地黃葉總苷膠囊聯(lián)合左卡尼汀對血液透析患者的療效

王春英 張倩 廖迎春 羅藍(lán) 田飛珍 王蘇鳳 董湘武 林夢媛

湘鄉(xiāng)市人民醫(yī)院血液凈化中心，湘鄉(xiāng) 411400

血液透析是指利用血液凈化設(shè)備的半透膜彌散作用將體內(nèi)有毒的代謝產(chǎn)物排出體外，對延緩慢性腎衰竭患者病情進(jìn)展及提高生活質(zhì)量至關(guān)重要［1-2］。近年來，血液透析技術(shù)在腎內(nèi)科的快速普及，治療過程中產(chǎn)生的問題日益凸顯，易導(dǎo)致慢性炎癥、殘余腎功能降低等多種并發(fā)癥，顯著提高了患者死亡風(fēng)險(xiǎn)［3-4］。如何預(yù)防血液透析過程中產(chǎn)生的并發(fā)癥是現(xiàn)階段臨床亟待解決的難題。趙文娟等［5］學(xué)者發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合輔助治療血液透析患者可明顯減輕并發(fā)癥帶來的危害。地黃葉總苷膠囊是一種由地黃葉總苷組成的中成藥制劑，具有滋陰補(bǔ)腎、涼血活血功效，在治療腎病綜合征、糖尿病腎病中療效確切［6-8］。本研究主要探討地黃葉總苷膠囊聯(lián)合左卡尼汀對血液透析患者炎癥因子、氧化應(yīng)激及殘余腎功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1.一般資料

本文為前瞻性研究。選取2020年1月至2022年12月在湘鄉(xiāng)市人民醫(yī)院接受血液透析治療的124例慢性腎衰竭患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各62例。對照組男35例，女27例；年齡18～60（49.29±5.43）歲；血液透析時(shí)間（16.32±3.44）個(gè)月；透析方式：單純血液透析11例，血漿置換21例，血液灌流30例；透析頻率（2.52±0.46）次/周。聯(lián)合組男37例，女25例；年齡18～60（49.58±5.46）歲；血液透析時(shí)間（16.04±3.41）個(gè)月；透析方式：單純血液透析12例，血漿置換22例，血液灌流28例；透析頻率（2.47±0.43）次/周。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

本研究經(jīng)湘鄉(xiāng)市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過（倫理審批號(hào)：20190606）。

⑴診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)符合《腎臟內(nèi)科疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》［9］中慢性腎衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)參考《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南·中醫(yī)病證部分》［10］，辨證分型為脾腎氣陰兩虛證，主癥：倦怠疲乏、腰膝酸軟、五心煩躁、口干咽燥；次癥：納食不佳、夜尿清長、大便溏??；舌脈象：舌質(zhì)淡有齒痕、脈沉細(xì)。⑵納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合慢性腎衰竭的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)律接受血液透析治療超過1年，統(tǒng)一使用空心纖維型透析器；②年齡范圍18～60歲；③患者病情處于穩(wěn)定期，生活自理能力正常；④患者及監(jiān)護(hù)人對本研究知情同意。⑶排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本研究使用藥物成分過敏或存在用藥禁忌證；②合并肝臟、心臟等其他器官功能異常者；③合并其他威脅生命安全的疾病，包括惡性腫瘤、心腦血管疾病、嚴(yán)重感染等；④治療期間中途退出者；⑤精神狀況欠佳，無法配合本次研究者。

2.治療方法

對照組患者每次接受透析治療后，經(jīng)透析靜脈通路滴注左卡尼汀注射液（東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113215，規(guī)格5 ml∶1 g×2支/盒），使用劑量1 g，經(jīng)15 ml生理鹽水稀釋后滴注。聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上口服地黃葉總苷膠囊（四川美大康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20070051，規(guī)格0.2 g×12粒/盒），2次/d，2粒/次。兩組患者均連續(xù)治療2個(gè)月。

3.觀察指標(biāo)

分別于治療前、治療2個(gè)月后經(jīng)外周靜脈采集靜脈血樣標(biāo)本4 ml，設(shè)置離心機(jī)參數(shù)，加速離心處理后，分離上層血清，存儲(chǔ)于冰箱內(nèi)保存待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測各項(xiàng)指標(biāo)水平，試劑盒購于廣州奧瑞達(dá)生物科技有限公司。⑴炎癥因子：比較兩組患者治療前、治療2個(gè)月后超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。⑵腎功能：比較兩組患者治療前、治療2個(gè)月后血肌酐、尿素氮水平及殘余腎功能。⑶氧化應(yīng)激：比較兩組患者治療前、治療2個(gè)月后丙二醛（MDA）、活性氧（ROS）、人晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）水平。⑷不良反應(yīng)：記錄治療期間不良反應(yīng)情況，包括胃腸道反應(yīng)、頭暈、皮疹等。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.兩組患者治療前后炎癥因子比較（表1）

