基于線性混合模型的腮腺炎抗體衰減模型探討*

陳思臻 臧一騰 劉元寶 陳炳為△

【提 要】 目的 探索江蘇省五市接種MMR(measles mumps rubella)疫苗兒童腮腺炎抗體衰減的情況。方法 以性別、入組年齡、接種劑次和地區(qū)作為協(xié)變量,利用線性混合效應(yīng)模型探討腮腺炎抗體與接種時(shí)長間的關(guān)系。結(jié)果 線性混合效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示,性別、接種劑次與地區(qū)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,時(shí)間固定效應(yīng)的參數(shù)值為-0.088,截距與時(shí)間效應(yīng)的協(xié)方差為-0.094。結(jié)論 模型的ICC為0.652,個(gè)體重復(fù)測量時(shí)間內(nèi)的變異較小,適合混合效應(yīng)模型進(jìn)行分析。腺炎抗體隨時(shí)間呈現(xiàn)下降的趨勢;基線抗體水平越高下降越快,呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系。本次研究構(gòu)建的腮腺炎抗體衰減模型對流行性腮腺炎的預(yù)防控制工作有著重要意義。

流行性腮腺炎是由腮腺炎病毒引起的急性呼吸道傳染病,臨床上以腮腺非化膿性炎癥、腮腺區(qū)腫痛為特征,傳染性強(qiáng),多發(fā)于學(xué)校等兒童青少年聚集的區(qū)域[1-2]。2008年,我國將麻疹、流行性腮腺炎、風(fēng)疹(簡稱麻風(fēng)腮,measles,mumps,rubella,MMR)三聯(lián)疫苗納入國家免疫規(guī)劃范疇[3]。但國內(nèi)外對接種MMR疫苗后腮腺炎抗體衰減速率進(jìn)行建模分析研究并不多。LeBaron等[4-6]對美國威斯康星州接種2劑次MMR疫苗的兒童進(jìn)行最長達(dá)12年的隨訪,以探究MMR疫苗的短期及長期免疫原性;Seagle等[7]基于該隊(duì)列數(shù)據(jù)使用重復(fù)測量線性混合效應(yīng)模型對腮腺炎抗體濃度衰減速率進(jìn)行建模。Wanlapakorn等[8]對370名泰國兒童從出生開始隨訪36個(gè)月,其間接種2劑次MMR疫苗,分析其腮腺炎等抗體變化趨勢,但未對衰減速率進(jìn)行建模。而國內(nèi)相關(guān)研究更為欠缺。因此,本次研究旨在基于江蘇省接種MMR疫苗兒童腮腺炎抗體的數(shù)據(jù),構(gòu)建線性混合效應(yīng)模型對腮腺炎抗體變化情況進(jìn)行分析。

資料和方法

1.數(shù)據(jù)來源

本次數(shù)據(jù)來源于江蘇五市(常州、連云港、泰州、徐州、鎮(zhèn)江)的一項(xiàng)前瞻性觀察隊(duì)列。隊(duì)列共有3346名兒童,分為兩個(gè)獨(dú)立組別,一組入組時(shí)小班(3～4歲),一組入組時(shí)小學(xué)一年級(jí)(6～7歲)。兩組兒童均于2015年入組,且分別于2015年、2016年和2018年進(jìn)行三次采血,使用ELISA方法檢測腮腺炎抗體濃度水平。兩組兒童均在1.5歲前接種過1劑次MMR疫苗,部分兒童入組前接種過2劑次MMR疫苗。

2.研究方法

(1)數(shù)據(jù)處理

本次研究時(shí)間變量t定義為采血距接種1劑次MMR疫苗時(shí)間(年)?？贵w濃度呈明顯偏態(tài)分布,利用下式進(jìn)行對數(shù)變化[9]:

yij=ln(1+xij)

其中,xij表示第i名兒童第j次測量的抗體濃度水平,單位為U/ml。使用SAS 9.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)描述及模型構(gòu)建。

