NSCLC患者并發(fā)醫(yī)院肺部感染的風(fēng)險預(yù)測列線圖模型構(gòu)建研究

曹俊芝，韓文杰

（商丘市第一人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，河南 商丘 476000 ）

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）在所有肺癌中占85%左右，根據(jù)組織病理學(xué)主要分為腺癌、大細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌等多個亞型［1］。由于NSCLC 患者早期一般無典型特征，多數(shù)發(fā)現(xiàn)時已為中晚期，常需采用化學(xué)治療、放射治療等手段延長患者生存時間，但放化療在殺死腫瘤細(xì)胞的同時也會對正常細(xì)胞造成損傷，影響患者免疫功能，易引發(fā)肺部感染等并發(fā)癥，影響病情恢復(fù)，甚至加重病情［2］。既往有研究發(fā)現(xiàn)［3］，老年NSCLC 患者因放化療帶來的毒副反應(yīng)可能造成免疫力下降，易并發(fā)醫(yī)院肺部感染，為后續(xù)治療增加難度。因此，需及早對NSCLC 患者并發(fā)醫(yī)院肺部感染進行風(fēng)險評估，并建立有效的預(yù)測模型，便于臨床提前干預(yù)和治療。列線圖模型有良好的準(zhǔn)確度且直觀、便于理解，可用于預(yù)測疾病結(jié)局［4］。JIA 等［5］研究報道，基于NSCLC 患者術(shù)后死亡危險因素構(gòu)建的列線圖模型，可幫助臨床醫(yī)護人員準(zhǔn)確預(yù)測接受手術(shù)等治療的患者死亡概率。故本研究特通過分析NSCLC 患者臨床資料，篩選其并發(fā)醫(yī)院肺部感染的危險因素并構(gòu)建風(fēng)險列線圖預(yù)測模型，以為臨床評估、治療等提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批后，對2020 年9 月至2022 年9 月商丘市第一人民醫(yī)院收治的279例NSCLC 患者的臨床資料進行回顧性分析。按照2∶1 的比例將納入研究的患者分為建模組（n=186）和驗證組（n=93），其中建模組男120 例，女66例；年齡57～80 歲，平均（68.51±5.34）歲；病理類型：腺癌80 例，鱗癌77 例，其他11 例；驗證組男60 例，女33 例；年齡58～80 歲，平均（68.28±5.12）歲；病理類型：腺癌45 例，鱗癌40 例，其他8 例。兩組患者性別、年齡、病理類型比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理學(xué)確診為NSCLC；②均接受化療且至少完成1 個周期；③入院前無肺部感染；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤者；②化療前存在感染跡象或慢性感染病史；③伴有自身免疫性疾病者；④肝、腎等重大器官功能嚴(yán)重不全者。

1.2 方法

資料收集：收集與整理患者的性別、年齡、體重指數(shù)、吸煙史、飲酒史、病理類型、臨床分期、化療周期、化療藥物、住院時間、化療前體力狀況評分、是否合并糖尿病、肺不張、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、白蛋白。抽取患者化療后空腹外周血6 mL，一部分以2 500 r/min，離心半徑10 cm，離心5 min，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血紅蛋白、白蛋白水平；另一部分抗凝處理后，使用BC-6900 型全自動血細(xì)胞分析儀進行血常規(guī)檢測，獲得白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)。

醫(yī)院肺部感染判定標(biāo)準(zhǔn)［6］：入院后，經(jīng)胸部CT 或X 線結(jié)果顯示有新出現(xiàn)的或進展性的肺部浸潤陰影、實變影，且以下臨床感染癥狀中至少出現(xiàn)兩種（38℃以上的發(fā)熱；痰液增多或伴有膿性分泌物；肺部存在濕啰音；下呼吸道分泌物細(xì)菌培養(yǎng)提示陽性；白細(xì)胞計數(shù)＞10.0×109/L 或＜4×109/L）。

1.3 觀察指標(biāo)