表1 兩組慢性腎衰竭患者治療前后炎癥因子比較（）

表1 兩組慢性腎衰竭患者治療前后炎癥因子比較（）

注：對照組采用左卡尼汀治療，聯(lián)合組采用地黃葉總苷膠囊聯(lián)合左卡尼汀治療；hs-CRP為超敏C反應(yīng)蛋白，IL-2為白細(xì)胞介素-2，TNF-α為腫瘤壞死因子-α；與同組治療前比較，aP＜0.05

TNF-α（ng/L）52.74±6.38 52.05±6.31 0.605 0.546 44.29±5.24a 31.46±4.53a 14.585＜0.001時(shí)間治療前例數(shù)62 62治療2個(gè)月后組別對照組聯(lián)合組t值P值對照組聯(lián)合組t值P值62 62 hs-CRP（mg/L）9.47±2.14 9.51±2.17 0.103 0.918 7.05±1.59a 4.03±1.13a 12.191＜0.001 IL-2（ng/L）14.34±3.52 14.49±3.58 0.235 0.814 11.05±2.02a 8.26±1.34a 9.063＜0.001

治療前，兩組慢性腎衰竭患者炎癥因子比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療2個(gè)月后，兩組炎癥因子各項(xiàng)指標(biāo)水平均低于治療前（均P＜0.05），且治療2個(gè)月后聯(lián)合組hs-CRP、IL-2、TNF-α水平均低于對照組（均P＜0.05）。

2.兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較（表2）

表2 兩組慢性腎衰竭患者治療前后腎功能指標(biāo)比較（）

表2 兩組慢性腎衰竭患者治療前后腎功能指標(biāo)比較（）

注：對照組采用左卡尼汀治療，聯(lián)合組采用地黃葉總苷膠囊聯(lián)合左卡尼汀治療；與同組治療前比較，aP＜0.05

尿素氮（mmol/L）22.64±4.57 22.61±4.54 0.037 0.971 19.27±3.15a 15.58±2.46a 7.270＜0.001治療前62 62 6.31±1.52 6.35±1.54 0.146 0.885 2.54±0.76a 4.29±1.13a 10.119＜0.001治療2個(gè)月后對照組聯(lián)合組t值P值對照組聯(lián)合組t值P值62 62 712.05±36.48 712.96±36.43 0.139 0.890 514.26±28.25a 464.33±21.16a 17.162＜0.001時(shí)間例數(shù)殘余腎功能（ml/min）組別血肌酐（μmol/L）

治療前，兩組慢性腎衰竭患者腎功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療2個(gè)月后，兩組腎功能各項(xiàng)指標(biāo)水平均低于治療前（均P＜0.05），且治療2個(gè)月后聯(lián)合組血肌酐、尿素氮水平均低于對照組，殘余腎功能高于對照組（均P＜0.05）。

3.兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（表3）

表3 兩組慢性腎衰竭患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（）

表3 兩組慢性腎衰竭患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（）

注：對照組采用左卡尼汀治療，聯(lián)合組采用地黃葉總苷膠囊聯(lián)合左卡尼汀治療；MDA為丙二醛，ROS為活性氧，AOPP為人晚期氧化蛋白產(chǎn)物；與同組治療前比較，aP＜0.05

AOPP（μmol/L）158.29±15.43 158.32±15.46 0.011 0.991 112.04±12.67a 89.45±9.58a 11.198＜0.001時(shí)間治療前例數(shù)62 62治療2個(gè)月后組別對照組聯(lián)合組t值P值對照組聯(lián)合組t值P值62 62 MDA（nmol/L）11.06±2.31 11.14±2.35 0.191 0.849 8.15±2.10a 5.02±1.13a 10.335＜0.001 ROS（μmol/L）472.42±26.49 471.03±26.38 0.293 0.770 264.16±21.47a 192.35±17.59a 20.372＜0.001

治療前，兩組慢性腎衰竭患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療2個(gè)月后，兩組氧化應(yīng)激各項(xiàng)指標(biāo)水平均低于治療前（均P＜0.05），且治療2個(gè)月后聯(lián)合組MDA、ROS、AOPP水平均低于對照組（均P＜0.05）。

4.兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較（表4）

表4 兩組慢性腎衰竭患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較（8.06%比11.29%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.369，P=0.544）。

討論

慢性腎衰竭是多種腎臟疾病的終末階段，我國年發(fā)病率為0.3%，且每年新增的患病人數(shù)不斷增加，防控形勢較為嚴(yán)峻［11］。血液透析是臨床治療慢性腎衰竭終末期患者的優(yōu)選方案，因療效確切，被廣大患者所青睞，但是治療周期長，產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用昂貴，給患者帶來了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［12-13］。同時(shí)隨著血液透析治療周期延長，容易引起多種并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后生存［14-15］。因此，在血液透析過程中需要接受藥物輔助治療，可預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生。

