門螺桿菌（Helicobacterpylori，HP）感染定義為一種感染性疾病[1]。HP感染者幾乎都存在慢性活動性胃炎，部分患者后期還會出現(xiàn)消化性潰瘍、HP 相關(guān)消化不良、腸型胃癌等癥，所以在無抗衡因素的情況下，臨床均建議根除HP[2]。HP 感染的初次治療方案眾多，從傳統(tǒng)的三聯(lián)方案、非鉍劑四聯(lián)方案到現(xiàn)在的含鉍劑經(jīng)典一線四聯(lián)方案，但臨床實(shí)踐顯示，上述方案均存在副作用大、耐藥率高、根除率低和患者依從性差的問題[3―4]。因此，如何高效進(jìn)行HP根除治療一直是臨床相關(guān)研究的熱點(diǎn)。

抗生素敏感性和胃液pH是影響HP根除率的2個關(guān)鍵因素，傳統(tǒng)三聯(lián)及四聯(lián)治療方案中除阿莫西林外，其余抗生素普遍存在耐藥率高、不良反應(yīng)多、可及性差等不足，難以基于抗生素本身進(jìn)行治療方案優(yōu)化，故有必要以提高胃液pH 為切入點(diǎn)去挖掘新的HP 根除治療方案[5]。雙重療法由大劑量質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）聯(lián)合大劑量阿莫西林組成，因具有較好的療效而受到臨床關(guān)注[6]。PPI 的抑酸強(qiáng)度及抑酸持續(xù)時間對HP 的根除治療起到了至關(guān)重要的作用，但現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，PPI存在抑酸持續(xù)時間短、僅對活性質(zhì)子泵有抑制作用、藥效易受食物影響等缺點(diǎn)，難以維持HP根除治療所需的胃液pH[7]。近幾年，新型鉀離子競爭性酸阻滯劑（potassium-competitive acid blocker，P-CAB）——伏諾拉生（vonoprazan）在反流性食管炎、十二指腸潰瘍等酸相關(guān)疾病的治療中均表現(xiàn)出較好的效果，備受學(xué)者關(guān)注。與PPI 相比，伏諾拉生具有首劑全效、強(qiáng)效持久抑酸、半衰期長、不良反應(yīng)發(fā)生率低和患者依從性好的等優(yōu)點(diǎn)[8]；同時臨床實(shí)踐證實(shí)，伏諾拉生聯(lián)合阿莫西林的多頻次給藥雙重療法，以及聯(lián)合克拉霉素的多頻次給藥三聯(lián)療法，對HP 感染初次治療患者具有較好的療效[9]，但PCAB的具體給藥頻次及劑量尚無確切標(biāo)準(zhǔn)，且尚缺乏針對單次常規(guī)劑量伏諾拉生聯(lián)合阿莫西林二聯(lián)方案的相關(guān)研究?；诖?，本研究以HP 感染初次治療患者為對象，綜合考慮伏諾拉生的半衰期和抑酸時長，以經(jīng)典的含鉍劑四聯(lián)療法為對照，評價常規(guī)劑量伏諾拉生（每天1次）聯(lián)合常規(guī)劑量阿莫西林（每天2次）二聯(lián)方案的有效性、安全性及經(jīng)濟(jì)性，以期為HP感染初次治療患者提供更多的選擇。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)

本研究運(yùn)用真實(shí)世界的前瞻性隊(duì)列研究方法進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并在中國臨床試驗(yàn)注冊中心預(yù)注冊（注冊號ChiCTR2200057709）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