①統(tǒng)計所有NSCLC 患者醫(yī)院肺部感染的發(fā)生情況；②建模組中感染組和未感染組的臨床資料比較；③NSCLC 患者并發(fā)醫(yī)院肺部感染的多因素分析；④NSCLC 患者并發(fā)醫(yī)院肺部感染的預(yù)測列線圖模型構(gòu)建及建模組、驗證組預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線；⑤建模組和驗證組列線圖預(yù)測模型的受試者工作特征（ROC）曲線和決策性曲線（DCA）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

以SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)檢驗。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率（%）描述，采用χ2檢驗。采用多因素Logistic 回歸分析法對NSCLC 患者并發(fā)醫(yī)院肺部感染的影響因素進行分析，引入R（R3.6.1）軟件，應(yīng)用rms 程序包構(gòu)建列線圖模型，采用Bootstrap 法進行內(nèi)部驗證，繪制校準(zhǔn)曲線；采用ROC 曲線評估列線圖模型對建模組、驗證組并發(fā)醫(yī)院肺部感染風(fēng)險的預(yù)測效能；采用DCA 評估模型的臨床凈獲益。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NSCLC 患者醫(yī)院肺部感染的發(fā)生情況

經(jīng)統(tǒng)計，279 例NSCLC 患者并發(fā)醫(yī)院肺部感染的有67 例，其中建模組186 例患者有47 例并發(fā)醫(yī)院肺部感染，感染率為25.27%；驗證組93 例患者有20 例并發(fā)醫(yī)院肺部感染，感染率為21.51%。

2.2 感染組和未感染組的臨床資料比較

兩組性別、體重指數(shù)、飲酒史、病理類型、肺不張、化療后血紅蛋白比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），感染組中年齡≥75 歲、吸煙史、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、化療周期≥4 個、化療藥物聯(lián)合、住院時間＞21 d、化療前體力狀況評分＜80 分、糖尿病、白細(xì)胞計數(shù)＜4×109/L、中性粒細(xì)胞計數(shù)＜1×109/L、白蛋白＜30 g/L 占比均高于未感染組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 感染組和未感染組的臨床資料比較

2.3 NSCLC 患者并發(fā)醫(yī)院肺部感染的多因素分析

以NSCLC 患者是否并發(fā)醫(yī)院肺部感染為因變量（并發(fā)=1，未并發(fā)=0），以上述表1 中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的項目為自變量進行賦值［年齡（X1）：＜75 歲=0，≥75=1；吸煙史（X2）：無=0，有=1；臨床分期（X3）：Ⅰ～Ⅱ期=0，Ⅲ～Ⅳ期=1；化療周期（X4）：＜4 個=0，≥4 個=1；化療藥物（X5）：單藥=0，聯(lián)合=1；住院時間（X6）：≤21 d=0，＞21 d=1；化療前體力狀況評分（X7）：≥80 分=0，＜80 分=1；糖尿?。╔8）：無=0，有=1；白細(xì)胞計數(shù)（X9）：≥4×109/L=0，＜4×109/L=1；中性粒細(xì)胞計數(shù)（X10）：≥1×109/L=0，＜1×109/L=1；白蛋白（X11）：≥30 g/L=0，＜30 g/L=1），采用多因素Logistic 回歸分析法分析，結(jié)果顯示年齡≥75 歲、吸煙史、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、化療周期≥4 個、化療藥物聯(lián)合、住院時間＞21 d、化療前體力狀況評分＜80 分、糖尿病、中性粒細(xì)胞計數(shù)＜1×109/L、白蛋白＜30 g/L均是NSCLC 患者并發(fā)醫(yī)院肺部感染的危險因素（P＜0.05），見表2。根據(jù)多因素Logistic 回歸分析結(jié)果得出風(fēng)險預(yù)測計算公式：風(fēng)險分?jǐn)?shù)=-0.213+0.951X1+0.749X2+0.646X3+1.103X4+1.405X5+0.613X6+1.232X7+0.651X8+0.905X10+1.227X11，將NSCLC 患者的有關(guān)信息代入該模型，便可計算出其化療期間并發(fā)醫(yī)院肺部感染的概率。

