基于紫外光催化技術(shù)的四氫苯并呋喃衍生物合成工藝優(yōu)化研究

王菊寧 劉娜娜

摘 要：作為一種重要的生物醫(yī)藥中間體，四氫苯并呋喃衍生物的合成方法卻始終存在一定的局限性。研究以獲得更好的四氫苯并呋喃衍生物醫(yī)藥中間體衍生物合成方法為目標(biāo)，以環(huán)己酮衍生物、氰乙酸乙酯等為原材料，以紫外光催化合成技術(shù)等為基礎(chǔ)經(jīng)過相關(guān)工藝制作了四氫苯并呋喃衍生物醫(yī)藥中間體。結(jié)果表明，以這種方法進(jìn)行四氫苯并呋喃衍生物醫(yī)藥中間體合成時(shí)的反映條件較其他合成工藝更為溫和，反應(yīng)后生成的副產(chǎn)物量較少，是一種較為理想的四氫苯并呋喃衍生物醫(yī)藥中間體合成方法。

關(guān)鍵詞：四氫苯并呋喃衍生物；環(huán)己酮衍生物；氰乙酸乙酯；紫外光催化合成

中圖分類號(hào)：TQ251;O626.11

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1001-5922（2023）11-0122-04

Optimization studyof synthetic process of tetrahydrobenzofuran derivatives based on UV photocatalysis

WANG Juning，LIU Nana

（Xian Peihua University Medical College，Xian 710125，China

）

Abstract：As an important biomedical intermediate，the synthesis of tetrahydrobenzofuran derivatives has some limitations.With cyclohexanone derivatives and ethyl cyanoacetate as raw materials，tetrahydrobenzofuran derivatives medical intermediates were prepared by relevant processes based on UV catalytic synthesis technology.The results showed that the reaction conditions of the synthesis of tetrahydrobenzofuran derivatives intermediates were milder than other synthesis processes，and the amount of by-roducts generated after the reaction was less，so it was an ideal method for the synthesis of tetrahydrobenzofuran derivatives medical intermediates.

Key words：tetrahydrobenzofuran derivatives;cyclohexanone derivatives;ethyl cyanoacetate;uv photocatalytic synthesis

苯并呋喃具有很強(qiáng)的生物活性，利用該物制備的各種中間體也普遍具有很好的生物活性如抗癌活性、抗內(nèi)風(fēng)濕活性等［1］。苯并呋喃衍生物種類很多，其中四氫苯并呋喃衍生物是制作、合成某些藥物如抗腫瘤藥物等的重要中間體。目前醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)λ臍浔讲⑦秽苌锏暮铣煞椒ㄓ须娀瘜W(xué)法、紅外法等。這些方法制作四氫苯并呋喃衍生物普遍存在操作復(fù)雜、中間步驟過多及副產(chǎn)物更多導(dǎo)致產(chǎn)率不高等問題。因此，開發(fā)出一種操作簡單、副產(chǎn)物少、制備產(chǎn)率高的四氫苯并呋喃衍生物醫(yī)藥中間體法成為該體系醫(yī)藥開發(fā)領(lǐng)域的重要研究方向之一。研究以紫外光催化合成方法為例，對(duì)四氫苯并呋喃衍生物醫(yī)藥中間體的合成方法進(jìn)行論述。

1 實(shí)驗(yàn)材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料與設(shè)備

1.1.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)備

實(shí)驗(yàn)所用儀器主要有核磁共振波譜儀、集熱式磁力攪拌器等。如表1所示。

1.1.2 實(shí)驗(yàn)材料

四氫苯并呋喃衍生物藥用中間體種類繁多，2-氨基噻吩衍生物、四氫苯并呋喃并［3，2，-c］吡啶衍生物、四氫苯并呋喃-4-酮肟基三唑衍生物等都是其中極具代表性的化合物。以2-氨基噻吩衍生物為例進(jìn)行紫外光催化合成研究。實(shí)驗(yàn)材料如表2所示，其中，嗎啉、哌嗪、三乙胺3種堿劑將作為實(shí)驗(yàn)變量進(jìn)行反應(yīng)條件、反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)效率對(duì)比。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

作為四氫苯并呋喃衍生物藥用中間體中的重要一種，2-氨基噻吩衍生物具有極佳的藥用價(jià)值和工業(yè)價(jià)值。通常2-氨基噻吩衍生物是以一氯丙酮等為原材料，在無機(jī)堿嗎啉、哌嗪等作用下通過一定的縮合反應(yīng)、保溫得到2-氨基-3-（4-氯）苯甲?；?4-（N-烷基/芳基哌嗪-N′-）甲基噻吩的過程。在一般2-氨基噻吩衍生物合成基礎(chǔ)上，引入了紫外光照箱催化合成工藝，得到圖1所示的2-氨基噻吩衍生物加工合成方法與基本流程。