收集2021年7月至2022年7月在成都新華醫(yī)院（以下簡稱“我院”）消化內(nèi)科門診就診的HP感染患者，并按如下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①年齡18～75 歲；②確診HP 感染且初次接受治療；③性別不限。HP 感染確診包括碳-13/碳-14尿素呼氣試驗(yàn)陽性、胃鏡活檢快速尿素酶試驗(yàn)陽性、組織病理學(xué)檢測陽性、HP血清IgG抗體陽性[10]。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①治療前4 周服用過抗生素、鉍劑或治療前2周服用過抑酸藥[包括PPI、組胺H2受體拮抗劑、P-CAB]的患者；②明確對阿莫西林、呋喃唑酮、鉍劑過敏的患者；③妊娠期、哺乳期患者；④有嚴(yán)重肝功能、腎功能不全，心力衰竭，精神疾病的患者；⑤有胃惡性腫瘤、胃手術(shù)史及消化性潰瘍伴出血、穿孔的患者。

1.3 治療方案

本研究涉及2 種治療方案，分別為伏諾拉生+阿莫西林二聯(lián)方案（簡稱“VA 方案”）和含鉍劑的四聯(lián)方案（簡稱“LJAF方案”）。其中，VA方案為伏諾拉生20 mg，每天1 次+阿莫西林1.0 g，每天2 次，療程14 d；LJAF 方案為雷貝拉唑20 mg，每天2 次+膠體果膠鉍200 mg，每天2 次+阿莫西林1.0 g，每天2 次+呋喃唑酮100 mg，每天2 次，療程14 d。納入患者根據(jù)其用藥意愿接受相應(yīng)治療（即VA 組和LJAF 組），所用藥品的基本信息見表1。

表1 所用藥品的基本信息

1.4 結(jié)局評價

試驗(yàn)過程中，醫(yī)護(hù)人員向每位患者提供1 張藥品清單并交代服藥期間注意事項(xiàng)；患者添加醫(yī)師電話并加入科室患教微信群；醫(yī)師詳細(xì)記錄每位HP 感染患者的治療結(jié)局、不良反應(yīng)及藥品費(fèi)用等信息。

1.4.1 療效評價

VA 組和LJAF 組患者均在治療結(jié)束4 周后進(jìn)行碳-13/碳-14 尿素呼氣試驗(yàn)，若結(jié)果為陽性判定為HP 根除失敗，結(jié)果為陰性則判定為HP根除成功；同時，選擇3種臨床研究分析方案對比兩組患者的HP 根除率，包括意向治療（intention-to-treat，ITT）分析、改良的意向治療（modified intention-to-treat，MITT）分析和按方案治療（per-protocol，PP）分析，其對應(yīng)HP根除率分別為根除者例數(shù)與所有接受治療者例數(shù)的百分比、根除者例數(shù)與排除依從性差者后接受治療者例數(shù)的百分比和根除者例數(shù)與完成隨訪復(fù)查者例數(shù)的百分比[10]。

1.4.2 安全性評價

觀察VA 組和LJAF 組患者在治療過程中出現(xiàn)的腹瀉、惡心、皮疹、頭暈、頭痛等不良反應(yīng)，并計(jì)算其不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4.3 經(jīng)濟(jì)性評價

藥品成本影響患者治療的依從性，后者則與治療效果密切相關(guān)，故臨床在選擇HP 治療方案時需兼顧經(jīng)濟(jì)性，以保證真正的合理用藥。在不同方案治療效果基本相同的情況下，可采用最小成本分析（cost minimization analysis，CMA）進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性評價，成本最小的方案即為最優(yōu)方案；若治療效果不等，則可采用成本-效果分析，以增量成本-效果比進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性評價[11]。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的成本包括直接成本、間接成本和隱性成本[12]。由于HP感染患者的治療方案療程較短且無需住院，加之納入患者均居住在醫(yī)院附近，故基本沒有交通和食宿成本；同時，由于直接非醫(yī)療成本、間接成本和隱性成本測量困難，故本研究暫未將其納入成本計(jì)算。最終，本研究只考慮了直接醫(yī)療成本，包括就診的掛號費(fèi)、檢查費(fèi)和藥品費(fèi)用。藥品費(fèi)用（元）＝藥品單價（元）×治療療程藥品總劑量。

