瘢痕治療新進展

顏靜怡 夏穎*

作者單位：312000 浙江紹興 紹興文理學院醫(yī)學院（顏靜怡）

312000 浙江紹興 紹興文理學院附屬第一醫(yī)院（紹興市人民醫(yī)院）（夏穎）

瘢痕是在各種組織受到較重損傷時修復的必然結(jié)果，各種燒傷、感染、手術(shù)、創(chuàng)傷等均可引起瘢痕形成，受各種因素的影響，異常傷口愈合從而導致病理性瘢痕［1］。我國是病理性瘢痕的高發(fā)地區(qū)，瘢痕也是整形外科常見疾病，除了會影響患者的外觀，還可在局部引起瘙癢，疼痛，感染、攣縮等癥狀，如這些癥狀在關(guān)節(jié)處，還可使局部活動受限，甚至影響到患者的日常生活，且較難治愈，易復發(fā)［2］。對于增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，臨床上已有眾多不同的治療方法，包括外用硅膠敷料，壓迫治療，病灶內(nèi)注射類固醇及5-氟尿嘧啶，局部外用咪喹莫特和絲裂霉素C、干擾素、博來霉素及手術(shù)治療、冷凍治療、放射治療和各種類型激光的應(yīng)用。但關(guān)于治療標準方案尚無定論，本文對瘢痕治療最新進展進行綜述。

1 瘢痕形成的機制

病理性瘢痕一般分為增生性瘢痕和瘢痕疙瘩兩種類型。兩者均高出皮面，但前者生長不超過原來損傷組織的范圍，且經(jīng)過一段時間后可隨著時間的推移而消退，而后者則呈持續(xù)性生長，超過原損傷組織的范圍，無法隨時間的推移而消退。在觸感上，瘢痕疙瘩則更為堅硬，顏色也更深。目前其形成機制尚未完全明確，但通常被認為是由于細胞外基質(zhì)（ECM）過度生產(chǎn)和沉積所致。ECM 的合成增加被認為與成纖維細胞的過度激活有關(guān)，而成纖維細胞的激活則與炎性介質(zhì)過度表達有關(guān)，如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）表達水平的增高，引起TGF-β/SMAD 信號通路異常調(diào)控，導致成纖維細胞活性增加，產(chǎn)生ECM，過多的ECM 被降解和重塑，早期主要成分是Ⅲ型膠原纖維，在重塑過程中變?yōu)槌墒斓蘑裥湍z原纖維，最終形成瘢痕［3-4］。從組織病理學角度看，增生性瘢痕III 型膠原纖維較多，且排列基本與長軸平行，較為整齊，而瘢痕疙瘩則含有更多的Ⅰ型膠原纖維，排列通常不規(guī)則［3］。

2 瘢痕治療的方法

2.1 激光輔助病灶內(nèi)類固醇激素注射療法 病灶內(nèi)類固醇注射治療瘢痕的療效已被廣泛證實，目前被認為是臨床一線療法，作用有抑制炎癥反應(yīng)、減少膠原合成、減少黏液基質(zhì)物質(zhì)的產(chǎn)生和抑制膠原蛋白降解的膠原酶抑制劑，但其也有一定的不良反應(yīng)，包括毛細血管擴張、皮膚萎縮和色素減退等［5-6］。開始注射時應(yīng)在瘢痕邊緣和正常皮膚交界處進針，一開始較硬的硬度會導致藥物無法充分分散在組織中，也可能引起局部疼痛，而在多次注射使其軟化后，則可以直接在中心部位進針［7］。近年來，激光治療瘢痕因其良好的治療效果一直備受關(guān)注，并提出各種治療方案，包括使用不同波長和不同類型的激光聯(lián)合病灶內(nèi)注射類固醇激素進行治療。