(2)僅基于時(shí)間效應(yīng)的抗體衰減模型

對全人群建模,自變量僅考慮時(shí)間效應(yīng),建立一般線性模型。

為探尋不同隨機(jī)參數(shù)組合下模型的優(yōu)劣,以兒童作為隨機(jī)效應(yīng),截距項(xiàng)和時(shí)間效應(yīng)的不同組合為隨機(jī)參數(shù),建立混合效應(yīng)模型。

對于不同隨機(jī)參數(shù)組合,使用赤池信息準(zhǔn)則(AIC)、貝葉斯信息準(zhǔn)則(BIC)及-2倍對數(shù)似然值(-2LL)判斷模型擬合效果,并選取最優(yōu)模型。對于最優(yōu)模型,固定參數(shù)采用t檢驗(yàn),隨機(jī)部分的方差采用WaldZ檢驗(yàn)。

(3)納入?yún)f(xié)變量的抗體衰減模型

為探尋不同因素對腮腺炎抗體衰減模型的影響,根據(jù)僅基于時(shí)間效應(yīng)抗體衰減模型得到模型需要考慮的協(xié)變量,構(gòu)建含有不同協(xié)變量組合的模型?？紤]的協(xié)變量有性別、接種劑次(1劑次、2劑次)、入組年齡(小班、小學(xué)一年級(jí))及地區(qū)。對于四個(gè)協(xié)變量,共有16種組合,使用AIC、BIC和-2LL判斷模型擬合效果,并選取最優(yōu)模型。

(4)混合模型的方差-協(xié)方差結(jié)構(gòu)

重復(fù)測量數(shù)據(jù)的混合效應(yīng)模型中,各時(shí)間點(diǎn)觀測數(shù)值之間的相關(guān)關(guān)系可表示為等相關(guān)、自相關(guān)等不同方差-協(xié)方差結(jié)構(gòu)[10]。本次研究中各時(shí)間點(diǎn)觀測數(shù)據(jù)間關(guān)聯(lián)模式不典型,且樣本量較大,選擇非確定相關(guān)(UN)的方差-協(xié)方差矩陣[10]。

(5)模型評價(jià)方法

本次研究使用AIC、BIC及-2LL對模型進(jìn)行篩選。對于最終構(gòu)建的基于時(shí)間效應(yīng)的抗體衰減模型和納入?yún)f(xié)變量的抗體衰減模型,采用混合效應(yīng)模型決定系數(shù)(R2)[12]、平均絕對誤差(MAE)和均方根誤差(RMSE)對模型預(yù)測能力進(jìn)行評價(jià)?；旌闲?yīng)模型決定系數(shù)R2計(jì)算公式如下:

結(jié) 果

1.人群一般信息

本次研究共收集江蘇省五市共3346名接種MMR疫苗兒童的腮腺炎抗體數(shù)據(jù),其一般人口學(xué)信息見表1,三個(gè)采血時(shí)間點(diǎn)體內(nèi)抗體濃度對數(shù)轉(zhuǎn)化后信息見表2。

表1 一般人口學(xué)信息

表2 各采血時(shí)間點(diǎn)抗體濃度對數(shù)轉(zhuǎn)化值

本次前瞻性隊(duì)列研究中納入的兒童性別分布差異不大;絕大部分兒童在2015年入組前接種過1劑次MMR疫苗(96.86%);2015年入組時(shí)為小學(xué)一年級(jí)的兒童(65.72%)較小班的兒童(34.28%)多;鎮(zhèn)江兒童最多,達(dá)29.08%,徐州兒童最少,為12.52%。

三次采血時(shí)間點(diǎn)抗體濃度總體呈下降趨勢,且2016年與2015年間的下降幅度大于2018年與2016年間的下降幅度。

2.基于時(shí)間效應(yīng)的抗體衰減模型

考慮不同參數(shù),建立四種不同線性混合模型,其AIC、BIC及-2LL結(jié)果見表3。不設(shè)隨機(jī)參數(shù)的模型1中的AIC、BIC、-2LL均高于其余模型;模型4的AIC、BIC、-2LL最低,模型最優(yōu)。模型2的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)ICC為0.652,說明同一個(gè)兒童在三個(gè)時(shí)間點(diǎn)上的測量數(shù)據(jù)變異相對較小(個(gè)體內(nèi)的數(shù)據(jù)是不獨(dú)立的),而不同兒童之間的變異則相對較大,適合使用以個(gè)體因素為高水平的一般線性混合效應(yīng)模型。

