鐵死亡與肺癌關(guān)系的研究現(xiàn)狀

張國威?盧珠明

【摘要】在全球所有癌癥中，肺惡性腫瘤發(fā)病率排名第一，嚴(yán)重威脅著人類健康。在晚期肺癌患者中，現(xiàn)行治療方案并未顯著提升患者的5年生存率，因此迫切需要改善治療現(xiàn)狀的新策略。在近期的研究中，鐵死亡吸引了人們的特別關(guān)注，谷胱甘肽過氧化物酶失去活性和細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)過氧化物累積是鐵死亡啟動(dòng)機(jī)制，這些變化共同導(dǎo)致了細(xì)胞膜破損，且此過程還伴隨鐵依賴性活性氧的增產(chǎn)。本文旨在探討鐵死亡在肺癌發(fā)展過程中的靶基因，以及其作為肺癌治療策略的可能性。

【關(guān)鍵詞】鐵死亡；肺癌；靶基因；治療策略

Research progress in the association between ferroptosis and lung cancer Zhang Guowei△， Lu Zhuming.△Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

Corresponding author， Lu Zhuming， E-mail： lzm219@jnu.edu.cn

【Abstract】Globally， the incidence of malignant lung tumors is the highest among all cancers， posing a serious threat to human health. Current treatment options for advanced lung cancer have not significantly improved the 5-year survival rate， thus necessitating urgent development of new therapeutic strategies. Recent studies have shown that ferroptosis garners notable attention. The initiating mechanisms include the inactivation of glutathione peroxidase and accumulation of intracellular lipid peroxide. These changes collectively result in cell membrane damage， accompanied by an iron-dependent increase in reactive oxygen species production. The aim of this article is to delve into the role of ferroptosis target genes in lung cancer development and to evaluate their potential as therapeutic strategies.

【Key words】Ferroptosis； Lung cancer； Target gene； Treatment strategy

在全球所有癌癥中，肺惡性腫瘤發(fā)病率排名第一，嚴(yán)重威脅著人類健康。據(jù)報(bào)道，2018年新發(fā)肺癌人數(shù)約210萬，因肺癌而死亡的人數(shù)為170萬左右［1］。在我國，肺癌的發(fā)病率不僅在所有惡性腫瘤中均居第一，病死率也是如此［2］。在所有肺癌病例中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占85%，其包含肺鱗狀細(xì)胞癌（LUSC）以及肺腺癌（LUAD）［3］。早期肺癌患者的有效治療手段為外科手術(shù)，但肺癌發(fā)展為中晚期時(shí)，患者通常需要采取聯(lián)合治療方案。近年來，盡管針對肺癌細(xì)胞的新型抗腫瘤方法如靶向治療和免疫治療已取得一定進(jìn)展，但肺癌患者的5年生存率仍不容樂觀，約為18％［4］。因此，探討與肺癌發(fā)生、發(fā)展的新分子靶標(biāo)，開發(fā)高效的抗腫瘤策略十分關(guān)鍵。

Dixon等［5］在2012年的研究中首次提出了“鐵死亡”這一概念，其啟動(dòng)機(jī)制為谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）失去活性和細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)過氧化物（LPO）累積，這些變化共同導(dǎo)致了細(xì)胞膜破損，且此過程還伴隨鐵依賴性活性氧的增產(chǎn)。已有研究表明，鐵死亡不僅與有效阻止腫瘤的進(jìn)展緊密相關(guān)，還可增強(qiáng)化學(xué)治療（化療）、靶向治療甚至免疫治療的效果［6-8］。Schmitt等［9］的研究顯示，在生發(fā)中心B細(xì)胞樣淋巴瘤中，富馬酸二甲酯引發(fā)的細(xì)胞死亡呈現(xiàn)出典型的鐵死亡特征。這意味著通過藥物激發(fā)的鐵死亡或許可以成為一種可行的抗癌方法。Zhang等［10］在胃癌研究中發(fā)現(xiàn)通過阻斷癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞外泌體，抑制LPO生成，可促使癌細(xì)胞增加鐵死亡水平，從而提升化療敏感性。這暗示了抑鐵死亡可能會(huì)增強(qiáng)癌癥對化療的耐藥性。Sun等［7］的研究表明，在肝細(xì)胞癌中，通過上調(diào)MT1G基因的表達(dá)，降低腫瘤細(xì)胞LPO水平，促進(jìn)鐵死亡并推進(jìn)癌癥的進(jìn)展，進(jìn)而提升其抵抗索拉非尼藥物的能力。這揭示了激發(fā)鐵死亡可能會(huì)降低癌癥對靶向治療的耐藥性。