與此同時，本研究通過假設(shè)藥品價格上、下浮動15%來進(jìn)行敏感性分析[13]。

1.5 倫理審批

本研究方案獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)（批件號2021倫科研007），所有入選患者均知曉試驗(yàn)內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者招募及基線資料比較

本研究共招募到128 例患者進(jìn)行篩選，其中4 例拒絕參與、2例懷孕、2例近1個月內(nèi)有抗生素服用史，故最終納入120 例。VA 組58 例患者中，55 例完成試驗(yàn)，2 例失訪，1 例因皮疹退出；LJAF 組62 例患者中，57 例完成試驗(yàn)，3例失訪，2例因皮疹退出。兩組患者的篩選流程見圖1。

圖1 兩組患者的篩選流程

VA 組患者中，男性30 例、女性28 例，年齡19～73歲，平均（45.10±15.63）歲，包括慢性胃炎33 例、消化性潰瘍10 例、無癥狀體檢15 例。LJAF 組患者中，男性28例、女性34 例，年齡25～73 歲，平均（48.77±13.28）歲，包括慢性胃炎29 例、消化性潰瘍15 例、無癥狀體檢18例。兩組患者的年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、性別、疾病組成、吸煙史、飲酒史比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。兩組患者的基線資料見表2。

表2 納入患者的基線資料

2.2 兩組患者HP根除率比較

ITT分析結(jié)果顯示，VA組和LJAF組患者的HP根除率分別為86.2%、87.1%，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；MITT分析結(jié)果顯示，兩組患者的HP根除率分別為89.3%、91.5%，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；PP 分析結(jié)果顯示，兩組患者的HP 根除率分別為90.9%、94.7%，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表3。

表3 兩組患者HP根除率比較

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

用藥過程中，VA 組患者發(fā)生過敏性皮疹1 例、惡心1例、腹瀉2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.9%；LJAF組患者發(fā)生過敏性皮疹2例、惡心2例、頭暈1例、腹瀉2例、頭痛2例，不良反應(yīng)率發(fā)生率為14.5%。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝1.801，P＝0.180）。所有患者的不良反應(yīng)在停藥后均消失，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

2.4 兩種治療方案的經(jīng)濟(jì)性評價

根據(jù)前文結(jié)果，兩種方案的療效基本相同，遂采用CMA法進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性評價。

2.4.1 基礎(chǔ)分析

統(tǒng)計(jì)兩種治療方案的藥品費(fèi)用、檢查費(fèi)和掛號費(fèi)，作為直接醫(yī)療成本。經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)，VA 方案的總成本為340.9 元，低于LJAF 方案的373.5 元，提示VA 方案更具經(jīng)濟(jì)性。結(jié)果見表4。

表4 兩種治療方案的基礎(chǔ)分析結(jié)果（元）

2.4.2 敏感性分析

假設(shè)藥品價格上、下浮動15%，效果不變，進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，敏感性分析結(jié)果與上述基礎(chǔ)分析結(jié)果一致。結(jié)果見表5。

3 討論

本研究納入120 例HP 感染初次治療患者進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，評價常規(guī)劑量伏諾拉生（20 mg，每天1次）聯(lián)合常規(guī)劑量阿莫西林（1.0 g，每天2 次）二聯(lián)療法的有效性、安全性及經(jīng)濟(jì)性。結(jié)果顯示，VA 方案用于HP 感染初次治療患者的療效與LJAF方案相當(dāng)，兩者的HP根除率均在85%以上，且ITT、MITT、PP 分析結(jié)果基本一致，參照Graham 等[14]提出的HP 根除療效分級標(biāo)準(zhǔn)，VA方案可達(dá)B 級（即良好）。另外，VA 方案僅有伏諾拉生和阿莫西林，其引發(fā)皮疹、惡性、腹瀉等不良反應(yīng)的概率與LJAF方案相當(dāng)；CMA結(jié)果顯示，VA方案的直接醫(yī)療成本為340.9 元，而LJAF 方案為373.5 元，故VA 方案的經(jīng)濟(jì)性更高。