表3 基于時(shí)間效應(yīng)的抗體衰減模型隨機(jī)參數(shù)選擇

3.考慮協(xié)變量的抗體衰減模型

表3中抗體衰減模型將截距項(xiàng)與時(shí)間設(shè)為隨機(jī)參數(shù)時(shí)模型最優(yōu),因此在考慮協(xié)變量的抗體衰減模型中,在模型4的基礎(chǔ)上加入不同協(xié)變量,構(gòu)建一般線性混合效應(yīng)模型。16種不同協(xié)變量組合的模型中,納入性別、接種劑次和地區(qū)三個(gè)協(xié)變量的模型的AIC、BIC、-2LL最小,認(rèn)為模型最優(yōu)。

4.模型的評價(jià)

基于時(shí)間效應(yīng)的抗體衰減模型與納入?yún)f(xié)變量的抗體衰減模型結(jié)果如表4。模型抗體衰減固定效應(yīng)軌跡圖見圖1。

圖1 模型抗體衰減固定效應(yīng)軌跡圖

表4 各模型固定參數(shù)、隨機(jī)參數(shù)和擬合統(tǒng)計(jì)量

僅考慮時(shí)間效應(yīng)的模型中,所有固定參數(shù)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在隨機(jī)效應(yīng)中,模型總方差、初始狀態(tài)方差、初始狀態(tài)與時(shí)間變化斜率的協(xié)方差均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。協(xié)變量模型的固定參數(shù)僅連云港地區(qū)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;隨機(jī)效應(yīng)中,所有隨機(jī)項(xiàng)方差或協(xié)方差均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;僅考慮時(shí)間效應(yīng)的模型R2和MAE略優(yōu)于納入?yún)f(xié)變量的模型,RMSE略差于納入?yún)f(xié)變量的模型。圖1可見,不論是否考慮協(xié)變量,腮腺炎抗體隨時(shí)間下降速率差別不大;但經(jīng)協(xié)變量校正后,認(rèn)為基線抗體水平降低。腮腺炎抗體隨時(shí)間呈現(xiàn)下降的趨勢(其系數(shù)為-0.088),截距與時(shí)間變化呈現(xiàn)下降趨勢,抗體水平越高下降越快,呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系(-0.094)。

討 論

本次研究基于時(shí)間效應(yīng)構(gòu)建線性混合效應(yīng)模型,發(fā)現(xiàn)不設(shè)隨機(jī)參數(shù)的模型表現(xiàn)最差,說明線性混合效應(yīng)模型在重復(fù)測量的縱向數(shù)據(jù)資料中的表現(xiàn)優(yōu)于一般線性模型。

將協(xié)變量納入模型后,時(shí)間效應(yīng)的固定參數(shù)變化不大,模型擬合效果提升,但預(yù)測能力差異不大,可能與協(xié)變量和時(shí)間效應(yīng)之間的相關(guān)性有關(guān)。本次研究與Seagle等[7]研究結(jié)果相比,所得抗體濃度隨時(shí)間下降速率較慢;相比于男性兒童,女性兒童抗體濃度平均水平較高;相比于入組時(shí)接種1劑次MMR疫苗的兒童,接種2劑次MMR疫苗的兒童抗體濃度平均水平較高;泰州為所有研究地區(qū)中抗體濃度平均水平最低的,其次為連云港,兩者間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

本次研究使用混合效應(yīng)模型對江蘇省五市兒童腮腺炎抗體衰減進(jìn)行描述預(yù)測,考慮了不同個(gè)體間的差異,將個(gè)體設(shè)為高水平變量,提高了模型預(yù)測能力,對流行性腮腺炎的預(yù)防控制具有重要意義。本次研究中混合效應(yīng)模型考慮腮腺炎抗體衰減與具體時(shí)間的變化關(guān)系,但每個(gè)個(gè)體的重測時(shí)間點(diǎn)偏少(僅三次測量),可能會(huì)影響模型的準(zhǔn)確性,需后續(xù)研究采用更多數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。