首先，在單頸瓶中將酮類化合物、氰乙酸乙酯、升華硫、乙醇等為原材料設(shè)計(jì)2-氨基噻吩衍生物加工流程；其次，在加入堿劑環(huán)節(jié)，選擇了嗎啉、哌嗪、三乙胺等幾種堿劑作為對(duì)比變量［5-6］；最后，在對(duì)比2-氨基噻吩衍生物合成效果時(shí)，將會(huì)首先對(duì)比3種堿劑的合成效果，再與一種傳統(tǒng)、公開的2-氨基噻吩衍生物合成效果進(jìn)行對(duì)比，得到紫外光催化合成四氫苯并呋喃衍生物醫(yī)藥中間體在生產(chǎn)工藝繁瑣程度、反應(yīng)時(shí)間、副產(chǎn)物產(chǎn)量、2-氨基噻吩衍生物合成效率等方面的優(yōu)勢(shì)。

2 結(jié)果與分析

2.1 堿劑變量對(duì)比

在以堿劑為變量進(jìn)行2-氨基噻吩衍生物合成對(duì)比時(shí)，保證圖1最基本的化合物制備流程模型不變，但在具體的反應(yīng)條件和反應(yīng)時(shí)間方面略微有一些差別。表3所示為集中不同堿劑制備2-氨基噻吩衍生物時(shí)的反應(yīng)條件及衍生物收率。

以哌啶為堿劑制備2-氨基噻吩衍生物時(shí)，由于哌啶本身的堿性較弱［7-9］，在反應(yīng)溫度為50 ℃且進(jìn)行充分?jǐn)嚢枰院?，單頸瓶中的各原材料也無法發(fā)生明顯反應(yīng)，幾乎沒有生成明顯可測(cè)量的2-氨基噻吩衍生物。

以哌嗪、三乙胺為堿劑制備2-氨基噻吩衍生物時(shí)，堿劑本身的堿性較哌啶更高，在相同的反映溫度、反應(yīng)時(shí)間條件下，2-氨基噻吩衍生物的收率分別達(dá)到了36%、42%，能夠得到一定量的2-氨基噻吩衍生物，但副產(chǎn)物的占比過高。

以嗎啉為堿劑制備2-氨基噻吩衍生物時(shí)，D組反應(yīng)條件與哌嗪、三乙胺為堿劑時(shí)相同的，2-氨基噻吩衍生物的收率達(dá)到了73%，遠(yuǎn)高于哌嗪、三乙胺為堿劑時(shí)，表明嗎啉作為堿劑的反映效果本身遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于另外兩種堿劑；當(dāng)反應(yīng)時(shí)間延長為8 h后，E組2-氨基噻吩衍生物的收率反而下降為52%，表明反應(yīng)時(shí)間的延長副產(chǎn)物的產(chǎn)量逐漸提升，2-氨基噻吩衍生物的收率受到了明顯的負(fù)面影響，且反應(yīng)速率也會(huì)逐漸減慢；當(dāng)反應(yīng)條件變?yōu)槭覝?、反?yīng)時(shí)間仍為8 h時(shí)，F(xiàn)組2-氨基噻吩衍生物的收率變?yōu)?9%，雖然高于E組，但低于D組，表明反應(yīng)溫度的下降有助于提升2-氨基噻吩衍生物的收率，但是無法彌補(bǔ)反應(yīng)時(shí)間延長帶來的收率負(fù)面影響；當(dāng)反應(yīng)條件變?yōu)槭覝?，反?yīng)時(shí)間為1 h時(shí)，2-氨基噻吩衍生物的收率達(dá)到了86%，高于D、E、F組，表明反應(yīng)溫度的降低、反應(yīng)時(shí)間的縮短，能夠正向影響2-氨基噻吩衍生物的收率；當(dāng)反應(yīng)條件變?yōu)槭覝?、紫外光照，反?yīng)時(shí)間為1 h時(shí)，H組2-氨基噻吩衍生物的收率達(dá)到了94%，高于D、E、F、G組，表明反應(yīng)溫度的降低、紫外光照、反應(yīng)時(shí)間的縮短，能夠使2-氨基噻吩衍生物的收率達(dá)到最高，能夠降低副產(chǎn)物的產(chǎn)量［10］。

2.2 生產(chǎn)工藝變量對(duì)比

2.2.1 工藝復(fù)雜度對(duì)比

1）簡便合成方法

簡便合成方法制備2-氨基噻吩衍生物的基本流程如圖2所示。簡便合成方法是以一氯丙酮等為原材料，在無機(jī)堿嗎啉、哌嗪等作用下通過一定的縮合反應(yīng)而生成哌嗪衍生物Ⅱ；哌嗪衍生物Ⅱ再與對(duì)4-氯苯甲?；译?、升華硫磺等進(jìn)行混合，再滴加有機(jī)胺，保溫反應(yīng)，經(jīng)兩步反應(yīng)得到2-氨基噻吩衍生物。

2）一鍋法

采用一鍋法制備2-氨基噻吩衍生物的基本流程如圖3所示。該方法制備2-氨基噻吩衍生物的基本原理，是利用鹵代、成鹽、活化、邁克爾加成、環(huán)化等一系列工藝由取代苯乙酮直接作為反應(yīng)物參加反應(yīng)，以嗎啉等為堿劑得到目標(biāo)化合物［11-14］。