左卡尼汀屬于氨基酸衍生物，其主要作用是促進(jìn)脂類物質(zhì)代謝，為細(xì)胞提供能量，對改善患者營養(yǎng)狀況具有重要作用，同時(shí)具有消炎、抗氧化的功效，常用于血液透析患者的輔助治療，但是單獨(dú)用藥效果欠佳［16-17］。祖國中醫(yī)在血液透析患者的治療中經(jīng)驗(yàn)豐富，為臨床治療策略的選擇提供了新思路。祖國中醫(yī)將慢性腎衰竭歸屬于“腎風(fēng)”“虛勞”等范疇，病位在脾腎，多因水濕、濕熱、瘀血等病邪入侵，先傷于氣，后損于陰，故發(fā)此?。?8-19］?！鹅`樞·本神》云：“五臟主藏精者也，不可傷，傷則失守而陰虛，陰虛則無氣，無氣則死矣?！边@表明氣和陰在體內(nèi)的重要性，故治療以“益氣補(bǔ)陰，化瘀泄?jié)帷睘橹鳌５攸S葉總苷膠囊的主要成分為地黃葉的提取物地黃葉總苷，具有滋陰補(bǔ)腎，涼血活血的功效，正適此證［20］?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，地黃葉總苷具有抗炎作用，可減輕腎小球系膜區(qū)的炎性浸潤，同時(shí)可抑制腎小球系膜細(xì)胞的增生及基質(zhì)沉積，進(jìn)而改善腎臟功能［21-22］。

血液透析患者因內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡，容易導(dǎo)致免疫防御系統(tǒng)功能異常，存在微炎癥狀態(tài)，可損害腎臟功能，而炎癥與氧化應(yīng)激之間相互影響，兩者存在因果關(guān)系［23-24］。因此，有效控制血液透析患者炎癥與氧化應(yīng)激水平，可改善患者預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)，治療2個(gè)月后聯(lián)合組炎癥因子和氧化應(yīng)激水平均低于對照組，這提示地黃葉總苷膠囊聯(lián)合左卡尼汀治療可減輕血液透析患者炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激?？赡苁且?yàn)椋攸S葉總苷膠囊和左卡尼汀均有抗炎作用，聯(lián)合用藥可提高抗炎效果，最大程度下調(diào)炎癥因子水平，減少氧化應(yīng)激代謝產(chǎn)物的生成。而左卡尼汀是一種重要的抗氧化劑，可通過調(diào)控蛋白激酶C以及煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（NADPH）氧化酶的活性，緩解氧化應(yīng)激［25］。殘余腎功能是指腎臟受損之后還保留完好的部分功能，保護(hù)殘余腎功能是降低血液透析患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的重要環(huán)節(jié)［26］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療2個(gè)月后聯(lián)合組血肌酐、尿素氮水平低于對照組，殘余腎功能高于對照組，這提示地黃葉總苷膠囊聯(lián)合左卡尼汀治療可保護(hù)血液透析患者的殘余腎功能。左卡尼汀是一種廣泛分布于人體組織的類氨基酸，可為機(jī)體組織器官提供能量，而血液透析患者普遍存在左卡尼汀缺乏現(xiàn)象。補(bǔ)充左卡尼汀不僅可改善血液透析患者的營養(yǎng)狀況，同時(shí)可抑制炎癥因子釋放，減輕腎血管內(nèi)皮細(xì)胞損害，增加腎臟血液灌注，進(jìn)而促進(jìn)殘余腎功能恢復(fù)。地黃葉總苷膠囊具有抑制腎小球系膜細(xì)胞的增生及基質(zhì)沉積作用，與左卡尼汀聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)而提高整體治療效果，保護(hù)殘余腎功能。本研究還發(fā)現(xiàn)，地黃葉總苷膠囊聯(lián)合左卡尼汀治療的不良反應(yīng)與單藥治療相比無明顯差異，這說明聯(lián)合用藥安全性好。

綜上所述，地黃葉總苷膠囊聯(lián)合左卡尼汀治療血液透析患者療效確切，可減少炎癥因子產(chǎn)生，緩解氧化應(yīng)激，保護(hù)殘余腎功能，且安全性好，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。但本研究治療周期短，長期療效尚不清楚，未來可設(shè)計(jì)大樣本多中心的研究，延長治療周期，進(jìn)一步分析地黃葉總苷膠囊聯(lián)合左卡尼汀治療血液透析患者的療效。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明王春英：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集、分析/解釋數(shù)據(jù)，文章撰寫；張倩：采集、分析/解釋數(shù)據(jù)，對文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評性審閱；廖迎春、羅藍(lán)、田飛珍、王蘇鳳、董湘武、林夢媛：統(tǒng)計(jì)分析，行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)