基于限制性立方樣條模型分析體檢人群血清尿酸和血脂異常關(guān)聯(lián)性研究*

袁空軍 趙創(chuàng)藝 楊 媛 周光清

【提 要】 目的 分析體檢人群血清尿酸(uric acid,UA)和血脂異常之間的關(guān)系,為血脂異常的預(yù)防和健康干預(yù)提供參考。方法 收集2019年1～12月廣州市某三甲醫(yī)院的健康體檢信息,包括一般人口學(xué)特征、既往病史、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查等數(shù)據(jù),共47762位體檢者納入研究。使用限制性立方樣條模型分析不同性別UA與血脂異常的劑量反應(yīng)關(guān)系,基于模型結(jié)果對(duì)UA進(jìn)行分組,通過logistic回歸分層分析UA與血脂異常的關(guān)聯(lián)性,以及UA和其他危險(xiǎn)因素對(duì)血脂異常的聯(lián)合效應(yīng)。結(jié)果 體檢人群中男性UA平均水平為(429.58±89.93) μmol/L,女性(308.15±70.96) μmol/L。體檢人群血脂異常患病率為30.3%,性別、年齡、血壓、血糖、腰圍(waist circumference,WC)、體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)和UA等因素都和血脂異常有關(guān)。無(wú)論男性還是女性,UA和體檢人群血脂異常間都存在非線性劑量反應(yīng)關(guān)系(非線性檢驗(yàn)根據(jù)樣條模型分析結(jié)果,按百分位數(shù)(P5,P25,P75,P95)將UA分成UA女<208 μmol/L、208 μmol/L～、259 μmol/L～、348 μmol/L～和≥435 μmol/L,UA男<297 μmol/L、297 μmol/L～、368 μmol/L～、483 μmol/L～和≥590 μmol/L各5組。調(diào)整相關(guān)混雜因素后,UA女≥435 μmol/L和UA男≥590 μmol/L兩組血脂異常患病風(fēng)險(xiǎn)分別是低劑量參照組的3.28(OR=3.28,95%CI=2.55～4.22)倍和2.63(OR=2.63,95%CI=2.22～3.12)倍。分層分析結(jié)果表明,年齡增長(zhǎng)、BMI增加、高血壓、糖尿病和中心性肥胖與UA的聯(lián)合效應(yīng)加劇了血脂異常的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)論 體檢人群血脂異常與多種因素有關(guān),UA增加和血脂異?；疾★L(fēng)險(xiǎn)有關(guān),維持正常的UA水平和削弱危險(xiǎn)因素間的聯(lián)合效應(yīng)有利于預(yù)防血脂異常和心血管疾病的發(fā)生。

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展、生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變,心血管病已成為我國(guó)城鄉(xiāng)居民的首要死亡原因[1],極大地危害了國(guó)民身心健康,加重了疾病負(fù)擔(dān)。血脂異常和冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性腦卒中、急性心肌梗死等心血管病患病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[1-4]。研究表明,低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)升高已成為2017年我國(guó)繼高血壓和高鈉飲食后的心血管疾病死亡第三大危險(xiǎn)因素[5],與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān)[6]。目前我國(guó)血脂異常知曉率、治療率和控制率仍處于較低水平,但血脂異?；疾÷嗜栽谶M(jìn)一步增長(zhǎng)[7-8],形勢(shì)不容樂觀,因此,血脂異常的預(yù)防和健康干預(yù)是目前我國(guó)乃至世界范圍內(nèi)亟需解決的重大公共衛(wèi)生問題之一?，F(xiàn)有研究表明,尿酸(uric acid,UA)升高和血脂異?；疾★L(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[9-10],但學(xué)者多將UA粗略地作為分類變量進(jìn)行分析,不能反應(yīng)UA連續(xù)變化對(duì)血脂異常的影響。限制性立方樣條模型(restricted cubic spline,RCS)把定量數(shù)據(jù)與定性結(jié)局事件結(jié)合,將自變量細(xì)微變化對(duì)結(jié)局影響直觀地用連續(xù)性曲線呈現(xiàn)出來,是探索連續(xù)性暴露與結(jié)局間劑量反應(yīng)關(guān)系的有效工具[11]。因此,本文旨在通過RCS模型和logistic回歸探討不同性別UA連續(xù)變化與血脂異?；疾￡P(guān)聯(lián)強(qiáng)度的劑量-反應(yīng)關(guān)系,為血脂異常的預(yù)防和健康干預(yù)提供參考。

