胰島素聯(lián)合低分子肝素對妊娠期糖尿病患者的療效

姜凌 楊海燕 劉榮慧 姜萍 宋美玉

煙臺市煙臺山醫(yī)院東院產(chǎn)科，煙臺 264003

妊娠期糖尿病是產(chǎn)科較為常見的妊娠期特有疾病，常表現(xiàn)為多食、多飲、多尿、體質(zhì)量下降等癥狀［1］。病因主要是由于妊娠期時胎兒需要的營養(yǎng)會不斷增加，孕期孕婦腎小球增加對糖的再吸收能力下降，導(dǎo)致孕婦排糖量增加［2］。妊娠期糖尿病患者糖代謝會對腎臟功能造成損傷，增加孕婦風(fēng)險，影響胎兒發(fā)育，應(yīng)該給予重視［3］。胰島素可以促進(jìn)合成糖原、蛋白質(zhì)，調(diào)節(jié)代謝功能，可降低血糖，增加蛋白質(zhì)合成［4］。低分子肝素可改善孕婦血液凝血酶狀態(tài)，增加胎盤血液的供應(yīng)，加速物質(zhì)交換，促進(jìn)胎兒的生長發(fā)育［5］。本研究中使用胰島素聯(lián)合低分子肝素對妊娠期糖尿病患者進(jìn)行治療，旨在探究二者聯(lián)合對妊娠期糖尿病患者糖化血清蛋白（GSP）、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平以及其對母嬰結(jié)局的影響。

資料與方法

1.一般資料

選取2019年2月至2020年1月煙臺市煙臺山醫(yī)院收治的86例妊娠期糖尿病患者開展前瞻性研究，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，即單獨(dú)組與聯(lián)合組，每組43例患者。其中單獨(dú)組患者年齡22～35（28.3±5.6）歲；初產(chǎn)婦27例，經(jīng)產(chǎn)婦16例；孕周22～35（28.3±5.3）周。聯(lián)合組患者年齡23～31（27.3±3.5）歲；初產(chǎn)婦25例，經(jīng)產(chǎn)婦18例；孕周23～37（30.3±5.9）周。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），有可比性。

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有孕婦均為單胎妊娠；②符合妊娠期糖尿病鑒定標(biāo)準(zhǔn)；③經(jīng)運(yùn)動、飲食控制等方式無法控制血糖。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①心肺功能異常者；②對本次試驗(yàn)藥物過敏者；③合并有嚴(yán)重心腦血管疾病者；④不具有正常溝通能力，具有精神障礙者。

本文所納入對象及其家屬均知情本研究，簽署知情同意書。本研究經(jīng)煙臺市煙臺山醫(yī)院倫理委員會審批通過，倫理審批號為（2019）倫審第（10）號。

2.方法

2.1.治療方法 兩組患者入院后均對飲食及運(yùn)動方面進(jìn)行康復(fù)指導(dǎo)。在此基礎(chǔ)上，單獨(dú)組使用胰島素（生產(chǎn)廠家：江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司；國藥準(zhǔn)字：H10890001；規(guī)格：10 ml∶400 U）進(jìn)行治療，胰島素采取皮下注射，每次4 U，均于早飯前和晚飯前10 min注射，每兩天根據(jù)患者病情增加或者減小。聯(lián)合組使用胰島素聯(lián)合低分子肝素（生產(chǎn)廠家：吉林華康藥業(yè)股份有限公司；國藥準(zhǔn)字：H20010233；規(guī)格：0.5 ml∶5 000單位）進(jìn)行治療，低分子肝素5 000單位/次，1次/10 h，2次/d，連續(xù)使用4 d以上，胰島素用法與用量和單獨(dú)組一致。

2.2.觀察指標(biāo) （1）采用酶聯(lián)免疫吸附法對C反應(yīng)蛋白（CRP）、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（LpLA2）、血清胱抑素（CysC）表達(dá)量進(jìn)行檢測：抽取兩組患者治療前后清晨空腹靜脈血5 ml，以離心半徑5 cm、轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心處理10 min，分離上層血清，-80 ℃保存，待用。采用酶聯(lián)免疫吸附法對CRP、LpLA2、CysC表達(dá)量進(jìn)行檢測，試劑盒由江西艾博因生物科技有限公司提供，并嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