Murakami 等[15]在日本進(jìn)行了一項(xiàng)針對有胃或十二指腸潰瘍病史的HP 感染患者的隨機(jī)、雙盲、多中心、平行研究，結(jié)果顯示，含伏諾拉生的三聯(lián)療法（伏諾拉生20 mg+阿莫西林750 mg+克拉霉素200 或400 mg，每天2 次，連續(xù)7 d）使用者的HP 根除率顯著高于PPI 三聯(lián)療法（蘭索拉唑30 mg+阿莫西林750 mg+克拉霉素200 或400 mg，每天2次，連續(xù)7 d）使用者（P＜0.05），二者的安全性和耐受性無明顯差異（P＞0.05）。Furuta等[9]在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，伏諾拉生聯(lián)合阿莫西林二聯(lián)療法使用者的HP 根除率可達(dá)94.4%（PP 分析）、92.9%（ITT 分析），與含克林霉素三聯(lián)療法使用者相當(dāng)。Gao等[16]開展了一項(xiàng)針對HP感染初次治療或多次治療失敗患者的真實(shí)世界研究，結(jié)果顯示，由伏諾拉生聯(lián)合阿莫西林組成的挽救性二聯(lián)療法可使患者的HP根除率達(dá)到92.5%，且安全性較高。上述研究結(jié)果與本研究相似，但本研究新增了經(jīng)濟(jì)性評價，發(fā)現(xiàn)在療效和安全性相當(dāng)?shù)那闆r下，VA方案的經(jīng)濟(jì)性優(yōu)于LJAF方案。

伏諾拉生是一種新型抑酸藥，具有首劑全效、強(qiáng)效持久抑酸、一致性好和藥物相互作用致不良反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)，可從臨床、經(jīng)濟(jì)、依從性等多個維度讓酸相關(guān)疾病患者獲益[17]。不同酸相關(guān)疾病對胃pH的要求不同，以抗HP 治療為例，當(dāng)胃pH 超過6，胃內(nèi)HP 處于繁殖狀態(tài)，此時相關(guān)治療藥物才能發(fā)揮較好的HP 根除作用[5]。伏諾拉生可滿足上述要求。本研究中，常規(guī)劑量的伏諾拉生（20 mg，每天1 次）可快速將患者胃pH 提升到6 以上，同時聯(lián)合常規(guī)劑量的阿莫西林（1.0 g，每天2次）可使HP感染初始治療患者擁有較好的HP根除效果，其有效性、安全性均與LJAF方案相當(dāng)，且具有更好的經(jīng)濟(jì)性。

本研究存在以下局限性：（1）本研究的樣本均來自同一家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，樣本代表性還有待加強(qiáng)，尚需在不同區(qū)域醫(yī)療機(jī)構(gòu)中開展重復(fù)和驗(yàn)證試驗(yàn)；（2）目前，國內(nèi)外共識均不推薦在HP 感染治療時進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，但阿莫西林的耐藥情況具有地域差異性，且VA 方案僅含1 種抗生素，故為驗(yàn)證其遠(yuǎn)期療效，還是有必要進(jìn)行相關(guān)藥敏試驗(yàn)；（3）VA療法的給藥劑量、給藥頻次、療程尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，仍需深入探討。

綜上，常規(guī)劑量伏諾拉生（20 mg，每天1 次）聯(lián)合常規(guī)劑量阿莫西林（1.0 g，每天2次）二聯(lián)方案用于HP感染初次治療患者的療效和安全性與經(jīng)典的含鉍劑四聯(lián)方案相當(dāng)，且總成本更低，可作為該類患者臨床治療的選擇方案之一。