研究對(duì)象與方法

1.對(duì)象

選取2019年1～12月于廣州市某三甲醫(yī)院的體檢者作為研究對(duì)象進(jìn)行橫斷面研究。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡≥18周歲,戶籍不限。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患有嚴(yán)重精神和(或)認(rèn)知功能障礙者;(2)妊娠期或哺乳期婦女;(3)患有嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤和自身免疫病者;(4)體檢項(xiàng)目不完整者。最終有47762人納入研究。所有檢測(cè)指標(biāo)均由該院完成。

2.方法和內(nèi)容

(1)資料收集

查閱該院健康管理中心電子病歷,收集體檢者一般人口學(xué)特征(性別和年齡)、既往病史(高血壓、糖尿病、高尿酸血癥、血脂異常)、體格檢查數(shù)據(jù)(身高、體質(zhì)量、腰圍、血壓)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)[血清總膽固醇(total cholesterol,TC)、血清甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、非-HDL-C(nHDL-C)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)和血清尿酸(UA)]等資料。BMI=體重/身高2(kg/m2)。

(2)體格檢查

經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的體檢醫(yī)師按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)采集體檢者的身高、體重、腰圍(WC)和血壓信息。

(3)實(shí)驗(yàn)室檢查

體檢者空腹至少8 h 后由采血護(hù)士晨取空腹靜脈血樣本5 ml,并于2 h內(nèi)分離取血清待檢;取中段尿,測(cè)定尿酸。統(tǒng)一使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)TC、TG、LDL-C、HDL-C、nHDL-C、UA和FBG的水平。TC、TG水平分別采用酶法和用甘油磷酸氧化酶-過氧化物酶(GPO-POD)法進(jìn)行檢測(cè),LDL-C、HDL-C、nHDL-C用直接法檢測(cè),采用尿酸氧化酶過氧化物酶法檢測(cè)UA水平,FBG檢測(cè)采用己糖激酶法。

(4)診斷標(biāo)準(zhǔn)或分組

①血脂異常:參照《中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[7],出現(xiàn)以下任何一項(xiàng)即可診斷為血脂異常:TC≥6.20 μmol/L,TG≥2.30 μmol/L,LDL-C≥4.10 μmol/L,HDL-C<1.00 mmol/L,以及nHDL-C≥4.90 mmol/L和(或)既往明確診斷為血脂異常者;②高血壓:收縮壓(systolic blood pressure,SBP)/舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)≥140/90mmHg和(或)既往明確診斷為高血壓者;③糖尿病[12]:FBG≥7.00 mmol/L和(或)既往明確診斷為糖尿病者;④BMI分級(jí):BMI<18.5kg/m2為偏瘦,18.5～23.9kg/m2為正常,24.0～27.9kg/m2為超重;≥28kg/m2為肥胖;⑤中心性肥胖:男性WC≥85cm,女性WC≥80cm。

3.統(tǒng)計(jì)分析

結(jié) 果

1.一般情況(表1)

表1 體檢人群基本情況

本次納入研究者共47762人,其中男性25993(54.4%)人,女性21769(45.6%)人;年齡18～95歲,平均(39.96±12.09)歲;BMI平均(23.60±3.46)kg/m2,女性UA(308.15±70.96)umol/L,男性UA(429.58±89.93)umol/L。在調(diào)查對(duì)象中,男性超重肥胖率57.1%、中心性肥胖率67.3%,遠(yuǎn)高于女性(26.3%和12.3%);高血壓、糖尿病、高尿酸血癥(high uric acid,HUA)檢出率分別為11.0%、2.9%和37.1%,性別差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)。