激光通過在組織中產(chǎn)生熱量，引起炎癥反應(yīng)，從而刺激基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的產(chǎn)生，其可以增加血管通透性，刺激膠原纖維束的分解［8］。點陣激光則通過鎖定特定波長的分子，同時制造微孔，即周圍圍繞健康真皮和表皮組織用于快速再生和修復的一片可控區(qū)域［9］，也稱為顯微熱損傷區(qū)。點陣激光又可分為非剝脫性（NAFL）和剝脫性。SHIN 等研究指出NAFL 可以誘導膠原溶解和新膠原生成，減少瘢痕纖維化變化，還能有效減少瘢痕的色素沉著和血管變化，當與類固醇激素聯(lián)合時可以縮短治療周期，因此可以減少其不良反應(yīng)的發(fā)生，且由于治療時間的縮短，使得類固醇激素的使用量也有所減少［5］。但理想的治療參數(shù)仍需要進一步的研究，盲目使用高能量進行治療可能導致燒傷或瘢痕惡化等不良反應(yīng)。578 nm 溴化銅激光和1,470 nm 二級管激光均屬于NAFL，578 nm 溴化銅激光的波長無法被水和血液吸收，因此能將表皮損傷降到最小。SON 等研究顯示，578 nm 溴化銅激光對各種血管病變有較好的療效，因此將瘢痕用578 nm 溴化銅激光進行預(yù)處理，可以較好減少由于反復病灶內(nèi)注射類固醇激素引起的毛細血管擴張，且即使是非類固醇激素引起的毛細血管擴張，578 nm 溴化銅激光也能起到良好的作用［10］。1,470 nm波長可以選擇性被水和血紅蛋白吸收，尤其是脫氧血紅蛋白，但其滲透能力較低［11］。LI 等［12-13］研究認為這一特性可以用于治療瘢痕，使得其能夠針對血紅蛋白及周圍血管釋放出足夠的熱效應(yīng)，使得選定區(qū)域組織消融及凝固，導致局部組織的溶解和壞死，以此減少瘢痕炎癥和感染的發(fā)作，減少對瘢痕的營養(yǎng)供應(yīng)，防止瘢痕形成，但由于1,470 nm 的滲透能力較弱，對較厚的瘢痕療效可能不佳。點陣CO2激光（fractional CO2laser，F(xiàn)CL）屬于剝脫性點陣激光。ALEXANDER 等研究顯示，F(xiàn)CL 聯(lián)合病灶內(nèi)皮質(zhì)類固醇注射可以改善瘢痕的長度和高度，但對瘢痕的寬度并無明顯改善，且兩者聯(lián)合使用的療效顯著優(yōu)于單獨使用［14］。

2.2 冷凍療法 冷凍療法作為一種治療方案已經(jīng)在臨床中嘗試并取得一定的療效，其分為接觸式冷凍手術(shù)和病灶內(nèi)冷凍手術(shù)，前者適用于體積很小的瘢痕，而其他的瘢痕均可采用后者進行治療。HAR-SHAI 等［15］指出接觸式冷凍手術(shù)常需要1～20 個療程不等，而病灶內(nèi)冷凍手術(shù)通常只需要1 次治療即可取得明顯成效，且顯著減少色素沉著。SALEM 等［16］研究證明經(jīng)過6 次表面冷凍治療后，患者瘢痕高度、顏色及柔韌性均有顯著改善，但不良反應(yīng)較強脈沖光（IPL）相比也更為頻繁，包括疼痛、水腫以及恢復緩慢。COHEN 等［17］一項前瞻性研究中指出將冷凍療法與病灶內(nèi)注射曲安奈德聯(lián)合進行治療的效果優(yōu)于單獨使用病灶內(nèi)注射曲安奈德治療，表明病灶內(nèi)注射曲安奈德可能在冷凍療法導致血管損傷和組織壞死的基礎(chǔ)上通過抑制與組織壞死相關(guān)的炎癥，同時防止隨后的纖維化反應(yīng)來對瘢痕疙瘩的治療產(chǎn)生協(xié)同治療的效果。SCHWAIGER 等［18］應(yīng)用人體皮膚快速光學成像系統(tǒng)和超聲客觀評估直接冷凍后病灶內(nèi)注射曲安奈德治療瘢痕疙瘩的療效，結(jié)果顯示治療后瘢痕疙瘩的高度和體積均有顯著減少。MUTHANNA 等［19］報道1 例使用開放噴霧冷凍療法治療的耳垂瘢痕疙瘩，經(jīng)過3 次治療后，患者右耳垂瘢痕疙瘩厚度減少100%，隨訪5 年無復發(fā)，證明冷凍療法對瘢痕疙瘩的療效。WESHAHY 等［20］研究認為，病灶內(nèi)冷凍手術(shù)較表面冷凍相比可以將最大強度的低溫直接作用到深層組織，該方法可以直接將最大的冷強度轉(zhuǎn)移到基底上，從而減少表面反應(yīng)，還可以將原本纖維組織轉(zhuǎn)變?yōu)閷︻惞檀甲⑸涓蟹磻?yīng)的新近瘢痕或肉芽組織，使聯(lián)合注射發(fā)揮更好的作用。ZOUBOULIS 等研究指出冷凍手術(shù)對瘢痕疙瘩是有效且安全的，添加類固醇激素對早期（＜2 年）小瘢痕的治療無明顯改善作用，但在≥2年或較大的瘢痕治療中，仍舊推薦使用聯(lián)合治療的方法［21-22］，病灶內(nèi)冷凍的方式則可以進一步減少如色素減退等的不良反應(yīng)，并縮短治療的整體時間，而要實現(xiàn)其最佳效果則必須使整個病變及其邊緣5 mm 的健康皮膚凍結(jié)［23］。但病灶內(nèi)冷凍的最佳時長還需進一步探索，需要根據(jù)患者的具體情況選擇個體化的治療方案。