上述研究顯示，無論是作為新型抗癌手段，還是作為克服化療和靶向治療耐藥性的工具，鐵死亡都顯示出了巨大的可能性。然而，要將研究成果轉(zhuǎn)化為實(shí)際的臨床應(yīng)用時(shí)，我們?nèi)孕枰嗟难芯亢吞剿?。因此，本文將探討鐵死亡相關(guān)靶基因在肺癌進(jìn)展和治療中的作用，希望能從中發(fā)現(xiàn)新的治療思路和策略，為肺癌治療開辟新的道路。

一、肺癌中鐵死亡靶基因

1. KRAS

KRAS是一種已知的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因，在多種癌癥中出現(xiàn)突變，但其在肺癌中的特定作用和潛在的治療策略仍在探索中。Vu等［11］的研究發(fā)現(xiàn)，與野生型KRAS的細(xì)胞系相比，神經(jīng)酰胺激酶抑制劑NVP-231可以有效降低攜帶KRAS突變的NSCLC細(xì)胞存活率，具體機(jī)制為：①在野生型KRAS的NSCLC中，CERK表達(dá)被上調(diào)，直接或間接地激活A(yù)KT，促使其轉(zhuǎn)移到線粒體，增強(qiáng)線粒體電壓依賴性陰離子通道（VDAC）的磷酸化和其與微管蛋白的結(jié)合，以維持線粒體膜電位（MMP）并防止過多產(chǎn)生活性氧，避免細(xì)胞鐵死亡；②在攜帶突變型KRAS的NSCLC中，抑制CERK表達(dá)水平時(shí)，非活性的AKT主導(dǎo)線粒體中的VDAC磷酸化，減少VDAC和微管蛋白的結(jié)合作用，引起VDAC活性失控，由活性氧介導(dǎo)的LPO急劇增加，引起鐵依賴性細(xì)胞死亡數(shù)量急劇增加。NVP-231的發(fā)現(xiàn)極具價(jià)值，提供了針對KRAS突變型肺癌治療的新型藥物的方向，但其只在體外實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證。

2. TP53

TP53不僅在細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵作用，同時(shí)也是鐵死亡的調(diào)節(jié)因子，但TP53在癌細(xì)胞鐵死亡中的功能并非固定不變，而受到其乙?；碾p重調(diào)控。比如說，TP53-3KR是TP53的一種乙?；毕萃蛔凅w，雖然無法直接推動(dòng)H1299細(xì)胞的鐵死亡進(jìn)程，但是可以通過抑制SLC7A11表達(dá)來獲得其誘導(dǎo)鐵死亡的功能［12］。反之，當(dāng)TP53-3KR和TP53的另一乙?；蛔凅wTP53-4KR同時(shí)存在時(shí)，H1299細(xì)胞中由TP53介導(dǎo)的SLC7A11轉(zhuǎn)錄水平會(huì)顯著增加，從而反向調(diào)控誘導(dǎo)癌細(xì)胞鐵死亡的能力［13］。對發(fā)生TP53突變的肺癌患者，這些發(fā)現(xiàn)可能會(huì)引導(dǎo)新的治療策略，例如通過誘導(dǎo)TP53的乙?；蛔冾愋?，以改變其對鐵死亡的調(diào)控，從而影響癌癥細(xì)胞的生存狀態(tài)。

3. 淋巴樣特異性解旋酶（LSH）

LSH參與了多種表觀遺傳調(diào)控過程，包括DNA甲基化、核小體重塑以及組蛋白修飾［14］。Magtanong等［15］和Jiang等［16］的研究對LSH與肺癌的關(guān)系進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過甲基化修飾后，LSH與WDR76互相作用激活基因SCD和FADS2，抑制鐵死亡進(jìn)程，從而促進(jìn)肺癌的進(jìn)展。Jiang等［16］還構(gòu)建了小鼠移植模型，將LSH轉(zhuǎn)錄水平高的小鼠肺部腫瘤細(xì)胞種植到另一組小鼠的肺部腫瘤中，發(fā)現(xiàn)可以增加腫瘤的大小、體積和質(zhì)量。兩項(xiàng)研究揭示了LSH在肺癌中起重要的促進(jìn)作用，但是LSH與WDR76相互作用的具體機(jī)制尚未完全闡述，LSH是否在體內(nèi)也具有促進(jìn)癌細(xì)胞增殖的功能尚未可知。同時(shí)，上述研究也提醒我們，在研究肺癌的過程中，應(yīng)注意甲基化等遺傳修飾在肺癌發(fā)展中的重要作用，這可能是肺癌研究和治療的一個(gè)重要領(lǐng)域。