2.血脂異常在不同因素中的分布情況(表2)

表2 血脂異常在不同特征體檢人群中的分布情況

調(diào)查人群血脂異常患病率為30.3%(14469/47762)。UA男平均(417.21±85.87)umol/L,UA女平均(301.95±67.28)umol/L;血脂異常組14469人,UA男平均(447.42±92.62)umol/L,UA女平均(337.25±79.97)umol/L。男性患病率(40.9%)高于女性(17.6%);老年人群患病率(43.2%)高于較年輕群體;隨著BMI增加,血脂異?；疾÷蚀嬖谏仙厔?shì)(趨勢(shì)χ2=4398.347,P<0.001);高血壓、糖尿病患者血脂異常的患病率均高于無(wú)相應(yīng)慢性病者;中心性肥胖者血脂異常的患病率高于非中心性肥胖者。經(jīng)檢驗(yàn),患HUA與否在血脂異常組和非血脂異常組之間分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

3.UA水平與血脂異常的劑量反應(yīng)關(guān)系

圖1 男性(左)和女性(右)UA和血脂異常的劑量反應(yīng)關(guān)系

4.不同UA水平和體檢人群血脂異常的關(guān)聯(lián)性分析(表3、表4)

表3 女性不同UA水平和體檢人群血脂異常的分層分析結(jié)果

表4 男性不同UA水平和體檢人群血脂異常的分層分析結(jié)果

基于RCS模型的分析結(jié)果,根據(jù)UA的4個(gè)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行分段,對(duì)UA各亞組進(jìn)行分層分析。分層分析結(jié)果顯示,無(wú)論男性還是女性,各亞組UA升高與血脂異?；疾★L(fēng)險(xiǎn)有關(guān);除了少量低UA水平組血脂異?；疾★L(fēng)險(xiǎn)與參照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外,隨著年齡和BMI的增加,年齡、BMI與UA的聯(lián)合效應(yīng)均加劇了血脂異常的患病風(fēng)險(xiǎn);同樣,高血壓、糖尿病和中心性肥胖也和血脂異?；疾★L(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。另外,與參照組相比,高齡且高UA水平者患病風(fēng)險(xiǎn)大于僅高齡或僅高UA水平者,其他因素類似。提示年齡增加、BMI升高、高血壓、糖尿病和中心性肥胖與UA之間存在聯(lián)合作用。調(diào)整人群一般特征和BMI等可能的混雜因素,依次分性別對(duì)UA進(jìn)行單因素和多因素logistic回歸分析。單因素分析結(jié)果顯示,無(wú)論男性還是女性,與參照組相比,隨著UA增加血脂異?；疾★L(fēng)險(xiǎn)均增加;多因素分析結(jié)果顯示,在調(diào)整了年齡、BMI、高血壓、糖尿病和中心性肥胖后,女性UA水平在208umol/L～、259umol/L～、348umol/L～和435～umol/L的血脂異常患病風(fēng)險(xiǎn)是<208umol/L的1.35(OR=1.35,95%CI=1.16～1.57)倍、2.06(OR=2.06,95%CI=1.79～2.38)倍、2.82(OR=2.82,95%CI=2.39～3.33)倍和3.28(OR=3.28,95%CI=2.55～4.22)倍;與UA<297umol/L相比,男性UA水平在297umol/L～、368umol/L～、483umol/L～和590～umol/L加大了血脂異常的患病風(fēng)險(xiǎn),且呈明顯正相關(guān)(OR=1.15,95%CI=1.01～1.31、OR=1.70,95%CI=1.51～1.91、OR=2.30,95%CI=2.02～2.62和OR=2.63,95%CI=2.22～3.12)。