2.3 手術(shù)切除后輔助放療 在治療瘢痕時如單純使用手術(shù)切除的方式復發(fā)率較高，且預(yù)后與手術(shù)的方式相關(guān)，OGAWA等［24］研究表明，降低皮膚張力可以防止瘢痕的發(fā)生和復發(fā)，因此在手術(shù)切除過程中使用皮下或筋膜減張縫合或使用皮瓣的方法可以更有效減少瘢痕的復發(fā)。GOLD 等研究指出在手術(shù)后進行輔助放射治療有助于降低瘢痕的復發(fā)率，常見方法有電子束照射、近距離放射治療和X 線照射治療等［25］。FUENMAYOR 等［26］對14 例使用手術(shù)切除加高劑量近距離放射治療耳垂瘢痕疙瘩的患者進行了回顧性研究，證明該治療方案是安全有效的。WANG 等［27］對58 例瘢痕疙瘩患者進行術(shù)后立即低劑量電子束放療的治療方案，結(jié)果顯示復發(fā)率有所改善，可以較好控制局部瘢痕疙瘩。MILES 等對手術(shù)切除輔助放療治療胸部瘢痕疙瘩的研究進行系統(tǒng)性分析，發(fā)現(xiàn)在12 項研究的400 例胸部瘢痕疙瘩中，治療復發(fā)率為22%，在術(shù)后1～3 d 進行輔助放療對降低瘢痕復發(fā)率的影響最大［28］。HSIEH 等對瘢痕疙瘩切除后放療的Meta 分析中顯示，術(shù)后24 h 后使用電子束治療復發(fā)率明顯低于術(shù)后24 h 內(nèi)治療，但在近距離放療組和X 線組無差異［29］。有研究顯示較高的放射劑量與減少復發(fā)率相關(guān)，提高放射劑量可以有效減少瘢痕疙瘩的復發(fā)率［30］。而在OGAWA 等［31］另一項研究中認為目前電子束照射是瘢痕疙瘩術(shù)后最有效、最安全的放療方法。

2.4 富含血小板血漿（PRP） PRP 是將患者體內(nèi)的血液抽出并使用離心的方法制成的自體血漿制品，其內(nèi)包含多種生長因子，包括血小板衍生生長因子（PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TFG）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和胰島素樣生長因子（IGF）等。這些成分可以促進細胞及組織分化、增殖和再生［32-33］。SCHOENBERG 等研究指出在痤瘡瘢痕的微針治療中聯(lián)合PRP 可以減少術(shù)后紅斑及水腫的發(fā)生［32］。HESSELER等研究認為在治療中應(yīng)用PRP 可以減少痤瘡瘢痕微針及激光術(shù)后紅斑、水腫、疼痛等不良反應(yīng)的發(fā)生［33］。ALSER 等研究指出PRP 可以改善手術(shù)瘢痕，有助于傷口愈合，且在與自體脂肪移植聯(lián)用時提高脂肪組織的存活率［34］。DAI 等［35］研究對50 例增生性燒傷瘢痕患者進行回顧性分析，結(jié)果顯示點陣CO2激光聯(lián)合PRP 組的溫哥華瘢痕量表（VSS）和北卡羅萊納大學4P 瘢痕量表（UNC4P）評分均低于單獨點陣CO2激光組，提示前者可全面改善瘢痕。NAM 等［36］在一項增生性瘢痕的體外研究中，推斷PRP 可以通過觸發(fā)TGF-β1 信號的負反饋機制，從而減少結(jié)締組織生長因子（CTGF）的產(chǎn)生，而CTGF 水平的降低有助于改善增生性瘢痕。NEINAA 等［37］將60 例瘢痕疙瘩患者進行對比研究，結(jié)果顯示局部注射A 型肉毒素（BTX-A）組和PRP 組較局部注射曲安奈德組的VSS顯著改善，局部注射PRP 對瘢痕疙瘩的治療是安全有效的，且在對BTX-A 組和PRP 組的免疫組化中顯示治療后的瘢痕疙瘩組織中CTGF 表達均明顯降低，提示PRP 可能通過下調(diào)CTGF 介導瘢痕疙瘩的消退。HEWEDY 等［38］研究中指出PRP有提高病灶內(nèi)注射類固醇激素治療瘢痕疙瘩的效果，同時可以減少如萎縮、色素減退等副作用的發(fā)生率。