（2）免疫透射比濁法檢測總膽紅素（TBil）、總膽固醇（TC）水平：準(zhǔn)備3個試管并分別標(biāo)記為標(biāo)準(zhǔn)管、測定管及空白管，3個試管中均加入350 μl緩沖液，標(biāo)準(zhǔn)管中加入20 μl TBil、TC標(biāo)準(zhǔn)液，測定管中加入20 μl血清，空白管中加入20 μl蒸餾水，3個試管分別搖晃均勻，常溫環(huán)境靜置5～10 min后使用分光光度計進(jìn)行比色，在340 nm波長處以空白管調(diào)零，記錄吸光度，對血清TBil、TC水平進(jìn)行計算。

（3）放射免疫測定法檢測尿微量白蛋白（mAlb）水平：留取24 h隨機(jī)尿液，放射免疫測定法檢測尿mAlb水平，檢測過程嚴(yán)格按照試劑盒操作說明進(jìn)行。

（4）使用流式細(xì)胞儀檢測空腹胰島素（FINS）、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）水平：使用流式細(xì)胞儀（廠家：北京層浪生物科技有限公司；型號：LongCyte?）檢測FINS、HOMA-β、HOMA-IR水平，檢測過程嚴(yán)格按照流式細(xì)胞儀操作說明書進(jìn)行。

（5）GSP、FBG、HbA1c水平檢測：使用全自動生化分析儀（廠家：上海帝博思生物科技有限公司；型號：PUZS-300）檢測GSP、FBG、HbA1c水平，由專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行操作，使用前對儀器進(jìn)行常規(guī)檢測并消毒處理。

（6）對兩組患者妊娠期羊水過多、巨大兒、低血糖、早產(chǎn)等并發(fā)癥情況進(jìn)行記錄。

（7）對兩組新生兒黃疸、低血糖、呼吸窘迫等現(xiàn)象出現(xiàn)情況進(jìn)行觀察記錄并對比。

3.統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 21.0軟件。計數(shù)資料用%表示，組間對比行χ2檢驗(yàn)，計量資料符合正態(tài)分布，用（）描述，組間對比行LSD-t檢驗(yàn)，P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1.治療前后兩組CRP、LpLA2、CysC水平對比（表1）

表1 治療前后兩組妊娠期糖尿病患者CRP、LpLA2、CysC水平對比（）

表1 治療前后兩組妊娠期糖尿病患者CRP、LpLA2、CysC水平對比（）

注：單獨(dú)組患者使用胰島素進(jìn)行治療，聯(lián)合組患者使用胰島素聯(lián)合低分子肝素進(jìn)行治療；CRP為C反應(yīng)蛋白，LpLA2為脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2，CysC為血清胱抑素

治療后1.03±0.26 0.73±0.18 6.221＜0.001組別單獨(dú)組聯(lián)合組t值P值例數(shù)43 43 CRP（mg/L）治療前15.36±0.75 15.23±0.64 0.865 0.390治療后8.49±0.38 5.46±0.16 48.190＜0.001 LpLA2（U/L）治療前125.64±14.38 125.21±18.74 0.119 0.905治療后112.63±9.54 96.25±4.17 10.320＜0.001 CysC（mg/L）治療前1.39±0.32 1.45±0.38 0.792 0.431

治療前，兩組CRP、LpLA2、CysC水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，兩組CRP、LpLA2、CysC水平均顯著減少，且與單獨(dú)組比較，聯(lián)合組CRP、LpLA2、CysC水平較低，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.治療前后兩組TBil、TC、mAlb水平對比（表2）

表2 治療前后兩組妊娠期糖尿病患者TBil、TC、mAlb水平對比（）

表2 治療前后兩組妊娠期糖尿病患者TBil、TC、mAlb水平對比（）

注：單獨(dú)組患者使用胰島素進(jìn)行治療，聯(lián)合組患者使用胰島素聯(lián)合低分子肝素進(jìn)行治療；TBil為總膽紅素，TC為總膽固醇，mAlb為尿微量白蛋白

治療后14.66±4.28 10.25±3.17 5.430＜0.001組別單獨(dú)組聯(lián)合組t值P值例數(shù)43 43 TBil（μmol/L）治療前7.64±2.18 7.89±2.36 0.510 0.611治療后9.68±2.94 11.76±3.87 2.806 0.006 TC（mmol/L）治療前5.97±1.56 5.86±1.47 0.337 0.737治療后3.65±1.12 2.64±0.83 4.751＜0.001 mAlb（mg/L）治療前19.85±5.42 19.56±5.12 0.255 0.799

治療前，兩組TBil、TC、mAlb水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，兩組TBil水平均顯著升高、TC、mAlb水平均顯著減少；且與單獨(dú)組比較，聯(lián)合組患者血清TBil水平較高，TC、mAlb水平較低，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