討 論

近些年,我國(guó)血脂異?；疾÷曙@著增加[7, 16-17],研究表明,我國(guó)18歲人群血脂異?；疾÷室呀?jīng)從2002年的18.6%[17]增加到2012年中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病調(diào)查結(jié)果顯示的40.4%。我國(guó)的血脂異常以高LDL-C血癥和高TG血癥增加為主。而血脂異常是心血管病的主要危險(xiǎn)因素之一[6, 18],因此血脂異常的預(yù)防和健康干預(yù)對(duì)心血管病尤為重要。本研究結(jié)果顯示,成人體檢人群血脂異常患病率為30.3%,與一般人群相比患病率較低,這可能與體檢人群多為在職員工(平均年齡較小、單位會(huì)定期安排體檢等)有關(guān);性別、年齡、BMI、高血壓、糖尿病、中心性肥胖和UA等因素都和體檢人群血脂異常有關(guān),這與既往血脂異常影響因素的研究結(jié)果[19-22]基本一致。

既往研究表明,UA與代謝綜合征、高BMI或腰圍、血糖升高以及血脂異常之間存在顯著關(guān)聯(lián)[23-24]。本研究通過多因素回歸分析也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果,在調(diào)整了相關(guān)混雜因素后,UA女≥435umol/L和UA男≥590umol/L時(shí),體檢人群血脂異?；疾★L(fēng)險(xiǎn)OR值分別是參照組的3.28倍和2.63倍。從RCS模型劑量反應(yīng)關(guān)系曲線可以發(fā)現(xiàn),無(wú)論男女,UA水平升高與血脂異常患病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān);與UA低劑量組相比,隨著UA增加,血脂異?；疾★L(fēng)險(xiǎn)的增速先后經(jīng)過了迅速增加和緩慢增加的過程,提示UA與血脂異?；疾★L(fēng)險(xiǎn)之間不是簡(jiǎn)單的線性關(guān)系,分階段采取針對(duì)性的干預(yù)措施可以起到較好的血脂異常防制效果。應(yīng)加大對(duì)UA正常群體的健康宣教力度,從生活方式、膳食模式和危險(xiǎn)因素等方面控制UA水平;重點(diǎn)關(guān)注高尿酸血癥患者,及時(shí)采取相應(yīng)的健康處置措施,從而降低血脂異?；疾★L(fēng)險(xiǎn)。

分層分析結(jié)果表明,年齡、BMI、高血壓、糖尿病以及中心性肥胖均是UA和血脂異常關(guān)系的影響因素。與參照組相比,年齡增長(zhǎng)、BMI增加,以及患有高血壓、糖尿病和中心性肥胖聯(lián)合較高的UA水平均與血脂異常患病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān),提示將BMI、血壓、血糖、WC和UA控制在正常水平可以減少聯(lián)合效應(yīng),有利于保持正常的血脂水平和預(yù)防心血管疾病。血脂異常是多因素共同作用的結(jié)果,應(yīng)加強(qiáng)血脂相關(guān)教育和防控知識(shí)宣傳,倡導(dǎo)健康的生活方式和飲食習(xí)慣,重點(diǎn)針對(duì)以上危險(xiǎn)因素暴露人群進(jìn)行篩查,盡早采取降脂措施,從而有效減緩或阻止血脂異常發(fā)展進(jìn)程,進(jìn)而降低心血管病等慢性病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),提高人群生活質(zhì)量。

綜上所述,通過大樣本的橫斷面研究,本研究將RCS函數(shù)與logistic回歸分析相結(jié)合,實(shí)現(xiàn)了UA和體檢人群血脂異常之間非線性劑量反應(yīng)關(guān)系的呈現(xiàn),更好地分析了UA和血脂異常之間的關(guān)系,對(duì)今后血脂異常的預(yù)防和健康干預(yù)具有一定參考價(jià)值。但本研究也存在如下不足:(1)不能得出UA和血脂異常之間的因果關(guān)系;(2)體檢人群的吸煙、飲酒、飲食情況等基本特征未能收集到,尚有部分混雜因素未充分控制。近一步的研究可在收集更完整的人口學(xué)資料的基礎(chǔ)上進(jìn)行隊(duì)列研究,以驗(yàn)證相關(guān)結(jié)論。