2.5 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB） TGF-β 異常信號不斷在纖維化和炎癥疾病中被檢測到，F(xiàn)ANG 等研究證實骨髓和局部皮膚組織缺少血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）時小鼠形成的瘢痕面積更小，寬度更窄，在小鼠瘢痕模型中，缺乏骨髓和局部皮膚組織的ACE 可以使得白細胞減少，減少炎癥反應(yīng)，且降低傷口愈合過程中TGF-β1 和腫瘤壞死因子（TNF-α）的表達，從而抑制瘢痕的形成［39］。在另一項小鼠模型實驗中指出降低組織纖維化的發(fā)展可歸因于TGF-β1，其傳遞信號有兩種途徑，包括典型通路TGF-β1/SMAD2/3 通路和非典型TGF-β1/TAK1（轉(zhuǎn)化生長因子β 激活激酶1）通路，ACEI 可以降低成纖維細胞增殖和膠原蛋白表達，通過抑制上述兩條通路，抑制SMAD2/3和TAK1 的磷酸化，使得TGF-β1 表達減少，從而抑制瘢痕形成［40］。DEMIR 等［41］在兔耳模型實驗中比較手術(shù)當天和瘢痕形成后的第28 天及第40 天口服依那普利、坎地沙坦和病灶內(nèi)使用類固醇激素的效果，在瘢痕隆起指數(shù)（SEI）上三組均明顯降低，依那普利及類固醇組對SEI 的影響相似，優(yōu)于坎地沙坦組，且在第28 天時，依那普利組較其他組充血腫脹程度低，但在第40 天時，類固醇組肉眼觀察效果最佳，較其他組更平滑、柔軟。ZHENG 等［42］在建立的小鼠動物模型中應(yīng)用自制的雷米普利尿素乳膏和氯沙坦尿素乳膏進行治療，并在皮膚切除后的第30 天進行效果測量，應(yīng)用雷米普利和氯沙坦后瘢痕寬度明顯變窄，且成纖維細胞減少，ECM 也有明顯的減少，但兩組間無明顯差異。雷米普利和氯沙坦對瘢痕的形成具有一定的抑制作用，采用乳膏方式則可以降低口服ACEI 及ARB 帶來的不良反應(yīng)，由于乳膏無創(chuàng)的優(yōu)點，也可以在一定程度上提高患者的依從性。

3 小結(jié)

瘢痕已經(jīng)成為整形外科需要解決的難題之一，且在其他交叉學科中也越來越受到重視，對瘢痕機制的探索不斷深入的同時，治療方案也變得越發(fā)復雜及多樣，而由于缺少標準化的方案，使得瘢痕治療仍舊較為困難?，F(xiàn)可用于治療瘢痕的方法正在進一步被擴大，包括上述針對TGF-β1 信號通路的治療方案，越來越多新的有前景的治療方法正在被提出，但由于缺乏大量高質(zhì)量的研究來評價不同治療方式之間的療效，以及在研究時評估工具的不一致，仍舊無法量化評價各種不同瘢痕及混合性瘢痕的療效。因此瘢痕的治療方案及其中細節(jié)仍需要進一步研究，且由于瘢痕的個體差異較大，受種族及遺傳等各方面的影響，在制定治療方案時還應(yīng)根據(jù)患者自身年齡、皮膚狀況等多因素定制個體化治療方案。