4. 半胱氨酸脫硫酶（NFS1）

在真核生物中從半胱氨酸提取硫?yàn)樵喜⒂糜诤铣设F硫簇，是NFS1的功能之一。Alvarez等［17］通過對NSCLC細(xì)胞進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)，與正常肺組織相比，NSCLC中NFS1的表達(dá)上調(diào)，隨后通過用Erastin處理NFS1表達(dá)抑制的A549細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)A549細(xì)胞對Erastin的敏感性增加。在此基礎(chǔ)上，Terzi等［18］提出可能是由于鐵硫簇合成的減少導(dǎo)致鐵的累積，從而提高腫瘤細(xì)胞對鐵死亡的敏感程度。Fujihara等［19］的研究從另一角度驗(yàn)證Terzi等［18］的觀點(diǎn)，具體為抗癌藥物Eprenetapopt通過抑制NFS1的活性，減少鐵硫簇的合成誘導(dǎo)鐵死亡，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞增殖。從NSCLC中NFS1的過表達(dá)，到鐵硫簇合成的減少引起的鐵累積，再到新型抗癌藥物的作用機(jī)制，顯示了鐵死亡的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

5. 核因子紅系2相關(guān)因子2（NRF2）

NRF2在NSCLC患者的癌組織中高表達(dá)，通常與治療耐藥和預(yù)后不佳相關(guān)。Liu等［20］的研究闡述了NSCLC鐵死亡中NRF2/FOCAD/FAK信號軸：NRF2可以負(fù)向調(diào)控FOCAD基因的轉(zhuǎn)錄，從而抑制FAK基因的表達(dá)，以降低由半胱氨酸誘導(dǎo)鐵死亡的概率。Liu等［21］的研究揭示，Wnt/NR2F2/GPX4信號軸通過負(fù)向調(diào)控鐵死亡，提高NSCLC腦轉(zhuǎn)移對化療抵抗性。第一項(xiàng)研究展示了NRF2的下游基因在鐵死亡中的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，第二項(xiàng)研究則揭示了與鐵死亡有關(guān)的NSCLC治療耐藥的信號通路。揭示了可以通過影響信號軸，調(diào)控腫瘤的生長和存活，以及改善化療的耐藥性。

二、鐵死亡與肺癌治療

1.鐵死亡與化療耐藥

現(xiàn)有的肺癌治療手段會(huì)受到耐藥性的影響，而通過藥物聯(lián)合治療，可以克服這一難題，提高治療效果。此外，通過調(diào)控相關(guān)通路的表達(dá)，還可能進(jìn)一步增強(qiáng)藥物對癌細(xì)胞的殺傷力，為患者提供更有效的治療手段。Li等［22］的研究培養(yǎng)了A549和N5兩種NSCLC細(xì)胞系，通過反轉(zhuǎn)錄定量PCR和Western blot發(fā)現(xiàn)，順鉑顯著上調(diào)NRF2基因及其下游靶基因xCT的mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)，其中NRF2表達(dá)略微增加，xCT表達(dá)則增加了8.6倍；此外，無論是NRF2還是xCT的表達(dá)，N5細(xì)胞系都低于A549細(xì)胞系，且N5細(xì)胞系表現(xiàn)出比A549更強(qiáng)的化療敏感性，表明Nrf2/xCT通路被激活是NSCLC細(xì)胞對順鉑產(chǎn)生耐藥性的關(guān)鍵因素；隨后Li等［22］培育了對順鉑耐藥的N5CP細(xì)胞系，經(jīng)過Erastin和索拉非尼處理后的N5CP細(xì)胞系的存活率明顯降低，并且死亡的細(xì)胞呈現(xiàn)出鐵死亡的特征。表明通過抑制耐藥通路的多重藥物聯(lián)合治療具有更佳的療效。