從生產(chǎn)工藝復(fù)雜程度來看。首先，一般簡便2-氨基噻吩衍生物的制備方法從工藝流程來看中間步驟確實(shí)較少，但如果對(duì)該種工藝進(jìn)行詳細(xì)的分析可知，簡便2-氨基噻吩衍生物的制備方法對(duì)反應(yīng)溫度具有較為詳細(xì)的要求，例如，在溫度30～40 ℃時(shí)，將一氯丙酮滴加到取代哌嗪中；在溫度30～70 ℃時(shí)，使一氯丙酮與取代哌嗪縮合反應(yīng)生成哌嗪衍生物Ⅱ；在保溫25～65 ℃時(shí)，反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物等?？梢?，盡管反映步驟較少，但傳統(tǒng)的簡便2-氨基噻吩衍生物的制備方法對(duì)外部溫控環(huán)境的要求較高［15］。

其次，一鍋法制備2-氨基噻吩衍生物反應(yīng)過程較為復(fù)雜，盡管不需要經(jīng)常改變反應(yīng)溫度，但較長的反映步驟也不利于2-氨基噻吩衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)。因此，從目標(biāo)物2-氨基噻吩衍生物的制備工藝和復(fù)雜程度視角來看，研究所提供的制備工藝顯然更為簡單且生產(chǎn)環(huán)境的嚴(yán)苛程度明顯更低。

2.2.2 收率對(duì)比

將簡便合成方法、一鍋法及提出的2-氨基噻吩衍生物合成法分別命名為方法Ⅰ、方法Ⅱ、方法Ⅲ。分別利用3種方法各進(jìn)行5次實(shí)驗(yàn)，得到各自的2-氨基噻吩衍生物收率。表4為3種不同方法目標(biāo)物收率對(duì)比情況。

從3種方法的平均目標(biāo)物收率來看，方法Ⅲ的結(jié)果最為理想，其次依次為方法Ⅱ和方法Ⅰ。表明紫外光催化合成方法制備2-氨基噻吩衍生物的整體效率明顯高于傳統(tǒng)的簡便合成方法、一鍋法，尤其與簡便合成方法相比優(yōu)勢(shì)更為明顯。

從收率極大值、收率差值來看，盡管方法Ⅱ的目標(biāo)物收率最高值達(dá)到了94.1，但是該方法制備2-氨基噻吩衍生物的收率值波動(dòng)較大，最大收率差值達(dá)到了8.9%?？梢?，盡管理論上方法Ⅱ的2-氨基噻吩衍生物收率并不一定比方法Ⅲ低，但是由于該工藝操作復(fù)雜，中間環(huán)節(jié)較多，容易因?yàn)橹虚g操作中的誤差導(dǎo)致最終2-氨基噻吩衍生物的收率出現(xiàn)波動(dòng)。

從收率穩(wěn)定性來看，盡管方法Ⅰ的收率最高值低于方法Ⅱ，且該方法的收率穩(wěn)定性較方法Ⅱ更高，但仍低于方法Ⅲ。表明降低目標(biāo)物的制備工藝復(fù)雜程度，可以一定程度上提升2-氨基噻吩衍生物的收率穩(wěn)定性，但這種提升無法彌補(bǔ)與方法Ⅲ紫外光催化合成作用的差異。

3 結(jié)語

經(jīng)過實(shí)驗(yàn)表明，若采用完全相同的生產(chǎn)工藝，僅以是否進(jìn)行紫外光催化合成為變量進(jìn)行分析，紫外光催化作用能夠顯著提升目標(biāo)物2-氨基噻吩衍生物的收率，且能夠使反應(yīng)在常溫下進(jìn)行，還能夠一定程度縮短反應(yīng)用時(shí)。與其他方法相比所提供的合成法操作簡單、收率穩(wěn)定性好，尤其收率最高值、平均值等均高于其他兩種方法。能夠?yàn)樵擃愋退臍浔讲⑦秽苌镝t(yī)藥中間體的合成提供借鑒。研究對(duì)于該類型目標(biāo)物的制備而言，紫外光催化合成法是一種最理想的合成方法，其余兩種方法不論是收率平均值或是收率穩(wěn)定性方面均有一定的缺陷，但也存在一定的優(yōu)點(diǎn)。因此，廠家或醫(yī)藥領(lǐng)域研發(fā)人員可以根據(jù)自己的實(shí)際需求選擇適當(dāng)?shù)乃臍浔讲⑦秽苌镝t(yī)藥中間體合成方法。

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收稿日期：2023-06-02；修回日期：2023-09-20

作者簡介：

王菊寧（1978-），女 ，碩士，副教授，研究方向：糖尿病腎病分子機(jī)制；

E-mail：1093026136@qq.com。

基金項(xiàng)目：陜西省教育科學(xué)“十四五”規(guī)劃項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：SGH21Y0324）；

西安培華學(xué)院2019年度校級(jí)科研項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：PHKT19009）。