3.治療前后兩組胰島素抵抗情況對比（表3）

表3 治療前后兩組妊娠期糖尿病患者胰島素抵抗情況對比（）

表3 治療前后兩組妊娠期糖尿病患者胰島素抵抗情況對比（）

注：單獨(dú)組患者使用胰島素進(jìn)行治療，聯(lián)合組患者使用胰島素聯(lián)合低分子肝素進(jìn)行治療；FINS為空腹胰島素，HOMA-β為胰島β細(xì)胞功能指數(shù)，HOMA-IR為胰島素抵抗指數(shù)

治療后3.98±0.21 2.57±0.16 35.022＜0.001組別單獨(dú)組聯(lián)合組t值P值例數(shù)43 43 FINS（mU/L）治療前1.89±0.21 1.87±0.33 0.335 0.738治療后1.52±0.42 1.26±0.14 3.851＜0.001 HOMA-β治療前33.91±2.24 33.58±2.27 0.679 0.499治療后51.14±4.35 65.20±5.86 12.633＜0.001 HOMA-IR治療前4.30±0.43 4.29±0.38 0.114 0.909

治療前，兩組胰島素抵抗情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，兩組FINS、HOMA-IR水平均顯著減少，HOMA-β水平均顯著上升，且與單獨(dú)組相比，聯(lián)合組FINS、HOMA-IR水平較低，HOMA-β水平較高，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

4.治療前后兩組GSP、FBG、HbA1c水平對比（表4）

表4 治療前后兩組妊娠期糖尿病患者GSP、FBG、HbA1c水平對比（）

表4 治療前后兩組妊娠期糖尿病患者GSP、FBG、HbA1c水平對比（）

注：單獨(dú)組患者使用胰島素進(jìn)行治療，聯(lián)合組患者使用胰島素聯(lián)合低分子肝素進(jìn)行治療；GSP為糖化血清蛋白，F(xiàn)BG為空腹血糖，HbA1c為糖化血紅蛋白

治療后5.39±1.46 3.98±0.18 6.285＜0.001組別單獨(dú)組聯(lián)合組t值P值例數(shù)43 43 GSP（μmol/L）治療前284.56±12.23 285.13±12.62 0.213 0.832治療后252.86±12.25 191.69±10.14 25.224＜0.001 FBG（mmol/L）治療前9.49±3.01 9.14±2.98 0.542 0.589治療后5.36±1.56 3.21±1.06 7.475＜0.001 HbA1c（%）治療前8.35±3.01 8.26±2.54 0.150 0.881

治療前，兩組GSP、FBG、HbA1c水平對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，兩組GSP、FBG、HbA1c水平均顯著降低，且與單獨(dú)組相比，聯(lián)合組患者GSP、FBG、HbA1c水平均降低，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

5.兩組患者妊娠結(jié)局情況比較（表5）

表5 兩組妊娠期糖尿病患者妊娠并發(fā)癥發(fā)生情況比較

治療后，與單獨(dú)組比較，聯(lián)合組患者并發(fā)癥發(fā)生率較低，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

6.兩組新生兒情況對比（表6）

表6 兩組妊娠期糖尿病患者新生兒情況對比

與單獨(dú)組相比，治療后聯(lián)合組新生兒發(fā)生黃疸、低血糖、呼吸窘迫等情況均較少，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

討論

有學(xué)者在研究中表示，妊娠期糖尿病患者血清因子水平會發(fā)生一定的變化［6-7］。CRP是反映人體非特異性炎癥的重要指標(biāo)。血糖升高可對肝臟產(chǎn)生作用，會促使CRP水平上升［8］。妊娠期糖尿病作為低度炎癥性疾病，因炎癥產(chǎn)生的自由基、活性氧及過氧化硝酸物等可致機(jī)體DNA大量損害，誘發(fā)血清LpLA2的高表達(dá)［9］。CysC可維持人體內(nèi)硫氨基酸的平衡，血清CysC水平升高可促進(jìn)炎性反應(yīng)，加重妊娠期糖尿病微血管損害［10］。本研究結(jié)果顯示，治療后患者CRP、LpLA2、CysC水平下降，這說明使用胰島素聯(lián)合低分子肝素對妊娠期糖尿病患者進(jìn)行治療可降低患者的炎癥因子水平和孕婦并發(fā)癥的概率。