2.4 NSCLC 患者并發(fā)醫(yī)院肺部感染的預(yù)測列線圖模型構(gòu)建及建模組、驗證組預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線

將多因素Logistic 回歸分析篩選的10 個獨立危險因素作為預(yù)測指標(biāo)，構(gòu)建NSCLC 患者并發(fā)醫(yī)院肺部感染的風(fēng)險預(yù)測列線圖模型，見圖1；建模組列線圖模型預(yù)測校準(zhǔn)曲線的一致性指數(shù)為0.789，提示區(qū)分度良好，校準(zhǔn)曲線比較接近標(biāo)準(zhǔn)曲線，見圖2；通過驗證組進行驗證，一致性指數(shù)為0.776，同樣顯示校準(zhǔn)曲線接近標(biāo)準(zhǔn)曲線，見圖3。

圖1 NSCLC 患者并發(fā)醫(yī)院肺部感染的預(yù)測列線圖模型

圖2 建模組列線圖模型預(yù)測校準(zhǔn)曲線

圖3 驗證組列線圖模型預(yù)測校準(zhǔn)曲線

2.5 建模組和驗證組列線圖預(yù)測模型的ROC 曲線和DCA

ROC 曲線分析結(jié)果顯示，建模組列線圖預(yù)測模型的曲線下面積（AUC）為0.839，95%CI：0.761～0.900，靈敏度為 82.61%，特異度為88.00%，見圖4；驗證組列線圖預(yù)測模型AUC 為0.822，95%CI：0.742～0.885，靈敏度為80.43%，特異度為85.33%，見圖5。在列線圖預(yù)測模型的基礎(chǔ)上，將篩選出的危險因素進行衰弱的DCA，建模組DCA 結(jié)果顯示當(dāng)閾值概率為0～0.6，模型表現(xiàn)為正的凈效益，見圖6；且在驗證組中當(dāng)閾值概率為0～0.55，模型表現(xiàn)為正的凈效益，見圖7。

圖4 建模組列線圖預(yù)測模型 ROC 曲線

圖5 驗證組列線圖預(yù)測模型ROC 曲線

圖6 建模組列線圖模型預(yù)測DCA

圖7 驗證組列線圖模型預(yù)測DCA

3 討論

NSCLC 是一種異質(zhì)性腫瘤，主要起源于支氣管腺體、黏膜等，癥狀表現(xiàn)不一，與病灶位置和轉(zhuǎn)移情況有關(guān)，在臨床的發(fā)生率和死亡率均較高［7］?，F(xiàn)階段多通過化療來延長此類患者壽命，但治療過程中可能會出現(xiàn)醫(yī)院肺部感染等并發(fā)癥，影響治療效果。本研究279 例NSCLC 患者中醫(yī)院肺部感染的發(fā)生率為24.01%，與張俐麗等［8］研究結(jié)果中的25.68% 相吻合，表明NSCLC 患者并發(fā)醫(yī)院肺部感染的風(fēng)險較高。因此，需對NSCLC 患者并發(fā)醫(yī)院肺部感染的影響因素進行分析，以指導(dǎo)臨床加強對高風(fēng)險患者的干預(yù)和管理。