2.鐵死亡與放射治療（放療）抗性

放療已被廣泛接受為肺癌治療主要的策略之一。然而，癌細(xì)胞對電離輻射的抵抗力常常限制了放療的效果，進(jìn)而影響了患者的治療效果。Lei等［23］的研究揭示了放療對于促進(jìn)鐵死亡的雙面性：一方面，放療通過增加活性氧的產(chǎn)生和上調(diào)關(guān)鍵酶表達(dá)，促進(jìn)了LPO的積累，推動(dòng)了鐵死亡的發(fā)生；另一方面，放療也可誘導(dǎo)基因SLC7A11和GPX4的轉(zhuǎn)錄增加，這是一種適應(yīng)性反應(yīng)，使得癌細(xì)胞能逃避被放療殺滅。這一發(fā)現(xiàn)表明了基因調(diào)控在放療抵抗中的重要性，暗示了在優(yōu)化放療策略時(shí)，需要考慮到基因調(diào)控的影響。Pan等［24］的研究則進(jìn)一步探討了聯(lián)合應(yīng)用Erastin和放療的可能性，當(dāng)Erastin和放療協(xié)同作用時(shí)，可以更明顯地減少癌細(xì)胞的數(shù)量，這可能是因?yàn)镋rastin抑制了GPX4在NSCLC中的表達(dá)，增強(qiáng)了癌細(xì)胞對放療的敏感性。Lei等［23］的研究揭示了放療引發(fā)的鐵死亡和癌細(xì)胞對放療的適應(yīng)性反應(yīng)之間的平衡，強(qiáng)調(diào)了需要深入理解和精確調(diào)控這一過程，以提高放療的效果。而Pan等［24］的研究則為我們提供了一個(gè)新的策略，即通過聯(lián)合使用Erastin和放療，可以增強(qiáng)放療的效果。這些研究結(jié)果都為改進(jìn)肺癌的放療策略提供了重要的理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)。

3.鐵死亡與免疫治療

近年來，免疫療法在晚期肺惡性腫瘤患者中得到了廣泛應(yīng)用，顯著延長了患者的生存時(shí)間。Wang等［25］的研究顯示，CD8+ T淋巴細(xì)胞在活化后會(huì)抑制SLC7A11和SLC3A2的轉(zhuǎn)錄，使發(fā)生鐵死亡的腫瘤細(xì)胞數(shù)量增加，以此提高免疫治療的效果。然而，Xu等［26］的研究發(fā)現(xiàn)，T淋巴細(xì)胞除了能誘導(dǎo)癌細(xì)胞鐵死亡外，其自身也可能發(fā)生鐵死亡。上述研究暗示了一種可能存在的反饋機(jī)制，即在抑制腫瘤細(xì)胞的過程中，CD8+ T淋巴細(xì)胞可能會(huì)受到損傷。這種現(xiàn)象帶來了一個(gè)問題：如何在增強(qiáng)腫瘤治療效果的同時(shí)，保護(hù)CD8+ T淋巴細(xì)胞不受損傷，從而避免產(chǎn)生不良的脫靶效應(yīng)？Xu等［26］的研究表明CD36在這個(gè)過程中起到了關(guān)鍵的調(diào)控作用，其促進(jìn)CD8+ T淋巴細(xì)胞對LPO的攝取，進(jìn)而導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞功能障礙。綜上所述，T淋巴細(xì)胞與鐵死亡的關(guān)系在肺癌中的確切作用仍懸而未決，但我們不能忽視基于鐵死亡機(jī)制的免疫治療的潛力。未來幾年，開發(fā)和應(yīng)用基于鐵死亡機(jī)制的免疫治療新策略將變得極為重要。

三、總結(jié)和展望

鐵死亡已經(jīng)表現(xiàn)出在腫瘤治療領(lǐng)域中獨(dú)特的價(jià)值，盡管具有侵襲性和耐藥性的肺癌細(xì)胞對傳統(tǒng)的治療方式產(chǎn)生抵抗，但鐵死亡卻提升了其對治療的敏感性。這為鐵死亡在肺癌治療中的應(yīng)用開辟了可能性。如Erastin和索拉非尼在抗癌研究中展現(xiàn)出的潛力，這進(jìn)一步提高了人們對鐵死亡治療策略的期待。然而，如何選擇性地運(yùn)用鐵死亡治療肺癌，使其能有效克服耐藥性和放射抗性，抑制進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，同時(shí)確保正常細(xì)胞不受影響，成為未來鐵死亡相關(guān)腫瘤研究的核心挑戰(zhàn)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-09-25）

（本文編輯：楊江瑜）