妊娠期糖尿病會降低脂蛋白酶活性，從而導(dǎo)致患者血脂水平升高［11］。有學(xué)者在研究中表示，妊娠期糖尿病患者的血脂水平會對母嬰結(jié)局產(chǎn)生影響［12］。TBil有保護(hù)心血管的作用，可抑制動脈硬化的產(chǎn)生，妊娠期糖尿病會對腎功能造成一定的損傷，促使TBil濃度下降［13］。血清中TC水平為分娩后糖耐量異常的獨(dú)立危險因素之一，高水平TC會導(dǎo)致分娩后孕婦糖尿病發(fā)病率增高［14］。妊娠期糖尿病患者由于糖代謝失衡可能造成腎功能下降，而腎功能受損會導(dǎo)致腎小球基膜通透性增加時，mAlb會通過腎小球基膜進(jìn)入尿液，尿mAlb水平持續(xù)性上升，與正常微量狀態(tài)形成明顯對比［15］。本研究結(jié)果顯示，治療后患者TBil水平上升，TC、mAlb水平下降，這說明使用胰島素聯(lián)合低分子肝素對妊娠期糖尿病患者進(jìn)行治療可降低血脂水平，改善患者腎功能和母嬰結(jié)局情況。

胰島素具有良好的降糖效果且安全性較高，但妊娠期糖尿病患者會對胰島素產(chǎn)生抵抗，使治療效果下降［16］。有學(xué)者在研究中表示，孕婦出現(xiàn)胰島素抵抗會增加妊娠期糖尿病的危險程度。FINS、HOMA-β、HOMA-IR水平是評估胰島素抵抗的常用指標(biāo)［17］。HOMA-β細(xì)胞功能失調(diào)所致糖代謝紊亂作為妊娠期糖尿病發(fā)生的主要誘因，提示胰島細(xì)胞因子水平變化與疾病進(jìn)展存在密切關(guān)聯(lián)［18］。本研究中對FINS、HOMA-β、HOMA-IR水平進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示治療后患者FINS、HOMA-IR下降，HOMA-β水平上升，這說明使用胰島素聯(lián)合低分子肝素對妊娠期糖尿病患者進(jìn)行治療可改善患者胰島素抵抗。

有學(xué)者在研究中表示，妊娠期糖尿病可增加患者早產(chǎn)概率，若血糖不能及時控制，可引發(fā)高血壓、酮癥酸中毒等癥狀，會給孕婦和新生兒造成嚴(yán)重影響［19］。GSP是由人血清中清蛋白在高血糖的情況下發(fā)生非酶促糖化反應(yīng)而形成的一種產(chǎn)物，由于非酶促糖化反應(yīng)具有不可逆性，因此，形成的GSP可在人血清中穩(wěn)定存在［20］。FBG是肝臟合成的蛋白質(zhì)，妊娠期糖尿病患者的高糖環(huán)境會影響血液循環(huán)，造成FBG水平升高，加重病情發(fā)展［21］。HbA1c是人體血液中紅細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白與血糖結(jié)合的產(chǎn)物，能夠反映血糖控制水平，患者血糖越高，其水平就越高［22］。本研究中通過對妊娠期糖尿病患者使用胰島素與低分子肝素兩者聯(lián)合治療，患者GSP、FBG、HbA1c水平均出現(xiàn)明顯下降，這說明使用胰島素聯(lián)合低分子肝素對妊娠期糖尿病患者進(jìn)行治療可有效降低患者的血糖水平，治療效果顯著。

有學(xué)者在研究中表示，妊娠期糖尿病會對患者和嬰兒造成不良影響［23］。新生兒出生時常會出現(xiàn)黃疸、低血糖、呼吸窘迫等癥狀。妊娠期糖尿病患者血糖濃度升高，胎兒體內(nèi)葡萄糖會在短時間內(nèi)增加，促使胰島分泌上升，導(dǎo)致新生兒低血糖的發(fā)生，還可能影響胎兒的肺部發(fā)育［24］。本研究中對妊娠期并發(fā)癥和新生兒不良情況進(jìn)行記錄，結(jié)果顯示使用胰島素聯(lián)合低分子肝素對妊娠期糖尿病患者進(jìn)行治療，對于患者并發(fā)癥現(xiàn)象有良好的改善情況，且新生兒發(fā)生黃疸、低血糖、呼吸窘迫等情況均較少，能夠更好地促進(jìn)新生兒的生長發(fā)育，有較好的預(yù)后效果。

綜上所述，使用胰島素聯(lián)合低分子肝素對妊娠期糖尿病患者進(jìn)行治療，可有效控制患者血糖和炎癥因子，降低GSP、FBG、HbA1c水平，改善患者胰島素抵抗和妊娠期結(jié)局和新生兒情況。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突