本研究通過Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡≥75歲、吸煙史、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、化療周期≥4 個、化療藥物聯(lián)合、住院時間＞21 d、化療前體力狀況評分＜80 分、糖尿病、中性粒細(xì)胞計數(shù)＜1×109/L、白蛋白＜30 g/L 均是NSCLC 患者并發(fā)醫(yī)院肺部感染的危險因素。分析原因可能為，高齡患者的機體各項功能下降，肺部結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生退行性改變，對化療的耐受性降低，且對病原菌等致病因子的防御能力減弱，治療期間并發(fā)肺部感染發(fā)生的概率增高［9］。香煙中的尼古丁等物質(zhì)可造成氣道黏膜下腺體肥大，影響肺功能，有調(diào)查顯示［10］，長期吸煙患者易誘發(fā)肺部慢性炎癥的發(fā)生，增加易感性，導(dǎo)致并發(fā)肺部感染的風(fēng)險增加，本研究結(jié)果與之相符。隨著臨床分期的增加，患者病情越重，機體損耗也越嚴(yán)重，化療期間誘發(fā)醫(yī)院肺部感染的風(fēng)險越高。王炳平等［11］研究發(fā)現(xiàn)，臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期的NSCLC 患者化療期間感染率顯著高于Ⅰ～Ⅱ期的患者，本研究結(jié)果與之一致。相對于單藥化療而言，聯(lián)合用藥更能發(fā)揮協(xié)同作用，但增大藥效的同時可能引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且化療周期越長，患者耐受力降低，體質(zhì)變差，醫(yī)院肺部感染發(fā)生風(fēng)險隨之升高［8］。醫(yī)院屬于病原菌濃度較高的環(huán)境，患者住院時間越長，其并發(fā)肺部感染的概率增加。體力狀況評分常用來評估腫瘤患者的生活質(zhì)量，化療前評分越高表示機體健康狀況越好，對后續(xù)化療所帶來的副作用耐受力越強，李喬等［12］研究指出，化療前體力狀況評分低于80 的肺癌患者在化療中更易出現(xiàn)肺部感染，化療前體力狀況評分＜80 分是肺癌化療患者發(fā)生肺部感染的獨立危險因素，本研究結(jié)果與此一致。一方面，高血糖可增加蛋白激酶C 活性，促進促炎因子的分泌，誘發(fā)機體炎性反應(yīng)的發(fā)生；另一方面，長期的高血糖環(huán)境可為腫瘤細(xì)胞的生長提供有利環(huán)境，并導(dǎo)致肺巨噬細(xì)胞合成溶菌酶下降，加重肺部免疫損傷，引發(fā)肺部炎癥的概率更高［13］。中性粒細(xì)胞計數(shù)和白蛋白均代表機體免疫功能，若出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏、白蛋白過低等現(xiàn)象，表明機體免疫變差，患者抵抗力減弱，醫(yī)院肺部感染敏感性增加［14］。既往有研究報道［15］，血清白蛋白水平降低和中性粒細(xì)胞減少均是晚期NSCLC 患者并發(fā)肺部感染的重要危險因素。

列線圖預(yù)測模型是在多因素回歸分析的基礎(chǔ)上，將多個預(yù)測指標(biāo)繪制在同一平面上，可根據(jù)相應(yīng)算法，得到每個個體發(fā)生結(jié)局事件的預(yù)測概率，可操作性強，準(zhǔn)確性高［16］。本研究基于多因素Logistic 回歸分析篩選的10 個獨立危險因素作為預(yù)測指標(biāo)構(gòu)建NSCLC 患者并發(fā)醫(yī)院肺部感染的風(fēng)險預(yù)測列線圖模型，并經(jīng)過內(nèi)部及外部驗證，發(fā)現(xiàn)本研究列線圖模型特異度、靈敏度均較好，說明該模型具有良好的預(yù)測價值。預(yù)測NSCLC 患者并發(fā)醫(yī)院肺部感染的風(fēng)險與實際發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險相貼合，且DCA 曲線顯示根據(jù)模型進行風(fēng)險評估可獲得滿意的凈收益，說明該列線圖模型具有較好的準(zhǔn)確性、臨床應(yīng)用價值高。臨床醫(yī)師可根據(jù)該列線圖模型預(yù)測NSCLC 患者化療期間并發(fā)醫(yī)院肺部感染的可能性，提前做好預(yù)防工作，盡可能減少醫(yī)院肺部感染的發(fā)生。

綜上所述，年齡≥75 歲、吸煙史、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、化療周期≥4 個、化療藥物聯(lián)合、住院時間＞21 d、化療前體力狀況評分＜80 分、糖尿病、中性粒細(xì)胞計數(shù)＜1×109/L、白蛋白＜30 g/L 均是NSCLC 患者并發(fā)醫(yī)院肺部感染的影響因素，基于此構(gòu)建的相關(guān)列線圖風(fēng)險預(yù)測模型對NSCLC 患者并發(fā)醫(yī)院肺部感染具有較好的預(yù)測效能，對臨床工作具有重要指導(dǎo)意義。